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A compound represented by formula [1] or a medically acceptable salt thereof.","lang":"en","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"fr":[{"text":"La présente invention concerne un nouveau composé, ou un sel médicalement acceptable de celui-ci, qui est utile dans la prévention ou le traitement d'états tels que la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer, les troubles cognitifs, la démence, les troubles de l'anxiété (tels que le trouble de l'anxiété généralisée, le trouble panique, le trouble obsessionnel-compulsif, le trouble d'anxiété sociale, le trouble de stress post-traumatique, les phobies spécifiques et le trouble de stress aigu), la dépression, la pharmacodépendance, les convulsions, les tremblements, les douleurs continues ou les troubles du sommeil, sur la base de son action inhibitrice sur l'absorption de glycine. L'invention concerne un composé représenté par la formule A [1] ou un sel médicalement acceptable de celui-ci.","lang":"fr","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"ja":[{"text":"本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。 式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩。","lang":"ja","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"abstract_lang":["en","fr","ja"],"has_abstract":true,"claim":{"ja":[{"text":"式[I] (式中、 R 1 は、水素原子、又はC 1-6 アルキル基を示し、 R 2 は、置換基群1から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいC 1-6 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、ハロC 3-6 シクロアルキル基、又は式[II] で表される基を示し、 置換基群1は、C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、C 3-6 シクロアルキル基、及びハロC 1-6 アルコキシ基からなる群であり、 Aは、単結合、又はC 1-3 アルキレン基を示し、 R 5 、R 6 、R 7 、及びR 8 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-6 アルキル基を示し、 Gは、酸素原子、硫黄原子、又は式SO 2 を示し、 R 3 、及びR 4 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-6 アルキル基を示し、 Yは、窒素原子、又は式CHを示し、 Ar 1 は、フェニレン基、又は二価の単環ヘテロアリール基を示し、 該フェニレン基、及び二価の単環ヘテロアリール基は置換基群2から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよく、 置換基群2は、C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、C 1-6 アルキル基、ハロC 1-6 アルコキシ基、及びハロC 1-6 アルキル基からなる群であり、 Ar 2 は、フェニル基、ナフチル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、ピリドニル基、又は式[III] で表される基を示し、 Eは、C 1-3 アルキレン基を示し、 該フェニル基、ナフチル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、ピリドニル基、及び式[III]で表される基は置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよく、 置換基群3は、C 1-6 アルキル基(該C 1-6 アルキル基は、C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、及びヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよい)、C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロC 1-6 アルコキシ基、C 1-6 アルキルチオ基、ハロC 1-6 アルキルチオ基、シアノ基、カルバモイル基、式-SF 5 、及び式-NR 9 R 10 (R 9 、及びR 10 は、同一又は異なって、水素原子、若しくはC 1-6 アルキル基を示すか、又は結合する窒素原子と一緒になって4~6員の環構造を示す)からなる群であり、 Ar 1 が、置換基群2から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいフェニレン基である場合、Ar 2 は、置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい単環若しくは二環のヘテロアリール基、置換基群3から選ばれる1~4個の置換基で置換されてもよいピリドニル基、又は置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい式[III]で表される基である)で表される化合物又はその医薬上許容される塩(但し、1-メチル-N-[3-(ピリジン-2-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、1-メチル-N-[3-(ピリジン-3-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、1-メチル-N-[3-(ピリジン-4-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、及び1-メチル-N-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドを除く)。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 2 が、置換基群1から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいC 1-6 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、ハロC 3-6 シクロアルキル基、又は式[II]で表される基であり、 Aが、単結合、又はC 1-3 アルキレンであり、 R 5 、R 6 、R 7 、及びR 8 が、水素原子であり、 Gが、酸素原子であり、 Ar 1 が、フェニレン基、ピリジン-ジイル基、ピリミジン-ジイル基、イソオキサゾール-ジイル基、オキサジアゾール-ジイル基、チアゾール-ジイル基、又はピラゾール-ジイル基であり、 該フェニレン基、ピリジン-ジイル基、ピリミジン-ジイル基、イソオキサゾール-ジイル基、オキサジアゾール-ジイル基、チアゾール-ジイル基、及びピラゾール-ジイル基は1~3個のハロゲン原子で置換されてもよく、 Ar 2 が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリドニル基、イミダゾピリジル基、又は式[III]で表される基であり、 該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリドニル基、イミダゾピリジル基、及び式[III]で表される基は置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 2 が、 a)C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、及びC 3-6 シクロアルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいC 1-6 アルキル基、又は、 b)C 3-6 シクロアルキル基 である請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 2 が、C 3-6 分岐鎖状アルキル基、又はC 4-6 シクロアルキル基である請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"Yが、式CHである請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"Ar 1 が、置換基群2から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいフェニレン基である請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"Ar 1 が、ハロゲン原子で置換されてもよい1,3-フェニレン基、ピリジン-2,4-ジイル基(窒素原子の隣の炭素原子がAr 2 と結合する)、ピリミジン-2,4-ジイル基、イソオキサゾール-3,5-ジイル基、オキサジアゾール-3,5-ジイル基、チアゾール-2,4-ジイル基、又はピラゾール-1,4-ジイル基である請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"Ar 1 が、ハロゲン原子で置換された1,3-フェニレン基、又はピリジン-2,4-ジイル基(窒素原子の隣の炭素原子がAr 2 と結合する)である請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"Ar 2 が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、又はキノリル基であり、該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、及びキノリル基は、置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"Ar 2 が、置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよいフェニル基である請求項1~5、及び7~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"Ar 2 が、置換基群4から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよいフェニル基、置換基群5から選ばれる1~4個の置換基で置換されてもよいピリジル基、置換基群5から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいピリミジル基、又は置換基群5から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいピラジル基であり、 置換基群4は、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよいC 1-6 アルキル基、ハロゲン原子、及びハロC 1-6 アルコキシ基からなる群であり、 置換基群5は、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよいC 1-6 アルキル基、C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロC 1-6 アルコキシ基、シアノ基、及び式-NR 9 R 10 からなる群である請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"Ar 2 が、置換基群4から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群5から選ばれる1~4個の置換基で置換されてもよいピリジル基である請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"Ar 2 が、1~5個のハロC 1-6 アルコキシ基で置換されたフェニル基である請求項1~5、及び7~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 1 が、C 1-6 アルキルであり、 R 3 及びR 4 が、水素原子である請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"下記化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩: N-[4-フルオロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-[4-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-[(2-フェニルピリジン-4-イル)メチル]-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-{[2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-{[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(4-クロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-[4-フルオロ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(2-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-クロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-[4-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-{[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3,4-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-[4-フルオロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-({2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-({2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-({2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-({2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-({2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-({2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド N-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド N-シクロブチル-1-メチル-N-{[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-[4-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-({2-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-({2-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"claim_lang":["ja"],"has_claim":true,"description":{"ja":{"text":"本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。 グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。NMDA受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである(NMDA受容体複合体グリシン結合部位)。NMDA受容体複合体グリシン結合部位はNMDA受容体の活性化に関与していることが報告されている(非特許文献1)。 グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでNMDA受容体の機能を調節していると考えられている。 グリシントランスポーター(GlyT)は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにGlyT1及びGlyT2の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。GlyT1は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている(非特許文献2~4)。 GlyT1阻害作用を有し、5員環ヘテロアリールアミド構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている(特許文献1~3、非特許文献5~6)。 本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。 本発明者らはGlyT1に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたGlyT1阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。 以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様(以下、「本発明化合物」という)は以下に示すものである。 (1)式[I] (式中、 R 1 は、水素原子、又はC 1-6 アルキル基を示し、 R 2 は、置換基群1から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいC 1-6 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、ハロC 3-6 シクロアルキル基、又は式[II] で表される基を示し、 置換基群1は、C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、C 3-6 シクロアルキル基、及びハロC 1-6 アルコキシ基からなる群であり、 Aは、単結合、又はC 1-3 アルキレン基を示し、 R 5 、R 6 、R 7 、及びR 8 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-6 アルキル基を示し、 Gは、酸素原子、硫黄原子、又は式SO 2 を示し、 R 3 、及びR 4 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-6 アルキル基を示し、 Yは、窒素原子、又は式CHを示し、 Ar 1 は、フェニレン基、又は二価の単環ヘテロアリール基を示し、 該フェニレン基、及び二価の単環ヘテロアリール基は置換基群2から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよく、 置換基群2は、C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、C 1-6 アルキル基、ハロC 1-6 アルコキシ基、及びハロC 1-6 アルキル基からなる群であり、 Ar 2 は、フェニル基、ナフチル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、ピリドニル基、又は式[III] で表される基を示し、 Eは、C 1-3 アルキレン基を示し、 該フェニル基、ナフチル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、ピリドニル基、及び式[III]で表される基は置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよく、 置換基群3は、C 1-6 アルキル基(該C 1-6 アルキル基は、C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、及びヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよい)、C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロC 1-6 アルコキシ基、C 1-6 アルキルチオ基、ハロC 1-6 アルキルチオ基、シアノ基、カルバモイル基、式-SF 5 、及び式-NR 9 R 10 (R 9 、及びR 10 は、同一又は異なって、水素原子、若しくはC 1-6 アルキル基を示すか、又は結合する窒素原子と一緒になって4~6員の環構造を示す)からなる群であり、 Ar 1 が、置換基群2から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいフェニレン基である場合、Ar 2 は、置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい単環若しくは二環のヘテロアリール基(置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換された、ピリジル基、ピラゾリル基又はイミダゾリル基を含む)、置換基群3から選ばれる1~4個の置換基で置換されてもよいピリドニル基、又は置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい式[III]で表される基である)で表される化合物又はその医薬上許容される塩(但し、1-メチル-N-[3-(ピリジン-2-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、1-メチル-N-[3-(ピリジン-3-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、1-メチル-N-[3-(ピリジン-4-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、及び1-メチル-N-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドを除く)。 (2)R 2 が、置換基群1から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいC 1-6 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、ハロC 3-6 シクロアルキル基、又は式[II]で表される基であり、 Aが、単結合、又はC 1-3 アルキレンであり、 R 5 、R 6 、R 7 、及びR 8 が、水素原子であり、 Gが、酸素原子であり、 Ar 1 が、フェニレン基、ピリジン-ジイル基、ピリミジン-ジイル基、イソオキサゾール-ジイル基、オキサジアゾール-ジイル基、チアゾール-ジイル基、又はピラゾール-ジイル基であり、 該フェニレン基、ピリジン-ジイル基、ピリミジン-ジイル基、イソオキサゾール-ジイル基、オキサジアゾール-ジイル基、チアゾール-ジイル基、及びピラゾール-ジイル基は1~3個のハロゲン原子で置換されてもよく、 Ar 2 が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリドニル基、イミダゾピリジル基、又は式[III]で表される基であり、 該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリドニル基、イミダゾピリジル基、及び式[III]で表される基は置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい(1)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (3)R 2 が、 a)C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、及びC 3-6 シクロアルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいC 1-6 アルキル基、又は、 b)C 3-6 シクロアルキル基 である(1)又は(2)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (4)R 2 が、C 3-6 分岐鎖状アルキル基、又はC 4-6 シクロアルキル基である(1)又は(2)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (5)Yが、式CHである(1)~(4)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (6)Ar 1 が、置換基群2から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいフェニレン基である(1)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (7)Ar 1 が、ハロゲン原子で置換されてもよい1,3-フェニレン基、ピリジン-2,4-ジイル基(窒素原子の隣の炭素原子がAr 2 と結合する)、ピリミジン-2,4-ジイル基、イソオキサゾール-3,5-ジイル基、オキサジアゾール-3,5-ジイル基、チアゾール-2,4-ジイル基、又はピラゾール-1,4-ジイル基である(1)~(5)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (8)Ar 1 が、ハロゲン原子で置換された1,3-フェニレン基、又はピリジン-2,4-ジイル基(窒素原子の隣の炭素原子がAr 2 と結合する)である(1)~(5)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (9)Ar 2 が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、又はキノリル基であり、該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、及びキノリル基は、置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい(1)~(8)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (10)Ar 2 が、置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよいフェニル基である(1)~(5),及び(7)~(8)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (11)Ar 2 が、置換基群4から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよいフェニル基、置換基群5から選ばれる1~4個の置換基で置換されてもよいピリジル基、置換基群5から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいピリミジル基、又は置換基群5から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいピラジル基であり、 置換基群4は、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよいC 1-6 アルキル基、ハロゲン原子、及びハロC 1-6 アルコキシ基からなる群であり、 置換基群5は、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよいC 1-6 アルキル基、C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロC 1-6 アルコキシ基、シアノ基、及び式-NR 9 R 10 からなる群である(1)~(8)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (12)Ar 2 が、置換基群4から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群5から選ばれる1~4個の置換基で置換されてもよいピリジル基である(1)~(8)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (13)Ar 2 が、1~5個のハロC 1-6 アルコキシ基で置換されたフェニル基である(1)~(5),及び(7)~(8)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (14)R 1 が、C 1-6 アルキルであり、 R 3 及びR 4 が、水素原子である(1)~(13)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 (15) 下記化合物群から選択される、(1)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩: N-[4-フルオロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-[4-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-[(2-フェニルピリジン-4-イル)メチル]-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-{[2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-{[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(4-クロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-[4-フルオロ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(2-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-クロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-[4-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-{[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3,4-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-[4-フルオロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-({2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-({2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-({2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-({2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-({2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-({2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド N-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド N-シクロブチル-1-メチル-N-{[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-{[2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-[4-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-({2-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-({2-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド。 (16) (1)~(15)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。 (17) (1)~(15)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。 本発明化合物はグリシントランスポーター(GlyT1)阻害活性を有する。また、本発明化合物は、以下の試験例で示すように高い膜透過性を示すため、経口投与する医薬にとって重要である腸管吸収に優れることが期待される。さらに、本発明化合物は、以下の試験例で示すように、薬物の脳移行性を制御している排出トランスポーターであるP-糖タンパク質の基質として認識されないため、良好な脳移行性が期待される。 本明細書において用いる「C x-y (x、及びyは自然数を示す)」とは、炭素原子の数が、x個からy個であることを示す。 本明細書において用いる「C 1-6 アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。 本明細書において用いる「C 1-6 アルキルチオ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルキルチオ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は1~3個であり、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基を挙げることができる。 本明細書において用いる「C 3-6 シクロアルキル基」とは炭素数3~6個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。 本明細書において用いる「C 1-6 アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。 本明細書において用いる「ハロゲン原子(ハロ)」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。 本明細書において用いる「ハロC 1-6 アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は1~3個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。 本明細書において用いる「ハロC 1-6 アルキルチオ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルキルチオ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は1~3個であり、例えばフルオロメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、トリクロロメチルチオ基を挙げることができる。 本明細書において用いる「ハロC 1-6 アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は1~3個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。 本明細書において用いる「ハロC 3-6 シクロアルキル基」とはハロゲン原子で置換された炭素数3~6個のシクロアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は1~3個であり、例えばフルオロシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、フルオロシクロペンチル基、フルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロプロピル基、ジフルオロシクロブチル基を挙げることができる。 本明細書のR 9 、及びR 10 における「結合する窒素原子と一緒になって4~6員の環構造」としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が挙げられる。さらに、モルホリン環、チオモルホリン環のように環内にヘテロ原子を含む環構造も含まれる。 本明細書において用いる「C 1-3 アルキレン基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~3個のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基を挙げることができる。 本明細書において用いる「単環若しくは二環のヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも1個の原子を環内に有する単環若しくは二環のヘテロアリール基を意味する。 単環ヘテロアリール基は、好ましくは5,又は6員のヘテロアリール基であり、例えばピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基を挙げることができる。なお、本明細書において用いる「二価の単環ヘテロアリール基」としては、例えば上記各基の任意の水素原子を除いた基を挙げることができる。 二環ヘテロアリール基は、好ましくは9,又は10員のヘテロアリール基であり、例えばインドリル基、ベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基を挙げることができる。 本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。 本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。 R 1 が、C 1-6 アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。 R 2 が、a)C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、及びC 3-6 シクロアルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいC 1-6 アルキル基、又はb)C 3-6 シクロアルキル基である化合物が好ましく、分岐鎖状のC 3-6 アルキル基、又はC 4-8 シクロアルキル基である化合物がより好ましい。 R 3 及びR 4 が、水素原子である化合物が好ましい。 Yが、式CHである化合物が好ましい。 Ar 1 が、ハロゲン原子で置換されてもよい1,3-フェニレン基、ピリジン-2,4-ジイル基(窒素原子の隣の炭素原子がAr 2 と結合する)、ピリミジン-2,4-ジイル基、イソオキサゾール-3,5-ジイル基、オキサジアゾール-3,5-ジイル基、チアゾール-2,4-ジイル基又はピラゾール-1,4-ジイル基である化合物が好ましい。 Ar 2 が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、又はキノリル基であり、該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、及びキノリル基は、置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい化合物が好ましく、置換基群4から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよいフェニル基、置換基群5から選ばれる1~4個の置換基で置換されてもよいピリジル基、置換基群5から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいピリミジル基、又は置換基群5から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいピラジル基である化合物がより好ましく、1~5個のハロC 1-6 アルコキシ基で置換されたフェニル基がよりさらに好ましい。 本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。 本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術(例えば、第15改正日本薬局方に規定する方法等)によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。 これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤(例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム)、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。 また、本発明の化合物を1以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬(antipsychotics)、抗うつ薬、例えば、5HT3アンタゴニスト、5HT2アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、NK-1アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬(SNRI)、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、H3アンタゴニスト、5HT1Aアンタゴニスト、5HT1Bアンタゴニスト、5HT1Dアンタゴニスト、D1アゴニスト、M1アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬(psychoactive drug)と共に使用してもよい。 本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)、メトクロプラミド(metoclopramide)、スマトリプタン(sumatriptan)、ラウオルシン(rauwolscine)、ヨヒムビン(yohimbine)、メトクロプラミド(metoclopramide)、フルオキセチン(fluoxetine)、シタロプラム(citalopram)、エスシタロプラム(escitalopram)、フェモキセチン(femoxetine)、フルボキサミン(fluvoxamine)、パロキセチン(paroxetine)、インダルピン(indalpine)、サートラリン(sertraline)、ジメルジン(zimeldine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、レボキセチン(reboxetine)、ミルナシプラン(Milnacipran)、デュロキセチン(duloxetine)、イミプラミン(imipramine)、アミトリプチリン(amitriptiline)、クロミプラミン(chlomipramine)、ノルトリプチリン(nortriptiline)、ブプロピオン(bupropion)、アミネプチン(amineptine)、ジバルプロエクス(divalproex)、カルバマゼピン(carbamazepine)、ジアゼパム(diazepam)、リスペリドン(risperidone)、オランザピン(olanzapine)、ジプラシドン(ziprasidone)、アリピプラゾール(aripiprazole)、クエチアピン(quetiapine)、ペロスピロン(perospirone)、クロザピン(clozapine)ハロペリドール(haloperidol)、ピモジド(pimozide)、ドロペリドール(droperidol)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、チオリダジン(thioridazine)、メソリダジン(mesoridazine)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、ペルフェナジン(perphenazine)、フルフェナジン(fluphenazine)、チフルプロマジン(thiflupromazine)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、アセトフェナジン(acetophenazine)、チオチキセン(thiothixene)、クロルプロチキセン(chlorprothixene)、ラモトリジン(lamotrigine)、ロキサピン(loxapine)、モリンドン(molindone)等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に(同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において)、別々に、または連続的に投与されればよい。 本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および/または陰性症状および/または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。 本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で1日1~2000mgであり、これを1日1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。 式[I]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。 一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。 「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド;ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩;トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、N,N-ジメチルアニリンなどのアミン;ピリジン、イミダゾール、2,6-ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。 「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。 「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。 式中、X 1 は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基を示し、X 2 は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、Mはカップリング反応に一般的に用いられる置換基(例えばホウ素、スズ、亜鉛、珪素、マグネシウム等の原子を含む基が挙げられ、より好ましくはホウ酸基、ジエチルボリル基、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラニル基、トリ-n-ブチルスタニル基等が挙げられる)を示し、Zは、カルボン酸、エステル等のカルボニル基を有する基を示し、好ましくはエステルを示し、R a は、C 1-6 アルキル基を示し、R b およびR c は、独立して、C 1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、C 3-6 シクロアルキル基、及びハロC 1-6 アルコキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいC 1-5 アルキル基、水素原子、又はC 3-6 シクロアルキル基を示すか、或いはR b とR c は結合する炭素原子と一緒になってC 3-6 シクロアルキル環、ハロC 3-6 シクロアルキル環または式[II]を形成してもよい。Ar a は、置換基を有してもよいイミダゾリル基、置換基を有してもよいピラゾリル基、又は置換基を有してもよいトリアゾリル基を示す。その他の記号は前記と同義である。 一般的製造法1 工程1:不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じてパラジウム触媒の配位子を使用することにより化合物(1)に対して化合物(2)を反応させることにより、本発明化合物(I)を得ることができる。 ここで、パラジウム触媒とは、例えば酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、(1,3-ジイソプロピルイミダゾール-2-イリデン)(3-クロロピリジル)パラジウム(II)二塩化物、[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)二塩化物、塩化〔1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン〕パラジウム等を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(BINAP)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(Xantphos)等を挙げることができる。 一般的製造法2 工程2:一般的製造法1の工程1と同様の方法で化合物(3)と化合物(4)から本発明化合物(I)を得ることができる。 一般的製造法3 工程3:不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物(5)とX 2 がハロゲン原子である化合物(6)を反応させ、本発明化合物(I)を得ることができる。或いは化合物(5)とX 2 が水酸基である化合物(6)を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、本発明化合物(I)を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(HBTU)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム 塩化物(DMT-MM)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)又はカルボニルジイミダゾール(CDI)などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)などの添加剤を使用することができる。 一般的製造法4 工程4:不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、本発明の化合物(I-1)と化合物(7)を反応させることにより、本発明化合物(I-2)を得ることができる。 一般的製造法5 工程5:不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物(1)に対して、置換基を有してもよいイミダゾール、置換基を有してもよいピラゾール、又は置換基を有してもよいトリアゾールを銅触媒およびアミン配位子存在下反応させることにより、本発明化合物(I-3)を得ることができる。 ここで、銅触媒とは、例えば酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)、酢酸銅(I)などを挙げることができ、アミン配位子とは、N,N-ジメチルエチレンジアミン、1,2-シクロヘキサンジアミン、フェナントロリン、L-プロリンなどを挙げることができる。 一般的製造法6 工程6:一般的製造法5の工程5と同様の方法で化合物(3)から本発明化合物(I-3)を得ることができる。 一般的製造法7 工程7:一般的製造法3の工程3と同様の方法で化合物(8)と化合物(6)から化合物(1)を合成することができる。 一般的製造法8 工程8:不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、塩基存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物(9)と化合物(10)を還元的アミノ化反応に供することにより化合物(11)を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。 工程9:一般的製造法1の工程1と同様の方法で化合物(11)と化合物(2)から化合物(13)を合成することができる。 工程10:一般的製造法1の工程1と同様の方法で化合物(9)と化合物(2)から化合物(12)を合成することができる。 工程11:一般的製造法8の工程8と同様の方法で化合物(12)と化合物(10)から化合物(13)を合成することができる。 一般的製造法9 工程12:一般的製造法8の工程8と同様の方法で化合物(14)と化合物(15)から化合物(8-1)を合成することができる。化合物(8-1)は化合物(8)で示される化合物に含まれる化合物である。 工程13:一般的製造法1の工程1と同様の方法で化合物(8)と化合物(2)から化合物(5-1)を合成することができる。化合物(5-1)は化合物(5)で示される化合物に含まれる化合物である。 工程14:一般的製造法1の工程1と同様の方法で化合物(14)と化合物(2)から化合物(16)を合成することができる。 工程15:一般的製造法8の工程8と同様の方法で化合物(16)と化合物(15)から化合物(5-1)を合成することができる。 一般的製造法10 工程16:J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法で化合物(1)から化合物(3)を合成することができる。 一般的製造法11 工程17:一般的製造法4の工程4と同様の方法で化合物(17)と化合物(7)から化合物(18)を合成することができる。 一般的製造法12 工程18:一般的製造法1の工程1と同様の方法で化合物(19)と化合物(2)から化合物(20)を合成することができる。 工程19:不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物(20)をアルコールへの一般的な還元反応に供することにより化合物(21)を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソプロピルアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、リチウムボロハイドライドなどである。 工程20:不活性溶媒中、酸化剤を用いて、化合物(21)をアルコールからアルデヒドへの一般的な酸化反応に供することにより化合物(22)を得ることができる。ここで酸化剤とは例えば、二酸化マンガン、2-ヨードキシ安息香酸、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン等が挙げられる。 また、本化合物(22)は、化合物(20)から1段階の反応によって製造することもできる。 工程21:一般的製造法8の工程8と同様の方法で化合物(22)と化合物(10)から化合物(23)を合成することができる。 一般的製造法13 工程22:一般的製造法3の工程3と同様の方法で化合物(24)と化合物(10)から化合物(25)を合成することができる。 工程23:一般的製造法1の工程1と同様の方法で化合物(25)と化合物(2)から化合物(26)を合成することができる。 工程24:不活性溶媒中、還元剤を用いて、化合物(26)のアミドを還元しアミンに変換することで、化合物(23)を合成することができる。ここで、還元剤とは、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム(ルイス酸共存下または非共存下)などである。 次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 後処理の際の「NH2カートリッジ」にはWaters(登録商標)Sep-Pak Amino Propyl(NH2)を使用した。 以下の製造例および実施例において、使用したマイクロウエーブ反応装置はBiotage社Initiatorである。 以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「NHシリカゲルカートリッジ」にはBiotage社SNAPCartridge KP-NH、「シリカゲルカートリッジ」にはBiotage社SNAPCartridge KP-SilもしくはHP-Sil、「逆相シリカゲルカートリッジ」にはMORITEX社Purif-Pack ODSを使用した。 以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)を使用して精製した際の「NHシリカゲル」には和光純薬社NH2シリカゲル60F254プレート-ワコー 20cm×20cm、「シリカゲル」にはメルク社シリカゲル60F254、20cm×20cmを使用した。 以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。 機械:Gilson社 preparative HPLC system カラム:資生堂 Capcelpak C18 MGII 5μm 20×150mm 溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、22分(A液/B液=20/80)、25分(A液/B液=10/90) 流速:20mL/min、検出法:UV 254nm 以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル(NMR)を用いた。核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。 NMR測定機器:日本電子社JNM-ECA600(600MHz)、日本電子社JNM-ECA500(500MHz)、Varian社UNITYNOVA300(300MHz)、Varian社GEMINI2000/200(200MHz) 以下の製造例および実施例において、マススペクトル(MS)は以下の条件により測定した。 MS測定機器:島津社LCMS-2010EVあるいはmicromass社 Platform LC 以下の製造例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル(LCMS)は以下の条件により測定した。 測定機械:MicroMass社 Platform LCおよびAgilent社 Agilent1100 カラム:Waters社 SunFire C18 2.5μm4.6x50mm 溶媒:0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、6.3分(A液/B液=1/99) 流速:1mL/min、検出法:254nM イオン化法:電子衝撃イオン化法Electron Spray Ionization: ESI) 以下の製造例および実施例において、化合物名はACD/Name (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。 以下の製造例および実施例において塩基性官能基を有する化合物の場合、当業者に公知である種々の反応条件により各種酸を用いて塩とする場合がある。 製造例1 6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-カルバルデヒド (1)2-ブロモ-3-フルオロ-6-ピコリン(500mg)の四塩化炭素(10mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(940mg)および過酸化ベンゾイル(102mg)を加え、80℃で5時間加熱攪拌した。室温で16.5時間攪拌後、N-ブロモスクシンイミド(90mg)および過酸化ベンゾイル(20mg)を追加し、80℃で5時間加熱攪拌した。室温で18時間攪拌後、不溶物を濾別し、クロロホルムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=98:2~82:18)および(シリカゲルカートリッジとNHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=98:2~82:18)で精製し、2-ブロモ-6-(ジブロモメチル)-3-フルオロピリジン(663mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 6.59 (s, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.84 (dd, J=8.3, 3.2 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 345([M+H]+)、347([M+3]+)、349([M+5]+)、351([M+7]+) (2)2-ブロモ-6-(ジブロモメチル)-3-フルオロピリジン(615mg)および炭酸カルシウム(391mg)のジメチルスルホキシド(6.5mL)溶液を150℃で4.5時間加熱攪拌後室温に戻し、15.5時間攪拌した。水を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=98:2~82:18)で精製し、標題化合物(240mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.48 - 7.77 (m, 1 H), 7.79 - 8.18 (m, 1 H), 9.98 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 204([M+H]+)、206([M+3]+) 製造例2 6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-カルバルデヒド (1)2-ブロモ-3-フルオロ-6-ピコリン(1.00g)のクロロホルム(25mL)溶液を氷冷したところに、3-クロロペルオキシ安息香酸(1.77g)を加え、室温に昇温しながら22時間攪拌した。再度氷冷後、3-クロロペルオキシ安息香酸(590mg)を追加し、室温に昇温しながら21時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=98:2~0:100)で精製し、2-ブロモ-3-フルオロ-6-メチルピリジン 1-オキシド(604mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.55 (s, 3 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 206([M+H]+)、208([M+3]+) (2)2-ブロモ-3-フルオロ-6-メチルピリジン 1-オキシド(585mg)の無水酢酸(4.98mL)溶液を120℃で4時間加熱攪拌した。室温に戻した後に、メタノール(25mL)を少しずつ滴下した。減圧下溶媒を留去した後に、メタノールで無水酢酸を共沸させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=88:12~0:100)で精製し、(6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル アセタート(269mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.16 (s, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 7.33 (dd, J=8.3, 3.7 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 248([M+H]+)、250([M+3]+) (3)(6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル アセタート(240mg)のメタノール(2.50mL)溶液に1M 炭酸カリウム水溶液(1.64mL)を加え、室温で20.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去し、残渣として(6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(215mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.75 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 206([M+H]+)、208([M+3]+) (4)(6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(200mg)のクロロホルム(3.00mL)溶液に二酸化マンガン(695mg)を加え、70℃で12時間加熱攪拌した。室温で13時間攪拌後、反応液をセライトろ過した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=98:2~82:18)で精製し、標題化合物(81mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.96 - 8.00 (m, 1 H), 9.98 (s, 1 H) 製造例3 4-ヨード-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 4-ヨード-2-ピリドン(500mg)、水素化ナトリウム(109mg)およびヨウ化メチル(482mg)のジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液を室温で4時間攪拌した。水素化ナトリウム(109mg)およびヨウ化メチル(482mg)を追加し、室温で2時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=98:2~96:4)で精製し、標題化合物(341mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.48 (s, 3 H), 6.45 - 6.49 (m, 1 H), 6.96 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 236([M+H]+) 製造例4 2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン 2-フルオロ-5-ブロモ-トリフルオロメトキシ ベンゼン(500mg)、ビス(ピナコレート)ジボラン(600mg)、[1,1‘-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(158mg)および酢酸カリウム(586mg)のジメチルスルホキシド(5.0mL)溶液を窒素雰囲気下、100℃で3時間加熱攪拌した。反応液に水を加えた後にセライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=95:5~60:40)で精製し、標題化合物(330mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.34 (br. s, 12 H), 7.18 (dd, J=10.3, 8.5 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 同様にして、以下の化合物を合成した。 4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン 製造例5 N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]プロパン-2-アミン イソプロピルアミン(2.8mL)、2-ブロモピリジン-4-カルボキサルデヒド(3.00g)およびクロロホルム(60mL)の混合物を室温で攪拌したところに、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(10.00g)を加え、21時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌した後に、クロロホルムで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=88:12~0:100)および(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=90:10~0:100)で精製し、標題化合物(2.64g)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 2.79 - 2.86 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 7.23 (dd, J=5.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 229([M+H]+)、231([M+3]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 N-[(6-ブロモピリジン-2-イル)メチル]プロパン-2-アミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 2.80 - 2.88 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 229([M+H]+)、231([M+3]+) N-[(6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]プロパン-2-アミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 2.80 - 2.87 (m, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 247([M+H]+)、249([M+3]+) N-[(6-ブロモピリジン-2-イル)メチル]プロパン-1-アミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 2.60 - 2.64 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 229([M+H]+)、231([M+3]+) N-[(6-ブロモピリジン-2-イル)メチル]-2-メトキシエタンアミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.81 - 2.85 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.50 - 3.54 (m, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 245([M+H]+)、247([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]プロパン-1-アミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.47 - 1.57 (m, 2 H), 2.54 - 2.60 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 7.23 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 229([M+H]+)、231([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-2-メチルプロパン-1-アミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.93 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.71 - 1.79 (m, 1 H), 2.39 - 2.42 (m, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 7.22 - 7.24 (m, 1 H), 7.50 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 243([M+H]+)、245([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]ペンタン-3-アミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.87 - 0.92 (m, 6 H), 1.38 - 1.50 (m, 4 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 7.25 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 257([M+H]+)、259([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-2-メトキシエタンアミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.77 - 2.80 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.50 - 3.53 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 245([M+H]+)、247([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.28 - 1.31 (m, 3 H), 3.07 - 3.26 (m, 1 H), 3.91 - 3.96 (m, 2 H), 7.25 (dd, J=5.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)、285([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.28 - 2.39 (m, 2 H), 2.85 - 2.91 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 7.23 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)、285([M+3]+) 1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-N-(シクロプロピルメチル)メタンアミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.10 - 0.14 (m, 2 H), 0.47 - 0.53 (m, 2 H), 0.92 - 1.00 (m, 1 H), 2.46 - 2.50 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 241([M+H]+)、243([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]シクロブタンアミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.57 - 1.77 (m, 4 H), 2.18 - 2.27 (m, 2 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 241([M+H]+)、243([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]シクロペンタンアミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.21 - 1.89 (m, 8 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 7.22 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 255([M+H]+)、257([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]シクロヘキサンアミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.03 - 1.95 (m, 10 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 269([M+H]+)、271([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.93 - 4.03 (m, 2 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.29 (d, J=4.6 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 271([M+H]+)、273([M+3]+) 1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)メタンアミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.17 - 1.83 (m, 5 H), 2.42 - 2.57 (m, 2 H), 3.29 - 3.50 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.86 - 4.07 (m, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 8.29 (d, J=4.4 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 285([M+H]+)、287([M+3]+) N-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]シクロブタンアミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 - 2.43 (m, 6 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 6.98 - 7.14 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 247([M+H]+)、249([M+3]+) N-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-2-メトキシエタンアミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.81 - 2.84 (m, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 3 H), 3.49 - 3.53 (m, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 251([M+H]+)、253([M+3]+) N-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 - 1.66 (m, 2 H), 1.77 - 1.96 (m, 2 H), 2.67 - 2.89 (m, 1 H), 3.39 (td, J=11.8, 2.0 Hz, 2 H), 3.86 - 4.10 (m, 4 H), 7.09 - 7.22 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 277([M+H]+)、279([M+3]+) N-[(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.32 - 1.54 (m, 2 H), 1.76 - 1.94 (m, 2 H), 2.67 - 2.85 (m, 1 H), 3.38 (td, J=11.6, 2.2 Hz, 2 H), 3.91 - 4.05 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 277([M+H]+)、279([M+3]+) N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)シクロブタンアミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.54 - 1.83 (m, 4 H), 2.09 - 2.30 (m, 2 H), 3.14 - 3.37 (m, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 6.98 - 7.10 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.53 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 258([M+H]+)、260([M+3]+) N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.30 - 1.56 (m, 2 H), 1.72 - 1.94 (m, 2 H), 2.59 - 2.79 (m, 1 H), 3.39 (td, J=11.6, 2.2 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.90 - 4.04 (m, 2 H), 7.00 - 7.11 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 1 H), 7.55 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 288([M+H]+)、290([M+3]+) N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)プロパン-2-アミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.07 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 2.70 - 2.94 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 7.00 - 7.10 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.53 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 246([M+H]+)、248([M+3]+) N-[(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブタンアミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.51 - 2.44 (m, 6 H), 3.27 - 3.68 (m, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 247([M+H]+)、249([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-3,3-ジフルオロシクロブタンアミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 2.76 - 2.87 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.50 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 277([M+H]+)、279([M+3]+) 製造例6 N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 3-ブロモ-4-フルオロベンジルアミン 塩酸塩(2.79g)のクロロホルム(50mL)懸濁溶液にトリエチルアミン(2.52g)を加え、室温で10分攪拌した。そこへテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(2.29g)を加え、室温で30分攪拌した。そこへ水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(4.85g)を加え、1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌した後に、クロロホルムで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10)で精製し、標題化合物(2.70g)を得た。 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.20 - 1.54 (m, 2 H), 1.77 - 1.92 (m, 2 H), 2.61 - 2.78 (m, 1 H), 3.39 (td, J=11.6, 2.2 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.91 - 4.04 (m, 2 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 1 H), 7.55 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H) 製造例7 N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(1.45g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBT・H 2 O)(2.08g)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDC・HCl)(2.60g)のアセトニトリル(35mL)溶液を室温で10分攪拌したところに、N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]プロパン-2-アミン(2.59g)のアセトニトリル(15mL)溶液を加え、室温で23時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後にクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=98:2~82:18)および(同カラム、クロロホルム:メタノール=98:2~85:15)で精製し、標題化合物(3.72g)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 - 1.24 (m, 6 H), 3.57 - 3.80 (m, 3 H), 4.45 - 5.91 (m, 3 H), 7.12 - 7.62 (m, 4 H), 8.20 - 8.27 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 337([M+H]+)、339([M+3]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 N-[(6-ブロモピリジン-2-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.01 - 1.33 (m, 6 H), 3.60 - 3.80 (m, 3 H), 4.61 - 5.80 (m, 3 H), 7.19 - 7.60 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 337([M+H]+)、339([M+3]+) N-[(6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 - 1.24 (m, 6 H), 3.59 - 3.81 (m, 3 H), 4.58 - 5.84 (m, 3 H), 7.27 (s, 4 H) (ESI pos.) m/z : 355([M+H]+)、357([M+3]+) N-[(6-ブロモピリジン-2-イル)メチル]-1-メチル-N-プロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.83 - 0.93 (m, 3 H), 1.61 - 1.71 (m, 2 H), 3.34 - 4.05 (m, 5 H), 4.72 - 5.51 (m, 2 H), 7.29 - 8.11 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 337([M+H]+)、339([M+3]+) N-[(6-ブロモピリジン-2-イル)メチル]-N-(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.24 - 3.32 (m, 3 H), 3.59 - 3.74 (m, 6 H), 4.24 - 4.33 (m, 1 H), 4.83 - 4.94 (m, 1 H), 5.46 - 5.61 (m, 1 H), 7.19 - 7.64 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 353([M+H]+)、355([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-1-メチル-N-プロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.84 - 0.97 (m, 3 H), 1.59 - 1.73 (m, 2 H), 3.29 - 4.04 (m, 5 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 5.30 - 5.50 (m, 1 H), 7.12 - 7.64 (m, 4 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 337([M+H]+)、339([M+3]+) N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.05 - 1.30 (m, 6 H), 3.71 (s, 3 H), 4.44 - 5.90 (m, 3 H), 6.93 - 7.63 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 354([M+H]+)、356([M+3]+) N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.50 - 1.89 (m, 4 H), 3.35 - 3.55 (m, 2 H), 3.72 (br. s., 3 H), 3.89 - 4.07 (m, 2 H), 4.53 - 5.70 (m, 3 H), 6.95 - 7.69 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 396([M+H]+)、398([M+3]+) 製造例8 N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(300mg)、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルメタンアミニウム(HATU)(1.27g)およびジイソプロピルエチルアミン(431mg)のジメチルホルムアミド(7mL)溶液を室温で15分攪拌したところに、N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]シクロブタンアミン(574mg)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50)で精製し、標題化合物(1.46g)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 - 2.26 (m, 6 H), 3.60 - 3.81 (m, 3 H), 4.56 - 6.50 (m, 3 H), 7.04 - 8.29 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 349([M+H]+)、351([M+3]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 - 1.28 (m, 6 H), 3.62 - 3.79 (m, 3 H), 4.49 - 5.88 (m, 3 H), 7.12 - 7.61 (m, 4 H), 8.20 - 8.28 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 337([M+H]+)、339([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 - 1.43 (m, 6 H), 4.43 - 5.94 (m, 3 H), 7.09 - 8.38 (m, 5 H), 9.41 - 10.50 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 323([M+H]+)、325([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-1-メチル-N-(2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.84 - 1.00 (m, 6 H), 1.92 - 2.15 (m, 1 H), 3.13 - 5.57 (m, 7 H), 7.04 - 8.32 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 351([M+H]+)、353([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.21 - 3.36 (m, 3 H), 3.54 - 3.83 (m, 6 H), 4.21 (br. s., 1 H), 4.80 (br. s., 1 H), 5.54 (br. s., 1 H), 7.12 - 7.65 (m, 4 H), 8.27 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 353([M+H]+)、355([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-1-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.43 - 2.75 (m, 2 H), 3.51 - 3.83 (m, 4 H), 4.11 - 4.28 (m, 1 H), 4.60 - 4.74 (m, 1 H), 5.37 - 5.53 (m, 1 H), 7.11 - 8.08 (m, 4 H), 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 391([M+H]+)、393([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.45 - 2.34 (m, 6 H), 4.78 - 6.10 (m, 3 H), 7.06 - 8.24 (m, 3 H), 8.30 (t, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 336([M+H]+)、338([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.95 (m, 4 H), 3.43 - 3.51 (m, 2 H), 3.66 - 3.78 (m, 3 H), 3.93 - 4.00 (m, 2 H), 4.55 - 6.35 (m, 3 H), 7.12 - 8.27 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 379([M+H]+)、381([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 - 2.15 (m, 5 H), 3.11 - 6.22 (m, 11 H), 7.02 - 8.35 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 393([M+H]+)、395([M+3]+) N-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-N-シクロブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.51 - 2.27 (m, 6 H), 3.57 - 3.84 (m, 3 H), 4.55 - 5.88 (m, 3 H), 6.91 - 7.43 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 355([M+H]+)、357([M+3]+) N-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-N-(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.24 - 3.82 (m, 9 H), 4.30 (br. s., 1 H), 4.86 (br. s., 1 H), 5.52 (br. s., 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.56 - 7.58 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 359([M+H]+)、361([M+3]+) N-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 - 1.98 (m, 4 H), 3.37 - 3.56 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=10.8, 4.6 Hz, 2 H), 4.48 - 5.71 (m, 3 H), 7.05 - 7.42 (m, 2 H), 7.55 (d, J=1.3 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 385([M+H]+)、387([M+3]+) N-[(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 - 2.09 (m, 4 H), 3.34 - 3.56 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.00 (dd, J=11.4, 4.4 Hz, 2 H), 4.76 - 6.20 (m, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 385([M+H]+)、387([M+3]+) N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 - 1.33 (m, 6 H), 3.71 (br. s., 3 H), 4.46 - 5.84 (m, 3 H), 6.94 - 7.61 (m, 5 H) N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.04 - 1.35 (m, 6 H), 4.51 - 5.20 (m, 3 H), 6.98 - 7.71 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 340([M+H]+)、342([M+3]+) N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-N-シクロブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.50 - 1.74 (m, 2 H), 1.99 - 2.22 (m, 4 H), 3.57 - 3.80 (m, 3 H), 4.43 - 5.80 (m, 3 H), 6.98 - 8.04 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 366([M+H]+)、368([M+3]+) N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 - 1.98 (m, 4 H), 3.36 - 3.52 (m, 2 H), 3.64 - 3.80 (m, 3 H), 3.90 - 4.03 (m, 2 H), 4.54 - 5.66 (m, 3 H), 6.94 - 7.64 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 396([M+H]+)、398([M+3]+) N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.89 (m, 4 H), 3.41 - 3.52 (m, 2 H), 3.95 - 4.04 (m, 2 H), 4.61 - 5.71 (m, 3 H), 7.04 - 8.18 (m, 4 H) N-[(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-N-シクロブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.76 (m, 2 H), 1.97 - 2.38 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 4.58 - 5.95 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 7.37 (br. s., 1 H), 7.57 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 355([M+H]+)、357([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.36 - 3.09 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 4.61 - 5.72 (m, 3 H), 7.00 - 8.37 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 385([M+H]+)、387([M+3]+) 製造例9 N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-N-シクロブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(1.17g)、N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)シクロブタンアミン(2.40g)および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム 塩化物(DMT-MM)(3.09g)のメタノール(25mL)溶液を室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=98:2~92:8)で精製し、標題化合物(469mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.50 - 1.76 (m, 2 H), 1.98 - 2.26 (m, 4 H), 3.65 - 3.80 (m, 3 H), 4.47 - 5.94 (m, 3 H), 6.93 - 7.56 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 366([M+H]+)、368([M+3]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.01 - 1.51 (m, 6 H), 4.46 - 5.92 (m, 3 H), 7.08 - 8.43 (m, 5 H), 9.66 - 10.46 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 323([M+H]+)、235([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-1-メチル-N-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.71 - 0.99 (m, 6 H), 1.30 - 1.71 (m, 4 H), 3.65 - 3.81 (m, 3 H), 4.37 - 5.67 (m, 3 H), 7.07 - 8.34 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 365([M+H]+)、367([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロペンチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.29 - 2.05 (m, 8 H), 3.60 - 3.84 (m, 3 H), 4.43 - 5.93 (m, 3 H), 7.11 - 7.62 (m, 4 H), 8.16 - 8.34 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 363([M+H]+)、365([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロヘキシル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.98 (m, 10 H), 3.64 - 3.77 (m, 3 H), 4.43 - 5.44 (m, 3 H), 7.06 - 8.36 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 377([M+H]+)、379([M+3]+) N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.13 - 0.28 (m, 2 H), 0.42 - 0.57 (m, 2 H), 0.93 - 1.13 (m, 1 H), 3.35 (br. s., 1 H), 3.64 - 3.80 (m, 3 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 4.81 (br. s., 1 H), 5.53 (br. s., 1 H), 7.11 - 7.68 (m, 4 H), 8.21 - 8.36 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 349([M+H]+)、351([M+3]+) 製造例10 N-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(5.0g)、ビス(ピナコレート)ジボラン(4.3g)、[1,1‘-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.15g)および酢酸カリウム(4.16g)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液を100℃で5時間加熱攪拌した。反応液をセライトろ過した後に水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=98:2~80:20)で精製し、標題化合物(3.0g)を得た。 (ESI pos.) m/z : 402([M+H]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 N-シクロブチル-N-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.22 - 1.24 (m, 12 H), 1.49 - 2.22 (m, 6 H), 3.61 - 3.77 (m, 3 H), 4.44 - 5.87 (m, 3 H), 6.87 - 7.63 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 414([M+H]+) N-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.21 - 1.26 (m, 12 H), 1.47 - 2.15 (m, 4 H), 3.33 - 3.50 (m, 2 H), 3.62 - 3.80 (m, 3 H), 3.94 (dd, J=11.2, 3.9 Hz, 2 H), 4.60 - 5.63 (m, 3 H), 6.87 - 7.66 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 444([M+H]+) 製造例11 N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロブチル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(1.3g)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(186mg)を加えて室温で15分攪拌した。そこへヨウ化メチル(0.25mL)を加え、室温で17.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えて酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=75:25~0:100)で精製し、標題化合物(748mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 1.80 (m, 2 H), 1.94 - 2.29 (m, 4 H), 3.81 - 4.08 (m, 3 H), 4.73 - 5.12 (m, 3 H), 7.06 - 8.35 (m, 4 H) (ESI pos.) m/z : 350([M+H]+)、352([M+3]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.59 - 1.86 (m, 4 H), 3.21 - 4.91 (m, 10 H), 7.01 - 8.13 (m, 4 H) (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+)、399([M+3]+) 製造例12 N-{[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}プロパン-2-アミン N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]プロパン-2-アミン(2.00g)、4-フルオロフェニルボロン酸(1.34g)、炭酸セシウム(4.26g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.01g)、トルエン(4.5mL)、エタノール(4.5mL)および水(3.0mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分加熱攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、セライトろ過後、酢酸エチルで抽出した。全ての有機相を集めて、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=96:4~92:8)および(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40)で精製し、標題化合物(1.13g)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.05 - 1.19 (m, 6 H), 2.81 - 2.94 (m, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 7.12 - 7.22 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.93 - 8.03 (m, 2 H), 8.59 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 245([M+H]+) 製造例13 1,1,1-トリフルオロ-N-{[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}プロパン-2-アミン N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン(150mg)、4-フルオロフェニルボロン酸(111mg)、炭酸セシウム(345mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(61mg)、トルエン(0.6mL)、エタノール(0.6mL)および水(4.0mL)の混合物を100℃で3時間加熱攪拌した。反応液の上澄みをカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=95:5~60:40)で精製し、標題化合物(143mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.29 - 1.32 (m, 3 H), 1.51 (br. s., 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 3.97 - 4.05 (m, 2 H), 7.11 - 7.24 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 2 H), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 299([M+H]+) 製造例14 {1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}メタノール (1)4-ピラゾールカルボン酸エチル(500mg)、4-(トリフルオロメトキシ)ヨードベンゼン(1.00g)、トランス-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(100mg)、ヨウ化銅(70mg)および炭酸セシウム(1.7g)のジオキサン(5.0mL)溶液を100℃で5時間加熱攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=98:2~80:20)で精製し、エチル 1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(100mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.73 - 7.78 (m, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 301([M+H]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 エチル 1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.34 - 1.43 (m, 3 H), 4.35 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 7.13 - 7.73 (m, 4 H), 8.11 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 301([M+H]+) (2)エチル 1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(100mg)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液を氷冷したところへ、ジイソブチルアルミニウム 水素化物(0.99M ヘキサン溶液)(0.7mL)を加え、室温で1時間攪拌した。ジイソブチルアルミニウム 水素化物(0.99M ヘキサン溶液)(0.7mL)を追加後、さらに室温で1時間攪拌した。反応液に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温にて10時間攪拌後クロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をPTLC(シリカゲル,酢酸エチル)で精製し、標題化合物(50mg)を得た。 (ESI pos.) m/z : 259([M+H]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 {1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}メタノール 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.58 - 4.79 (m, 2 H), 7.09 - 7.64 (m, 4 H), 7.73 (s, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 259([M+H]+) 製造例15 {2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル}メタノール (1)製造例13と同様の方法にて、2-メチルプロピル 2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(935mg)と4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(960mg)から2-メチルプロピル 2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(881mg)を得た。 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 2.01 - 2.23 (m, 1 H), 4.10 - 4.24 (m, 2 H), 7.21 - 7.38 (m, 2 H), 7.98 - 8.20 (m, 3 H) (ESI pos.) m/z : 346([M+H]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 エチル 2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.40 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.98 - 8.08 (m, 2 H), 8.42 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 318([M+H]+) (2)2-メチルプロピル 2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(881mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に水素化リチウムアルミニウム(2.0M テトラヒドロフラン溶液)(2.81mL)を加え、室温にて30分攪拌した。硫酸ナトリウム・10水和物を少しずつ加え、テトラヒドロフランを追加して1時間半攪拌した。反応液をセライトろ過した後に、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=98:2~25:75)で精製し、標題化合物(361mg)を得た。 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.83 (s, 2 H), 7.09 - 7.40 (m, 3 H), 7.89 - 8.06 (m, 2 H) (ESI pos.) m/z : 276([M+H]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 {2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メタノール 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.88 - 2.02 (m, 1 H), 4.92 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 7.16 - 7.39 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.89 - 8.04 (m, 2 H) (ESI pos.) m/z : 276([M+H]+) 製造例16 {2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-4-イル}メタノール (1)製造例13と同様の方法にて2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸メチル(100mg)と4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(131mg)からエチル 2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-4-カルボキシラート(29mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.48 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.52 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.86 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.55 - 8.60 (m, 2 H), 9.02 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 313([M+H]+) (2)エチル 2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-4-カルボキシラート(29mg)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を氷冷したところへ、水素化ホウ素リチウム(3.0M テトラヒドロフラン溶液)(0.05mL)およびメタノール(0.006mL)を滴下し、1時間攪拌後、室温に戻して30分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解させた。2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水にて洗浄後、有機相を分けた。減圧下溶媒を留去し、残渣として標題化合物(13mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.34 - 3.44 (m, 1 H), 4.83 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 7.18 - 7.37 (m, 3 H), 8.47 - 8.54 (m, 2 H), 8.77 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 271([M+H]+) 製造例17 {3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2-オキサゾール-5-イル}メタノール (1)4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2.00g)、50%ヒドロキシルアミン(4.0mL)およびエタノール(25mL)の混合物を3時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣としてN-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンイミン(2.5g)を得た。 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.13 - 7.33 (m, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H) 同様にして、以下の化合物を合成した。 N-ヒドロキシ-1-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}メタンイミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.58 - 7.74 (m, 4 H), 8.15 (s, 1 H) (2)N-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンイミン(2.5g)のクロロホルム(50mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(1.5g)を加え、室温で1時間攪拌した。そこへプロパルギルアルコール(0.8mL)を加えた後、トリエチルアミン(1.8mL)をゆっくり加え、室温にて一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=94:6~50:50)で精製し、標題化合物(1.3g)を得た。 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.81 - 4.88 (m, 2 H), 6.54 - 6.58 (m, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H), 7.79 - 7.89 (m, 2 H) 同様にして、以下の化合物を合成した。 (3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2-オキサゾール-5-イル)メタノール 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.86 (s, 2 H), 6.60 (t, J=0.9 Hz, 1 H), 7.70 - 7.90 (m, 4 H) (ESI pos.) m/z : 276([M+H]+) (3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)メタノール 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.82 (s, 2 H), 6.51 - 6.62 (m, 1 H), 7.29 - 7.98 (m, 5 H) (ESI pos.) m/z : 176([M+H]+) 製造例18 2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルバルデヒド {2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル}メタノール(361mg)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に、2-ヨードキシ安息香酸(441mg)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液を加え、室温にて一晩攪拌した。水を加えてセライトろ過した後に酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣として標題化合物(358mg)を得た。 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 8.00 - 8.21 (m, 3 H), 10.10 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 274([M+H]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.29 - 7.43 (m, 2 H), 8.01 - 8.14 (m, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 274([M+H]+) 3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2-オキサゾール-5-カルバルデヒド 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.28 (s, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.84 - 7.96 (m, 2 H), 10.04 (s, 1 H) 3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2-オキサゾール-5-カルバルデヒド 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.31 (s, 1 H), 7.71 - 7.96 (m, 4 H), 10.05 (s, 1 H) 3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-カルバルデヒド 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.29 (s, 1 H), 7.38 - 7.60 (m, 3 H), 7.76 - 7.95 (m, 2 H), 10.04 (s, 1 H) 1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド 1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド 5-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルバルデヒド 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.36 - 8.23 (m, 4 H), 10.20 (s, 1 H) 2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-4-カルバルデヒド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.71 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.57 - 8.63 (m, 2 H), 9.07 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 10.13 (s, 1 H) 製造例19 N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル}メチル)シクロブタンアミン 製造例5と同様の方法にて2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルバルデヒド(358mg)から標題化合物(430mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 2.30 (m, 6 H), 3.28 - 3.43 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.95 - 8.01 (m, 2 H) (ESI pos.) m/z : 329([M+H]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)シクロブタンアミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.57 - 2.33 (m, 6 H), 3.31 - 3.49 (m, 1 H), 3.86 - 4.08 (m, 2 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.87 - 8.01 (m, 2 H) (ESI pos.) m/z : 329([M+H]+) N-({3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2-オキサゾール-5-イル}メチル)シクロブタンアミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.53 - 1.92 (m, 4 H), 2.12 - 2.43 (m, 2 H), 3.25 - 3.39 (m, 1 H), 3.85 - 3.93 (m, 2 H), 6.42 - 6.49 (m, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 2 H), 7.77 - 7.90 (m, 2 H) (ESI pos.) m/z : 313([M+H]+) N-[(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]シクロブタンアミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.54 - 1.78 (m, 4 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.83 - 7.88 (m, 2 H) (ESI pos.) m/z : 329([M+H]+) N-[(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]シクロヘキサンアミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.00 - 1.99 (m, 10 H), 2.44 - 2.61 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 7.75 - 7.85 (m, 2 H) (ESI pos.) m/z : 257([M+H]+) N-({1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}メチル)シクロブタンアミン 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.61 - 1.79 (m, 4 H), 2.21 - 2.30 (m, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.64 - 7.72 (m, 3 H), 7.86 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 312([M+H]+) N-({1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}メチル)シクロブタンアミン N-{[5-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル}プロパン-2-アミン 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 2.82 - 2.97 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 8.04 - 8.12 (m, 2 H) (ESI pos.) m/z : 252([M+H]+) N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-4-イル}メチル)シクロブタンアミン 製造例20 N-[(4-フェニルピリジン-2-イル)メチル]プロパン-1-アミン (1)製造例7と同様の手法にて4-ブロモピリジン-2-カルボン酸(500mg)とn-プロピルアミン(0.25mL)から4-ブロモ-N-プロピルピリジン-2-カルボキサミド(509mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.97 - 1.02 (m, 3 H), 1.62 - 1.70 (m, 2 H), 3.41 - 3.46 (m, 2 H), 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H), 8.35 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 243([M+H]+)、245([M+3]+) (2)4-ブロモ-N-プロピルピリジン-2-カルボキサミド(450mg)、フェニルボロン酸(330mg)、炭酸カリウム(380mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(210mg)、ジメチルホルムアミド(6.5mL)およびエタノール(3.5mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で10分加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=67:33~50:50)で精製し、4-フェニル-N-プロピルピリジン-2-カルボキサミド(390mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.65 - 1.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 2 H), 7.28 - 8.60 (m, 9 H) (ESI pos.) m/z : 241([M+H]+) (3)4-フェニル-N-プロピルピリジン-2-カルボキサミド(350mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に水素化リチウムアルミニウムを加え、室温で1時間、70℃で2時間加熱攪拌した。氷冷の後10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で30分攪拌した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100)で精製し、標題化合物(107mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.93 - 0.97 (m, 3 H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 2.67 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 7.37 - 7.56 (m, 6 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 8.60 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 227([M+H]+) 製造例21 N-{1-[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]エチル}シクロブタンアミン (1)2-クロロイソニコチノニトリル(1.9g)、4-フルオロフェニルボロン酸(2.9g)、炭酸ナトリウム(4.3g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(480mg)、1,2-ジメトキシエタン(40mL)、エタノール(20mL)および水(20mL)の混合物を100℃で2時間加熱攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=94:6~50:50)で精製し、2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボニトリル(2.0g)を得た。 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.13 - 7.25 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.87 - 8.07 (m, 3 H), 8.81 - 8.88 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 199([M+H]+) (2)2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボニトリル(1.0g)のジエチルエーテル(10mL)の懸濁溶液にメチルマグネシウムブロミド(1.85g)を加えて室温で一晩攪拌した。氷および2M 塩酸を加えて攪拌した後に2M 水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を取り出して溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=98:2~80:20)で精製し、1-[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]エタノン(350mg)を得た。 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.68 (s, 3 H), 7.12 - 7.28 (m, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.99 - 8.16 (m, 3 H), 8.82 - 8.89 (m, 1 H) (3)シクロブチルアミン(930mg)のメタノール(10mL)溶液にチタン(IV) イソプロポキシド(1.85g)を加え、室温で10分攪拌した。1-[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]エタノン(350mg)のメタノール(5mL)溶液を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてセライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。クロロホルムで抽出後有機相を取り出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=98:2~80:20)で精製し、標題化合物(430mg)を得た。 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.30 - 1.39 (m, 3 H), 1.42 - 1.79 (m, 4 H), 2.00 - 2.33 (m, 2 H), 3.05 - 3.22 (m, 1 H), 3.82 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 7.06 - 8.09 (m, 6 H), 8.56 - 8.61 (m, 1 H) 製造例22 N-{2-[({アミノ[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチリデン}アミノ)オキシ]-2-オキソエチル}-N-シクロブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド (1)氷冷したブロモ酢酸 tert-ブチル(1.0g)および炭酸カリウム(700mg)のアセトニトリル(20mL)懸濁溶液にシクロブチルアミン(370mg)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を取り出し減圧下溶媒を留去することで、残渣としてtert-ブチル N-シクロブチルグリシナート(949mg)を得た。 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.42 - 1.48 (m, 9 H), 1.49 - 2.25 (m, 6 H), 3.23 (s, 1 H), 3.38 (s, 2 H) (ESI pos.) m/z : 186([M+H]+) (2)製造例8と同様の手法にてtert-ブチル N-シクロブチルグリシナート(949mg)とメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(650mg)からtert-ブチル N-シクロブチル-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]グリシナート(490mg)を得た。 1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.26 - 2.35 (m, 15 H), 3.53 - 3.78 (m, 3 H), 3.95 - 5.74 (m, 3 H), 7.28 - 7.57 (m, 2 H) (ESI pos.) m/z : 294([M+H]+) (3)tert-ブチル N-シクロブチル-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]グリシナート(200mg)の酢酸エチル(4mL)溶液に4N 塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣としてN-シクロブチル-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]グリシン 塩酸塩(150mg)を得た。 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 - 1.87 (m, 2 H), 1.95 - 2.34 (m, 4 H), 3.44 - 4.98 (m, 6 H), 7.68 - 9.85 (m, 3 H) (ESI pos.) m/z : 238([M+H]+) (4)製造例8と同様の手法にてN-シクロブチル-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]グリシン 塩酸塩(150mg)と4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドキシム(130mg)からN-シクロブチル-N-[2-({(E)-(ヒドロキシイミノ)[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(85mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.54 - 1.80 (m, 2 H), 2.08 - 2.36 (m, 4 H), 3.71 (br. s., 3 H), 4.36 - 5.68 (m, 3 H), 7.19 - 7.56 (m, 4 H), 7.72 - 7.77 (m, 2 H) 製造例23 N-シクロブチル-N-{[2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 製造例13と同様の手法にて、N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(200mg)と4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニルボロン酸(140mg)から標題化合物(200mg)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.56 - 1.71 (m, 2 H), 2.02 - 2.28 (m, 4 H), 3.58 - 3.84 (m, 3 H), 4.71 - 5.93 (m, 3 H), 7.03 - 7.62 (m, 8 H), 8.49 - 8.54 (m, 1 H) (ESI pos.) m/z : 381([M+H]+) 同様にして、以下の化合物を合成した。 N-シクロブチル-N-{[2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.39 - 2.40 (m, 6 H), 3.70 (br. s., 3 H), 4.66 - 5.97 (m, 3 H), 6.89 - 7.93 (m, 8 H), 8.52 (d, J=5.0 Hz, 1 H) (ESI pos.) m/z : 381([M+H]+) 製造例24 2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルバルデヒド 製造例13と同様の手法にて、2-ブロモピリジン-4-カルボキサルデヒド(300mg)と4-フルオロフェニルボロン酸(328mg)から標題化合物を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 6.64 - 9.00 (m, 7 H), 10.14 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 202([M+H]+) 実施例1 1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 2塩酸塩 N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(100mg)、4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(122mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(34mg)、炭酸カリウム(82mg)、ジメチルホルムアミド(1.2mL)およびエタノール(0.4mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分加熱攪拌した。クロロホルムで希釈後、水で洗浄し、さらにクロロホルムで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈しNHシリカゲルを少量加えて攪拌した。これを濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をHPLCにより精製した。得られた残渣をアセトニトリルと水に溶解し、2N塩酸を加えて凍結乾燥することにより、標題化合物(94mg)を得た。 実施例2 N-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 2塩酸塩 N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(200mg)、4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(130mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(66mg)、炭酸セシウム(260mg)、トルエン(1.9mL)、エタノール(1.9mL)および水(1.2mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分加熱攪拌した。酢酸エチルを加えて抽出後、全ての有機相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮した。得られた残渣をPTLC(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=10:1)およびHPLCで精製した。得られた残渣をアセトニトリルと水に溶解し、2N塩酸を加えて凍結乾燥することにより、標題化合物(64mg)を得た。 実施例3 N-シクロブチル-1-メチル-N-{[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 2塩酸塩 N-[(2-ブロモピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(100mg)、2,4,5-トリフルオロフェニルボロン酸(76mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(33mg)、炭酸セシウム(187mg)、トルエン(0.6mL)、エタノール(0.6mL)および水(0.4mL)の混合物を、100℃で3時間加熱攪拌した。反応液の上澄みをPTLC(NHシリカゲル、酢酸エチル)およびHPLCで精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、4N塩酸/酢酸エチル(0.1mL)を加えて濃縮し、標題化合物(86mg)を得た。 実施例4 N-[4-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(100mg)、2-ブロモピリジン(47mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(29mg)、炭酸カリウム(69mg)、ジメチルホルムアミド(1.0mL)およびエタノール(0.5mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で50分加熱攪拌した。酢酸エチルにて希釈した後不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルにて希釈後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=75:25~0:100)および(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0~98:2)で精製し、標題化合物(25mg)を得た。 実施例5 N-シクロブチル-N-[4-フルオロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 N-シクロブチル-N-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(300mg)、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(141mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(84mg)、炭酸セシウム(237mg)、トルエン(2.7mL)、エタノール(2.7mL)および水(1.6mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分加熱攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=75:25~0:100)およびHPLCで精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、4N塩酸/酢酸エチル(0.7mL)を加えて濃縮し、標題化合物(45mg)を得た。 実施例6 N-シクロブチル-N-{4-フルオロ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-シクロブチル-N-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(200mg)、4-クロロ-6-トリフルオロメチルピリミジン(139mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(56mg)、炭酸セシウム(315mg)、トルエン(0.7mL)、エタノール(0.7mL)および水(0.5mL)の混合物を、100℃で3時間加熱攪拌した。反応液の上澄みをPTLC(NHシリカゲル、酢酸エチル)およびHPLCで精製した。得られた残渣をイソプロピルエーテル中で攪拌後濾取し、標題化合物(76mg)を得た。 実施例7 1-メチル-N-[(4-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-N-プロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(53mg)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(HOBT・H 2 O)(64mg)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDC・HCl)(81mg)を加え室温で10分攪拌したところに、N-[(4-フェニルピリジン-2-イル)メチル]プロパン-1-アミン(80mg)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=98:2~82:18)および(同カラム、クロロホルム:メタノール=100:0~90:10)で精製し、標題化合物(33mg)を得た。 実施例8 N-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-4-イル}メチル)シクロブタンアミン(430mg)、メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(451mg)、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルメタンアミニウム(HATU)(598mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.69mL)のアセトニトリル(15mL)溶液を室温で3日間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=75:25~0:100)およびPTLC(シリカゲル、クロロホルム:メタノール=19:1)で精製した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで再結晶化し、標題化合物(216mg)を得た。 実施例9 N-シクロブチル-N-{1-[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]エチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{1-[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]エチル}シクロブタンアミン(100mg)、1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル クロリド(110mg)およびトリエチルアミン(100mg)のクロロホルム(5mL)溶液を室温で一晩攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=75:25~0:100)で精製し、標題化合物(120mg)を得た。 実施例10 1-エチル-N-{[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 2塩酸塩 N-{[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(150mg)および水素化ナトリウム(22mg)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液にヨウ化エチル(104mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をHPLCおよびPTLC(シリカゲル、クロロホルム:アセトン=1:1)で精製した。得られた残渣をアセトニトリルと水に溶解し、2N塩酸を加えて凍結乾燥することにより、標題化合物(40mg)を得た。 実施例11 N-[4-フルオロ-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(200mg)、4-メチルピラゾール(46mg)、L-プロリン(65mg)、ヨウ化銅(54mg)および炭酸カリウム(78mg)のジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液を室温にて10分攪拌した後に、130℃で14時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をPTLC(NHシリカゲル,酢酸エチル)、HPLC、およびPTLC(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=19:1)で精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、4N塩酸/酢酸エチル(0.04mL)を加えて濃縮し、標題化合物(29mg)を得た。 実施例12 N-[4-フルオロ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 2塩酸塩 N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(200mg)、1-メチルイミダゾール(200mg)、トランス-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(5mg)、ヨウ化銅(3mg)および炭酸セシウム(140mg)のジオキサン(1.0mL)溶液をマイクロ波照射下、150℃で30分加熱攪拌した。NH2カートリッジにて処理した後、HPLCにて精製した。得られた残渣をアセトニトリルと水に溶解し、2N塩酸を加えて凍結乾燥することにより、標題化合物(25mg)を得た。 実施例13 N-[4-フルオロ-3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 2塩酸塩 N-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(600mg)、4-メチルイミダゾール(205mg)およびジ-μ-ヒドロキソビス[(N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン)銅(II)]二塩化物(231mg)のクロロホルム(6.0mL)溶液を酸素雰囲気下、室温にて2日間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=75:25~0:100)、PTLC(NHシリカゲル,酢酸エチル)およびPTLC(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=19:1)で精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、4N塩酸/酢酸エチル(0.08mL)を加えて濃縮し、標題化合物(59mg)を得た。 実施例14 N-シクロブチル-1-メチル-N-({3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド N-{2-[({アミノ[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチリデン}アミノ)オキシ]-2-オキソエチル}-N-シクロブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(75mg)、酢酸(0.5mL)およびジメチルホルムアミド(0.5mL)の混合物を120℃で2時間加熱攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に、得られた残渣をHPLCで精製し、標題化合物(7mg)を得た。 実施例15 N-シクロブチル-N-{4-フルオロ-3-[6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 2塩酸塩 N-シクロブチル-N-[4-フルオロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(20.5mg)、ピロリジン(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合物を110℃で2.5時間、100℃で5時間加熱攪拌後、室温に戻した。反応液をPTLC(NHシリカゲル,酢酸エチル)およびPTLC(シリカゲル,クロロホルム:メタノール=19:1)で精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、4N塩酸/酢酸エチル(0.03mL)を加えて濃縮し、標題化合物(17mg)を得た。 実施例16 N-シクロブチル-N-({2-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド 2塩酸塩 N-シクロブチル-N-{[2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(200mg)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(190mg)、炭酸セシウム(241mg)、ジメチルホルムアミド(1.5mL)および水(0.15mL)の混合物を100℃で5時間加熱攪拌した。反応液を氷冷後、濃塩酸(0.2mL)を加えて1時間攪拌した。2M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をHPLCにて精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、4N塩酸/酢酸エチルを加えて濃縮し、標題化合物(30mg)を得た。 実施例1から16で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表1-1から1-21に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例1から16の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。 試験例1 [グリシン取り込み阻害実験] グリシン取り込み実験はNeuron,8,927-935,1992に掲載された方法に従って行った。ヒト1型グリシントランスポーター(GlyT1)を発現した神経膠腫であるT98G細胞を用いた。T98G細胞を96ウェルプレートに2.0×10 4 個/ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は100%DMSO溶液に溶解したのち、150mM塩化ナトリウム、1mM塩化カルシウム、5mM塩化カリウム、1mM塩化マグネシウム、10mMグルコースおよび0.2%ウシ血清アルブミンを含む10mMHEPES緩衝液(pH7.4)に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を10分間前処置した。その後、被検物質および[ 3 H]グリシン(最終濃度 250nM)を細胞に添加し、室温にて15分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。10μMのALX5407存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、10μMのALX5407非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の10 -9 ~10 -5 M濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性(IC 50 値)を算出した。 なおALX5407はN-[(3R)-3-([1,1’-ビフェニル]-4-イルオキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-N-メチルグリシンHCl塩である。 本発明化合物のIC 50 値は10μM以下であった。化合物5、24、25、29、42、52、63、111、132、137、138、141、146、168のIC50値は1μM以上であり、その他の化合物のIC 50 値は1μM未満であった。例えば、化合物5、14、30、74、107、120、121、143、153、155、160、161、191、208、213のIC 50 値は、それぞれ1.4μM、0.018μM、0.0073μM、0.015μM、0.0035μM、0.0080μM、0.16μM、0.064μM、0.030μM、0.0058μM、0.33μM、0.012μM、0.016μM、0.014μM、0.0037μMであった。 なお、化合物56は、上記表1-6において2塩酸塩として記載しているが、グリシン取り込み阻害実験においてはフリー体で測定を行った。 試験例2 [膜透過性実験] 医薬品開発に当たって膜透過性は、経口投与する医薬の体内吸収率との観点から重要な要素の1つであり、膜透過性が高い化合物は医薬品として腸管からの良好な吸収が期待される(Pharmaceutical Research (2002) Vol.19, No.7, 921-925参照)。 膜透過性試験は、PAMPA Evolution TM (pION社)を用いてpION社の推奨プロトコールに準じて行った。すなわち,評価化合物溶液(評価化合物のDMSO溶液を各pH(4.0, 5.0, 6.2, 7.4)に調整したsystem solutionに添加し、希釈したもの)を調製し、人工脂質(GIT-0)で脂質二重膜を形成させたsandwichプレートの下段(Donor)に添加した。上段(Acceptor)にはacceptor sink bufferを添加し、一定時間経過後、Donor及びAcceptor溶液のUV測定から得られた化合物の累積透過量より膜透過係数Pe(×10 -6 cm/sec)を算出し、化合物の膜透過性を評価した。その結果、試験を実施した本願化合物No.1、4、9~11、13~15、21~23、30、31、34、36、37、39、40、50、53~56、61、62、64、65、67~70、73、74、77~84、88、89、92、94、95、99~102、104~110、112~117、119、120、122~124、126、127、129、133~135、143~145、147、149、150、152、154~158、161~164、166、167、169、170、176~181、187~189、191、195、197、198、204、206~209、211、213、214、216、221、223の全てで、pH5以上で、pION社のプロトコール記載の判定基準によって「high」と判定され、良好な膜透過性を示すことがわかった。 試験例3 [P-gpの基質認識性試験] 中枢神経系に作用を及ぼす薬物は、一般に血中から脳内に移行することが、薬効の発現に重要である。血液脳関門には、薬物の移行性を制御している排出 (efflux) transporter として代表的なものにP-糖タンパク質 (P-glycoprotein, P-gp)が存在しており、P-gp はその基質となる薬物の脳移行を阻害している。したがって、医薬品開発においてP-gp の基質として認識されないことが、脳移行性の指標となる。 P-gpの基質認識性試験は、J Pharmacol. Exp. Ther. (1992) Vol. 263, No. 2, 840-845及びJ Biol. Chem. (1992) Vol. 267, No. 34, 24248-24252に記載の方法に準じて行った。すなわち、トランスウェル上に4日間培養したLLC-GA5-COL300細胞(ブタ腎由来培養腎上皮細胞株LLC-PK1由来Human MDR1 発現系)を用い、試験直前にウェル内をHank's balanced salt solution(HBSS)にて置換して試験に供した。評価化合物溶液(評価化合物のDMSO溶液をHBSSにて希釈し,最終濃度10μMに調整したもの)を,LLC-GA5-COL300細胞のDonor側に添加後、Acceptor側から一定量のHBSSを経時的に採取し、LC-MS/MSにて採取サンプル中の評価化合物濃度を測定した。 Acceptor側への化合物の累積透過量より,Apical→Basal及びBasal→Apicalそれぞれの膜透過係数(×10 -6 cm/sec)を算出し、その比(Efflux Ratio)からP-gpの基質認識性を評価した。 その結果、試験を実施した本願化合物の内、No.9、14、15、30、31、36、54、56、62、69、73、124、158、198については、Nature Reviews Drug Discovery (2010), Vol. 9, 215-236に記載された判定基準において、P-gpの基質として認識されないと判定され、良好な脳移行性が示唆された(Pharmaceutical Research (2001), Vol. 18, No. 12, 1660-1668参照)。なお、化合物14、15、158は、上記表1においてフリー体として記載しているが、P-gpの基質認識性試験]においては塩酸塩で測定を行った。この結果から、本願化合物は、中枢神経系に作用を及ぼす薬物として有効に用いられることが期待される。 本発明化合物はグリシントランスポーター(GlyT1)阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防又は治療に有効である。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}},"description_lang":["ja"],"has_description":true,"has_docdb":true,"has_inpadoc":true,"has_full_text":true,"biblio_lang":"ja"},"jurisdiction":"WO","collections":[],"usersTags":[],"lensId":"195-233-656-368-158","publicationKey":"WO_2012_036278_A1","displayKey":"WO 2012/036278 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(P.C.T.)","inventorModel":{"inventors":[{"name":{"value":"MORIYA MINORU","valueNormalised":"Moriya Minoru"},"inventorship":null},{"name":{"value":"YASUHARA AKITO","valueNormalised":"Yasuhara Akito"},"inventorship":null},{"name":{"value":"SAKAGAMI KAZUNARI","valueNormalised":"Sakagami Kazunari"},"inventorship":null},{"name":{"value":"OHTA HIROSHI","valueNormalised":"Ohta Hiroshi"},"inventorship":null},{"name":{"value":"ABE KUMI","valueNormalised":"Abe Kumi"},"inventorship":null},{"name":{"value":"YAMAMOTO SHUJI","valueNormalised":"Yamamoto Shuji"},"inventorship":null},{"name":{"value":"ARAKI YUKO","valueNormalised":"Araki Yuko"},"inventorship":null},{"name":{"value":"URABE HIROKI","valueNormalised":"Urabe Hiroki"},"inventorship":null},{"name":{"value":"SUN XIANG-MIN","valueNormalised":"Sun Xiang-min"},"inventorship":null}],"inventorships":[],"unmatchedInventorships":[],"activeUserHasInventorship":false},"simpleFamilyId":184199681,"citesPatentCount":7,"countrySpec":{"countryName":"WIPO (P.C.T.)","description":"INTERNATIONAL APPLICATION PUBLISHED WITH INTERNATIONAL Search Report","rule":"","docType":"PATENT_APPLICATION"},"pageTitle":"WO 2012/036278 A1 - Glycine Transporter Inhibitor","documentTitle":"Glycine Transporter Inhibitor"},"claims":{"source":"xml_claims","claims":[{"lines":["式[I]
\n \n
\n
\n(式中、
\nR1は、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
\nR2は、置換基群1から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、ハロC3-6シクロアルキル基、又は式[II]
\n \n
\n
\nで表される基を示し、
\n置換基群1は、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、及びハロC1-6アルコキシ基からなる群であり、
\nAは、単結合、又はC1-3アルキレン基を示し、
\nR5、R6、R7、及びR8は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
\nGは、酸素原子、硫黄原子、又は式SO2を示し、
\nR3、及びR4は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
\nYは、窒素原子、又は式CHを示し、
\nAr1は、フェニレン基、又は二価の単環ヘテロアリール基を示し、
\n該フェニレン基、及び二価の単環ヘテロアリール基は置換基群2から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよく、
\n置換基群2は、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、及びハロC1-6アルキル基からなる群であり、
\nAr2は、フェニル基、ナフチル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、ピリドニル基、又は式[III]
\n \n
\n
\nで表される基を示し、
\nEは、C1-3アルキレン基を示し、
\n該フェニル基、ナフチル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、ピリドニル基、及び式[III]で表される基は置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよく、
\n置換基群3は、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、及びヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよい)、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、ハロC1-6アルキルチオ基、シアノ基、カルバモイル基、式-SF5、及び式-NR9R10(R9、及びR10は、同一又は異なって、水素原子、若しくはC1-6アルキル基を示すか、又は結合する窒素原子と一緒になって4~6員の環構造を示す)からなる群であり、
\nAr1が、置換基群2から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいフェニレン基である場合、Ar2は、置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい単環若しくは二環のヘテロアリール基、置換基群3から選ばれる1~4個の置換基で置換されてもよいピリドニル基、又は置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい式[III]で表される基である)で表される化合物又はその医薬上許容される塩(但し、1-メチル-N-[3-(ピリジン-2-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、1-メチル-N-[3-(ピリジン-3-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、1-メチル-N-[3-(ピリジン-4-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、及び1-メチル-N-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドを除く)。"],"number":1,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["R2が、置換基群1から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、ハロC3-6シクロアルキル基、又は式[II]で表される基であり、
\nAが、単結合、又はC1-3アルキレンであり、
\nR5、R6、R7、及びR8が、水素原子であり、
\nGが、酸素原子であり、
\nAr1が、フェニレン基、ピリジン-ジイル基、ピリミジン-ジイル基、イソオキサゾール-ジイル基、オキサジアゾール-ジイル基、チアゾール-ジイル基、又はピラゾール-ジイル基であり、
\n該フェニレン基、ピリジン-ジイル基、ピリミジン-ジイル基、イソオキサゾール-ジイル基、オキサジアゾール-ジイル基、チアゾール-ジイル基、及びピラゾール-ジイル基は1~3個のハロゲン原子で置換されてもよく、
\nAr2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリドニル基、イミダゾピリジル基、又は式[III]で表される基であり、
\n該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリドニル基、イミダゾピリジル基、及び式[III]で表される基は置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":2,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["R2が、
\na)C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、及びC3-6シクロアルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、又は、
\nb)C3-6シクロアルキル基
\nである請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":3,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["R2が、C3-6分岐鎖状アルキル基、又はC4-6シクロアルキル基である請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":4,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["Yが、式CHである請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":5,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["Ar1が、置換基群2から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいフェニレン基である請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":6,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["Ar1が、ハロゲン原子で置換されてもよい1,3-フェニレン基、ピリジン-2,4-ジイル基(窒素原子の隣の炭素原子がAr2と結合する)、ピリミジン-2,4-ジイル基、イソオキサゾール-3,5-ジイル基、オキサジアゾール-3,5-ジイル基、チアゾール-2,4-ジイル基、又はピラゾール-1,4-ジイル基である請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":7,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["Ar1が、ハロゲン原子で置換された1,3-フェニレン基、又はピリジン-2,4-ジイル基(窒素原子の隣の炭素原子がAr2と結合する)である請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":8,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["Ar2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、又はキノリル基であり、該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、及びキノリル基は、置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよい請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":9,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["Ar2が、置換基群3から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよいフェニル基である請求項1~5、及び7~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":10,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["Ar2が、置換基群4から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよいフェニル基、置換基群5から選ばれる1~4個の置換基で置換されてもよいピリジル基、置換基群5から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいピリミジル基、又は置換基群5から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいピラジル基であり、
\n置換基群4は、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1-6アルキル基、ハロゲン原子、及びハロC1-6アルコキシ基からなる群であり、
\n置換基群5は、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロC1-6アルコキシ基、シアノ基、及び式-NR9R10からなる群である請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":11,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["Ar2が、置換基群4から選ばれる1~5個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群5から選ばれる1~4個の置換基で置換されてもよいピリジル基である請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":12,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["Ar2が、1~5個のハロC1-6アルコキシ基で置換されたフェニル基である請求項1~5、及び7~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":13,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["R1が、C1-6アルキルであり、
\nR3及びR4が、水素原子である請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。"],"number":14,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["下記化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩:
\nN-[4-フルオロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-[4-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\n1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\n1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\n1-メチル-N-[(2-フェニルピリジン-4-イル)メチル]-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(3-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-{[2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\n1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\n1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-{[2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\n1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-{[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(4-クロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-[4-フルオロ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(2-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(3-クロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-[4-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\n1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-{[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\n1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(3,4-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(3,5-ジクロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-{[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-[4-フルオロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-({2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-({2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-({2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-({2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-{[2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-{[2-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-({2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-({2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-1-メチル-N-({2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-1-メチル-N-{[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-{[2-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-{[2-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-4-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-[4-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-({2-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
\nN-シクロブチル-N-({2-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]ピリジン-4-イル}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド。"],"number":15,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。"],"number":16,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。"],"number":17,"annotation":false,"claim":true,"title":false}]}},"filters":{"npl":[],"notNpl":[],"applicant":[],"notApplicant":[],"inventor":[],"notInventor":[],"owner":[],"notOwner":[],"tags":[],"dates":[],"types":[],"notTypes":[],"j":[],"notJ":[],"fj":[],"notFj":[],"classIpcr":[],"notClassIpcr":[],"classNat":[],"notClassNat":[],"classCpc":[],"notClassCpc":[],"so":[],"notSo":[],"sat":[]},"sequenceFilters":{"s":"SEQIDNO","d":"ASCENDING","p":0,"n":10,"sp":[],"si":[],"len":[],"t":[],"loc":[]}}