2-oxochromene Derivative

2-オキソクロメン誘導体

[0001]
 本発明は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療剤として有用な新規なLXRβアゴニストである2-オキソクロメン誘導体に関する。

[0002]
 肝臓X受容体(LXR)は、リガンド及び機能がともに不明なオーファンレセプターとしてクローニングされ、その後の研究から22-(R)-ヒドロキシコレステロールをはじめとするオキシステロール類の一部がリガンドとして作用することが報告された核内受容体である(非特許文献1~3)。LXRは他の核内受容体であるレチノイドX受容体(RXR)とヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に調節する。

[0003]
 LXRのサブタイプとして、哺乳類では二種のLXR遺伝子(α及びβ)の存在が知られている。LXRα及びLXRβは、DNA上の同様の配列を認識し、付近の標的遺伝子の転写を活性化するが、その発現分布は両遺伝子間で大きく異なり、LXRαは肝臓、小腸、脂肪組織などのコレステロール代謝に関わる組織に特異的に発現しているのに対して、LXRβは調べられたほぼ全ての組織で普遍的に発現している(非特許文献4、5)。

[0004]
 LXRの標的遺伝子として同定された遺伝子群のうちの多くは、ABCトランスポーター(ABCA1,ABCG1,ABCG5,ABCG8)をはじめとするコレステロール逆輸送(RCT)に関わる遺伝子(ApoE,CETP,及びLPL)である。従って、LXRの活性化はこれらの遺伝子発現を上昇させ、コレステロール逆輸送経路を活性化して、それにより末梢からのコレステロール流出を増加させ、HDLコレステロールを増加させるとともに、動脈硬化病変部位のコレステロール含量を減少させるものと期待されている(非特許文献6)。
 さらに、LXRはNF-κBの抑制を介して、NO合成酵素、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、インターロイキン-6(IL-6)のような炎症性メディエーターの発現調節において重要な役割を果たしていることが報告されている(非特許文献7)。動脈硬化病変において炎症が非常に重要であることはよく知られており、病変部位におけるマクロファージ炎症性メディエーターの発現による動脈硬化の悪化をLXRリガンド又はLXRアゴニストにより抑えられることが期待される(非特許文献6、8)。

[0005]
 また、LXRα及びβ欠損マウスに高コレステロール食を与えると、正常マウスに高コレステロール食を与えた場合と比較して、脂肪肝、血中のLDLコレステロール濃度上昇、HDLコレステロール濃度低下などの症状を示すことが報告されている(非特許文献9、10)。すなわち、LXRがコレステロール代謝において重要な役割を果たしていることが強く示唆されている。さらに、肝臓及び小腸等では正常なLXRα及びβの機能を持ち、マクロファージではLXRα及びβが欠損している動脈硬化モデルマウスの症状を解析することによりマクロファージにおけるLXRα及びβの活性が動脈硬化の罹患率に強い影響を及ぼすことが明らかにされている(非特許文献11)。従って、特にマクロファージにおいてLXR活性化によりコレステロール逆輸送を活性化することが、動脈硬化の治療に重要であるとされている。

[0006]
 先行技術に開示されたLXR調節剤又はLXRアゴニストの用途として、高コレステロール血症やアテローム性動脈硬化症等の疾患への適用が報告されている(特許文献1、2)。また、LXRリガンドを投与した高脂肪食負荷LDL受容体欠損マウスにおいてHDLコレステロール上昇、VLDL及びLDLコレステロール低下並びに動脈硬化病変部位面積の減少が報告されている(非特許文献12)。
 また、LXRリガンド又はLXRアゴニストは肝臓、脂肪組織において糖代謝を制御し、糖尿病を改善することが期待される(非特許文献6、8)。近年、LXRアゴニストを糖尿病モデル動物に投与することにより、インスリン感受性や血糖値が改善されることが報告されている(非特許文献13、14)。また、アルツハイマー病、炎症性疾患、皮膚疾患治療薬としての可能性も指摘されている(非特許文献15)。

[0007]
 しかし、LXRアゴニストは、コレステロールエステル転送タンパク(CETP)を有する動物種に於いてはLDLコレステロールの増加をきたす事が報告されている(非特許文献16)。また、動物実験では、LXRアゴニスト投与により肝臓のLXRを活性化すると、脂肪酸合成に重要な酵素、例えば脂肪酸シンターゼ(FAS)又はステアリル-CoA不飽和化酵素(SCD-1)の転写活性化を介して脂肪酸及びトリグリセライドの合成亢進がおこることが観察される(非特許文献17)。なお、先行技術に開示されたLXR調節剤、LXRリガンド、LXRアゴニスト等に関しては、LXRα/βの選択性については何ら開示されていない。

[0008]
 従って、ABCトランスポーターによるコレステロール逆輸送の活性化及びマクロファージ由来コレステロール流出の増加に対するアゴニスト活性を保持しつつ、脂肪酸及びトリグリセライド合成の亢進を介して作動する脂質異常症増悪作用をもたない、理想的な合成LXR結合性化合物が求められている。問題を解決する手法の1つとして、LXRβを選択的に活性化する化合物は、先行技術に開示されているLXR調節剤と比較して肝臓に高発現しているLXRαの活性化を抑えられることが期待でき、副作用として懸念される脂肪酸及びトリグリセライドの合成亢進が抑制されるという、理想的なプロファイルを有するものと考えられる。(非特許文献6、8、15、18、19)。しかし、LXRαとβのリガンド結合部位の相同性が高いため、LXRαとβに対する作用に差がある化合物の創製は容易ではないと考えられている。

[0009]
 実際、ベンゾフラン-5-酢酸誘導体(特許文献3)、2-アミノキナゾリン-4-オン誘導体(特許文献4)、テトラヒドロキノリン誘導体(特許文献5)、テトラヒドロカルバゾール誘導体(特許文献6)、イソキノリノン誘導体(特許文献7)、及びナフタレン誘導体(特許文献8)、芳香族アミノアルコール誘導体であるGW3965(特許文献9記載の実施例16)、ベンゼンスルホンアミド誘導体であるT0901317(特許文献10記載の実施例12)などLXRアゴニスト作用を有する化合物が報告されているが、LXRβに選択性の高いアゴニストはこれまでに報告されておらず、LXRβ選択的な化合物が求められている。

[0010]
特表2002-539155号公報 特表2004-509161号公報 国際公開WO2003/82192パンフレット 国際公開WO2004/24161パンフレット 国際公開WO2004/72046パンフレット 米国特許公開2005/215577号公報 国際公開WO2004/58717パンフレット 国際公開WO2005/23188パンフレット 国際公開WO2002/24632パンフレット 国際公開WO2000/54759パンフレット Janowskiら、Nature,383, pp.728-731, 1996 Lehmannら、J. Biol.Chem., 272, pp.3137-3140, 1997 Fuら、J. Biol. Chem.,276, pp.38378-38387, 2001 Auboeufら、Diabetes,46, pp.1319-1327, 1997 Luら、J. Biol. Chem.,276, pp.37735-37738, 2001 Zelcerら、J. Clin.Invest., 116, pp.607-614, 2006 Mangelsdorfら、 Nat.Med., 9, pp.213-219, 2003 Geyereggerら、Cell.Mol. Life Sci. 63, pp.524-539, 2006 Peetら、Cell, 93,pp.693-704, 1998 Albertiら、J. Clin.Invest., 107, pp.565-573, 2001 Tangiralaら、Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 99, pp.11896-11901, 2002 Terasakaら、FEBSLett., 536, pp.6-11, 2003 Caoら、J. Biol.Chem., 278, pp.1131-1136, 2003 Laffitteら、Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 100, pp.5419-5424, 2003 Lalaら、Curr. Opin.Investig. Drugs, 6, pp.934-943, 2005 Pieterら、J.LipidRes., 46, pp.2182-2191, 2005 Schultzら、GenesDev., 14, pp.2831-2838, 2000 Lundら、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,23, pp.1169-1177, 2003 Bradleyら、DrugDiscov. Today Ther. Strateg. 2, pp.97-103, 2005

[0011]
 従って、本発明は、LXRβに選択性の高いアゴニスト活性を示す新規な化合物の創製を目的とする。

[0012]
 本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、後記一般式(1)で表される2-オキソクロメン誘導体がLXRβに選択性の高いアゴニスト活性を有することを見出し、本発明に至った。

[0013]
 すなわち、本発明は、
[1]次の一般式(1):

[0014]

[0015]
〔式中、R1は、ハロC1-8アルキル基を示し、R2、R3、R4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基又はC6-10アリールC1-8アルキル基(ここで、C6-10アリールは下記グループAより選択される1乃至3個の置換基を有してもよい)を示し、R5、R6は、同一又は異なって、水素原子、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、ハロC1-8アルキル基、C6-10アリール基又は5-11員ヘテロ環基(ここで、C6-10アリール基及び5-11員ヘテロ環基は下記グループAより選択される1乃至3個の置換基を有してもよい)を示し、R5とR6が一緒になってC3-8シクロアルキル環を形成してもよく、LはC2-10アルキル鎖、C2-10アルケニル鎖又はC2-6アルキル-O- C2-6アルキル鎖を示し、Xは、-O-又は-N(R7)-を示し、R7は、水素原子又はC1-8アルキル基を示し、Yは、O、S、-CH(R8)-、-CH2CH(R9)-、-CH2O-、-N(R10)-を示し、R8、R9は、同一又は異なって、水素原子又はC1-8アルキル基を示し、R10は、水素原子、C1-8アルコキシカルボニル基で置換してもよいC1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロ環基(ここで、C6-10アリール基及び5-11員ヘテロ環基は下記グループAより選択される1乃至3個の置換基を有してもよい)を示す〕
[グループA:ハロゲン原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C1-8アルコキシ基、ハロC1-8アルコキシ基、C1-8アシル基、ニトロ基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロ環基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-10アリールチオ基、C6-10アリールスルホニル基、テトラヒドロピラニルオキシ基、C1-6アルキレンジオキシ基]
で表される2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、
[2]前[1]記載の2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬、
[3]アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療剤である前[2]記載の医薬、
[4]前[1]記載の2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするLXR調節剤、
[5]前[1]記載の2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物、
[6]治療を必要としている患者に、前[1]記載の2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療方法、
[7]アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療のための製剤を製造するための、前[1]に記載の2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用、
である。

[0016]
 本発明における用語の定義は以下の通りである。

[0017]
 本発明において、ハロゲン原子、ハロC1-8アルキル基、ハロC1-8アルコキシ基における「ハロゲン」原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

[0018]
 本発明において、「C1-8アルキル基」とは、直鎖、又は分岐鎖の炭素数1-8のアルキル基を意味する。例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、2-メチルブチル基、2,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基等が挙げられる。

[0019]
 本発明において、「ハロC1-8アルキル基」とは、C1-8アルキル基にハロゲン原子が好ましくは1~9個結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基、3-フルオロプロピル基、3-クロロプロピル基、4-フルオロブチル基、4-クロロブチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。

[0020]
 本発明において、「C2-8アルケニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか1カ所以上に炭素-炭素二重結合を有する炭素数2~8の直鎖、又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。例えば、エテニル基、プロパ-1-エン-1-イル基、プロパ-2-エン-1-イル基、プロパ-1-エン-2-イル基、ブタ-1-エン-1-イル基、ブタ-2-エン-1-イル基、ブタ-3-エン-1-イル基、ブタ-1-エン-2-イル基、ブタ-3-エン-2-イル基、ペンタ-1-エン-1-イル基、ペンタ-4-エン-1-イル基、ペンタ-1-エン-2-イル基、ペンタ-4-エン-2-イル基、3-メチル-ブタ-1-エン-1-イル基、ヘキサ-1-エン-1-イル基、ヘキサ-5-エン-1-イル基、ヘプタ-1-エン-1-イル基、ヘプタ-6-エン-1-イル基、オクタ-1-エン-1-イル基、オクタ-7-エン-1-イル基等が挙げられる。

[0021]
 本発明において、「C2-8アルキニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか1カ所以上に炭素-炭素三重結合を有する炭素数2~8の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、プロパ-1-イン-1-イル基、プロパ-2-イン-1-イル基、ブタ-1-イン-1-イル基、ブタ-3-イン-1-イル基、1-メチル-プロパ-2-イン-1-イル基、ペンタ-1-イン-1-イル基、ペンタ-4-イン-1-イル基、ヘキサ-1-イン-1-イル基、ヘキサ-5-イン-1-イル基等が挙げられる。

[0022]
 本発明の「C1-8アルコキシ基」としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、1-メチルブトキシ基、1-エチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、4-メチルペントキシ基、3-メチルペントキシ基、2-メチルペントキシ基、1-メチルペントキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、1-エチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基等が挙げられる。

[0023]
 本発明において、「ハロC1-8アルコキシ基」とは、前記ハロC1-8アルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエトキシ基、2-クロロエトキシ基、2-ブロモエトキシ基、3-フルオロプロポキシ基、3-クロロプロポキシ基、4-フルオロブトキシ基、4-クロロブトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、3,3,3-トリフルオロプロポキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エトキシ基等が挙げられる。

[0024]
 本発明において、「C1-8アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。

[0025]
 本発明において、「C6-10アリールC1-8アルキル基」とは、下記C6-10アリール基と上記C1-8アルキル基とが結合した基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニル-n-プロピル基、4-フェニル-n-ブチル基、5-フェニル-n-ペンチル基、8-フェニル-n-オクチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。

[0026]
 本発明において、「C3-8シクロアルキル基」、C3-8シクロアルキル環における「C3-8シクロアルキル」とは、環状部分を有する炭素数3-8のアルキル基を意味する。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数3~6の「C3-6シクロアルキル基」である。

[0027]
 本発明において、「C6-10アリール基」、C6-10アリールC1-8アルキル基における「C6-10アリール」とは、単環又は多環の炭素数6~10のアリール基を意味する。ここで、多環アリール基の場合は、完全不飽和に加え、部分飽和の基も包含する。例えばフェニル基、ナフチル基、アズレニル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基等が挙げられる。

[0028]
 本発明において、「5-11員ヘテロ環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至3個の複素原子を含む5乃至7員の芳香族複素環、飽和複素環、不飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環を意味する。例えば、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、ピロ-ル-1-イル基、ピロ-ル-2-イル基、ピロ-ル-3-イル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピラジン-2-イル基、ピラジン-3-イル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基、ピリミジン-5-イル基、ピリミジン-6-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリダジン-4-イル基、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル基、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル基、1,4-ベンゾジオキサン-5-イル基、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル基、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-6-イル基、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-7-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル基、ベンゾフラン-2-イル基、ベンゾフラン-3-イル基、ベンゾフラン-4-イル基、ベンゾフラン-5-イル基、ベンゾフラン-6-イル基、ベンゾフラン-7-イル基、ベンゾチオフェン-2-イル基、ベンゾチオフェン-3-イル基、ベンゾチオフェン-4-イル基、ベンゾチオフェン-5-イル基、ベンゾチオフェン-6-イル基、ベンゾチオフェン-7-イル基、キノキサリン-2-イル基、キノキサリン-5-イル基、キノキサリン-6-イル基、インドール-1-イル基、インドール-2-イル基、インドール-3-イル基、インドール-4-イル基、インドール-5-イル基、インドール-6-イル基、インドール-7-イル基、イソインドール-1-イル基、イソインドール-2-イル基、イソインドール-4-イル基、イソインドール-5-イル基、イソインドール-6-イル基、イソインドール-7-イル基、イソベンゾフラン-1-イル基、イソベンゾフラン-4-イル基、イソベンゾフラン-5-イル基、イソベンゾフラン-6-イル基、イソベンゾフラン-7-イル基、クロメン-2-イル基、クロメン-3-イル基、クロメン-4-イル基、クロメン-5-イル基、クロメン-6-イル基、クロメン-7-イル基、クロメン-8-イル基、イミダゾール-1-イル基、イミダゾール-2-イル基、イミダゾール-4-イル基、イミダゾール-5-イル基、ピラゾール-1-イル基、ピラゾール-3-イル基、ピラゾール-4-イル基、ピラゾール-5-イル基、チアゾール-2-イル基、チアゾール-4-イル基、チアゾール-5-イル基、オキサゾール-2-イル基、オキサゾール-4-イル基、オキサゾール-5-イル基、イソオキサゾール-3-イル基、イソオキサゾール-4-イル基、イソオキサゾール-5-イル基、ピロリジン-2-イル基、ピロリジン-3-イル基、ベンゾイミダゾール-1-イル基、ベンゾイミダゾール-2-イル基、ベンゾイミダゾール-4-イル基、ベンゾイミダゾール-5-イル基、ベンゾチアゾール-2-イル基、ベンゾチアゾール-4-イル基、ベンゾチアゾール-5-イル基、ベンゾオキサゾール-2-イル基、ベンゾオキサゾール-4-イル基、ベンゾオキサゾール-5-イル基、キノリン-2-イル基、キノリン-3-イル基、キノリン-4-イル基、キノリン-5-イル基、キノリン-6-イル基、キノリン-7-イル基、キノリン-8-イル基、イソキノリン-1-イル基、イソキノリン-3-イル基、イソキノリン-4-イル基、イソキノリン-5-イル基、イソキノリン-6-イル基、イソキノリン-7-イル基、イソキノリン-8-イル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、モルホリノ基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,2,3-トリアゾール-5-イル基、1,2,4-トリアゾール-1-イル基、1,2,4-トリアゾール-3-イル基、1,2,4-トリアゾール-5-イル基、テトラゾール-1-イル基、テトラゾール-2-イル基、インドリン-4-イル基、インドリン-5-イル基、インドリン-6-イル基、インドリン-7-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル基等が挙げられる。

[0029]
 本発明の「モノC1-6アルキルアミノ基」としては、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、n-ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、1-メチルブチルアミノ基、1-エチルプロピルアミノ基、n-ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、4-メチルペンチルアミノ基、3-メチルペンチルアミノ基、2-メチルペンチルアミノ基、1-メチルペンチルアミノ基、3,3-ジメチルブチルアミノ基、2,2-ジメチルブチルアミノ基、1,1-ジメチルブチルアミノ基、1,2-ジメチルブチルアミノ基、1,3-ジメチルブチルアミノ基、2,3-ジメチルブチルアミノ基、1-エチルブチルアミノ基、2-エチルブチルアミノ基等が挙げられる。

[0030]
 本発明の「ジC1-6アルキルアミノ基」とは、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル-n-プロピルアミノ基、エチル-n-プロピルアミノ基、ジ-n-プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル-n-ブチルアミノ基、エチル-n-ブチルアミノ基、n-プロピル-n-ブチルアミノ基、ジ-n-ブチルアミノ基、ジ-sec-ブチルアミノ基、ジ-tert-ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等である。

[0031]
 本発明の「C1-6アルキルチオ基」としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-メチルブチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、n-ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、4-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、1-エチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基等が挙げられる。

[0032]
 本発明の「C1-6アルキルスルホニル基」としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、n-ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、1-メチルブチルスルホニル基、1-エチルプロピルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、4-メチルペンチルスルホニル基、3-メチルペンチルスルホニル基、2-メチルペンチルスルホニル基、1-メチルペンチルスルホニル基、3,3-ジメチルブチルスルホニル基、2,2-ジメチルブチルスルホニル基、1,1-ジメチルブチルスルホニル基、1,2-ジメチルブチルスルホニル基、1,3-ジメチルブチルスルホニル基、2,3-ジメチルブチルスルホニル基、1-エチルブチルスルホニル基、2-エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。

[0033]
 本発明の「C6-10アリールチオ基」としては、具体的にはフェニルチオ基、ナフチルチオ基、アズレニルチオ基等が挙げられる。

[0034]
 本発明の「C6-10アリールスルホニル基」としては、具体的にはベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、p-クロロベンゼンスルホニル基、ナフタレン-1-イル-スルホニル基、ナフタレン-2-イル-スルホニル基等が挙げられる。

[0035]
 本発明の「C1-6アルキレンジオキシ基」としては、具体的にはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基、テトラメチレンジオキシ基、ペンタメチレンジオキシ基、ヘキサメチレンジオキシ基等が挙げられる。

[0036]
 本発明の「C1-8アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、n-ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、1-メチルブトキシカルボニル基、1-エチルプロポキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、4-メチルペントキシカルボニル基、3-メチルペントキシカルボニル基、2-メチルペントキシカルボニル基、1-メチルペントキシカルボニル基、3,3-ジメチルブトキシカルボニル基、2,2-ジメチルブトキシカルボニル基、1,1-ジメチルブトキシカルボニル基、1,2-ジメチルブトキシカルボニル基、1,3-ジメチルブトキシカルボニル基、2,3-ジメチルブトキシカルボニル基、1-エチルブトキシカルボニル基、2-エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。

[0037]
 本発明において、「C2-10アルキル鎖」とは、炭素数2~10の直鎖又は分岐を有する2価の炭化水素鎖を意味し、例えば、エチレン鎖、トリメチレン鎖、メチルエチレン鎖、テトラメチレン鎖、1,2-ジメチルエチレン鎖、ペンタメチレン鎖、1-メチルテトラメチレン鎖、2-メチルテトラメチレン鎖、ヘキサメチレン鎖、へプタメチレン鎖、オクタメチレン鎖、ノナメチレン鎖、デカメチレン鎖等が挙げられる。

[0038]
 本発明において、 「C2-10アルケニル鎖」とは、前記の「C2-10アルキル鎖」のいずれか1カ所以上に炭素-炭素二重結合を有する炭素数2-10の直鎖又は分岐鎖の2価の炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニレン鎖、プロペニレン鎖、メチルビニレン鎖、ブテニレン鎖(例えば、1-ブテニレン鎖、2-ブテニレン鎖等)、1,2-ジメチルビニレン鎖、ペンテニレン鎖、1-メチルブテニレン鎖、2-メチルブテニレン鎖、ヘキセニレン鎖、ヘプテニレン鎖、オクテニレン鎖、ノネニレン鎖、デケニレン鎖、イソプレニレン鎖等が挙げられる。

[0039]
 本発明において、C2-6アルキル -O- C2-6アルキル鎖とは、前記の「C2-6アルキル鎖」が酸素原子を介して結合した鎖を意味し、例えば、エチレン-O- エチレン鎖、エチレン-O- トリメチレン鎖、トリメチレン -O- エチレン鎖、トリメチレン-O- トリメチレン鎖等が挙げられる。

[0040]
 その他、ここに定義のない基は、通常の定義に従う。

[0041]
 本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。

[0042]
 一般式(1)中、RのハロC1-8アルキル基としては、2,2,2-トリフルオロエチル基、トリフルオロメチル基がより好ましく、トリフルオロメチル基が特に好ましい。

[0043]
 一般式(1)中、Rは、水素原子が好ましい。

[0044]
 一般式(1)中、Rは、水素原子、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C6-10アリールC1-8アルキル基が好ましく、水素原子、C1-8アルキル基がより好ましい。

[0045]
 一般式(1)中、Rのハロゲン原子としては、塩素原子が好ましい。

[0046]
 一般式(1)中、RのC1-8アルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基等の直鎖状のC1-8アルキル基が好ましく、n-プロピル基が特に好ましい。

[0047]
 一般式(1)中、RのハロC1-8アルキル基としては、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等のフッ素原子が複数個置換した直鎖状のハロC1-8アルキル基が好ましい。

[0048]
 一般式(1)中、RのC6-10アリールC1-8アルキル基としては、ベンジル基が好ましい。

[0049]
 一般式(1)中、Rは、水素原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基が好ましく、C1-8アルキル基がより好ましい。

[0050]
 一般式(1)中、R4のC1-8アルキル基としては、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基等の直鎖状のC1-8アルキル基が好ましく、エチル基、n-プロピル基が特に好ましい。

[0051]
 一般式(1)中、R4のハロC1-8アルキル基としては、2,2,2-トリフルオロエチル基等のフッ素原子が複数個置換した直鎖状のハロC1-8アルキル基が好ましい。

[0052]
 一般式(1)中、R4のC2-8アルケニル基としては、プロパ-1-エン-1-イル基等の直鎖状のC2-8アルケニル基が好ましい。

[0053]
 一般式(1)中、R5、R6は、水素原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロ環基が好ましく、C1-8アルキル基、C6-10アリール基がより好ましく、R5とR6の何れか一方、又は両方がC1-8アルキル基の場合が特に好ましい。

[0054]
 一般式(1)中、R5、R6のC1-8アルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。

[0055]
 一般式(1)中、R5、R6のハロC1-8アルキル基としては、トリフルオロメチル基が好ましい。

[0056]
 一般式(1)中、R5、R6のC3-8シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましい。

[0057]
 一般式(1)中、R5、R6のC6-10アリール基としては、フェニル基、ナフチル基がより好ましい。C6-10アリール基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等の「ハロゲン原子」、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、sec-ブチル基等の「C1-8アルキル基」、トリフルオロメチル基等の「ハロC1-8アルキル基」、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基等の「C1-8アルコキシ基」、フェニル基等の「C6-10アリール基」、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の「ジC1-6アルキルアミノ基」、t-ブトキシカルボニル基等の「C1-6アルコキシカルボニル基」、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等の「C1-6アルキレンジオキシ基」、ニトロ基、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、テトラヒドロピラニルオキシ基等が好ましく、フッ素原子、臭素原子等の「ハロゲン原子」、エチル基、イソプロピル基等の「C1-8アルキル基」、メトキシ基、エトキシ基等の「C1-8アルコキシ基」、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等の「C1-6アルキレンジオキシ基」等が特に好ましい。

[0058]
 一般式(1)中、R5、R6の5-11員ヘテロ環基としては、チエニル基、フリル基、ピリジル基等の単環性5-6員ヘテロ環基が好ましい。

[0059]
 一般式(1)中、R5とR6が一緒になってC3-8シクロアルキル環を形成する場合、シクロペンチル環が好ましい。

[0060]
 一般式(1)中、Lの「C2-10アルキル鎖」としては、「C2-6アルキル鎖」が好ましく、テトラメチレン鎖、ペンタメチレン鎖、ヘキサメチレン鎖が特に好ましい。

[0061]
 一般式(1)中、Lの「C2-10アルケニル鎖」としては、「C2-6アルケニル鎖」が好ましく、2-ブテニル鎖が特に好ましい。

[0062]
 一般式(1)中、Lの「C2-6アルキル -O- C2-6アルキル鎖」としては、エチレン-O- エチレン鎖が好ましい。

[0063]
 一般式(1)中、Xとしては、-O-が好ましい。

[0064]
  一般式(1)中のR7における「C1-8アルキル基」としては、n-ブチル基が好ましい。

[0065]
 一般式(1)のYは、-N(R10)-が好ましい。

[0066]
 一般式(1)中、R8における「C1-8アルキル基」としては、メチル基が好ましい。

[0067]
 一般式(1)中、R9における「C1-8アルキル基」としては、メチル基が好ましい。

[0068]
 一般式(1)のR10は、水素原子、C1-8アルキル基が好ましい。

[0069]
 一般式(1)中、R10における「C1-6アルコキシカルボニル基で置換しても良いC1-8アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、2-メトキシカルボニルエチル基、3-メトキシカルボニルプロパン-1-イル基、4-メトキシカルボニルブタン-1-イル基が好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。

[0070]
 一般式(1)中、R10における「ハロC1-8アルキル基」としては、2,2,2-トリフルオロエチル基が好ましい。

[0071]
 一般式(1)中、R10における「C6-10アリール基」としては、フェニル基が好ましい。また、C6-10アリール基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子等の「ハロゲン原子」、メチル基、t-ブチル基等の「C1-8アルキル基」、トリフルオロメチル基等の「ハロC1-8アルキル基」、アセチル基等の「C1-8アシル基」、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等の「C1-6アルキレンジオキシ基」が好ましい。

[0072]
 一般式(1)中、R10における「5-11員ヘテロ環基」としては、2-ピラジニル基、5-ピリミジニル基、2-ピリジニル基等の「5-6員ヘテロ環基」が好ましい。

[0073]
 一般式(1)で表される2-オキソクロメン誘導体の付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、これらのうちナトリウム塩が好ましいが、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。

[0074]
 一般式(1)で表される2-オキソクロメン誘導体の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。

[0075]
 本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

[0076]
 化合物(I)は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。

[0077]
 すなわち一般式(II)で示される7-置換-2-オキソクロメン誘導体に、ジハロゲン化物(III)を反応させると、一般式(IV)で示される誘導体が得られる。得られた一般式(IV)で示される化合物に、一般式(V)で示されるイミド化合物を反応させると、化合物(I)を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。

[0078]

[0079]
 (式中、RからR、X及びLは前記と同じものを示し、W、Wはハロゲン原子を示す。)

[0080]
 一般式(V)で示されるイミド化合物に反応性の置換基があれば、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition : John Wiley& Sons, Inc. ;1999)で保護基を付けた後、適当な時期に脱保護することで、目的の化合物を得ることができる。

[0081]
 一般式(II)で示される7-置換-2-オキソクロメン誘導体を、塩基の存在下又は非存在下、過剰量のジハロゲン化物(III)と溶媒中で反応させることによって目的物である一般式(IV)の誘導体が得られる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。また、ジハロゲン化物(III)を溶媒として用いても良い。塩基は特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、-80~150℃、好ましくは0~100℃にて1分~5日間、好ましくは1時間~3日間反応させることによって目的物である一般式(IV)の誘導体が得られる。

[0082]
 上記反応で得られたハロゲン化誘導体(IV)に溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、イミド化合物(V)を反応させることにより目的物(I)を製造することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、-80~150℃、好ましくは0~100℃にて1分~5日間、好ましくは1時間~3日間反応させることによって目的物が得られる。

[0083]
 また、先に一般式(V)で示されるイミド化合物に、一般式(VI)で示される試薬を反応させ、中間体(VII)を得た後、7-置換-2-オキソクロメン誘導体(II)と反応させても、化合物(I)を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。

[0084]

[0085]
 (式中、RからR、X及びLは前記と同じものを示し、Wはハロゲン原子を示し、Wはハロゲン原子、アルデヒド、アルデヒド等価体、またはケトンを示す。)

[0086]
 アルデヒド等価体とは、アルデヒドに保護基を付けたものあるいは一般に用いられる方法(ComprehensiveOrganic Transformations Second Edition : John Wiley & Sons, Inc.;1999)でアルデヒドに変換できるものを指す。保護基としては、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition : John Wiley& Sons, Inc.;1999)を用いることができる。

[0087]
 一般式(V)で示されるイミド化合物に反応性の置換基があれば、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition : John Wiley& Sons, Inc. ;1999)で保護基を付けた後、適当な時期に脱保護することで、目的の化合物を得ることができる。

[0088]
 一般式(V)で示されるイミド化合物を、塩基の存在下又は非存在下、一般式(VI)で示される試薬と溶媒中で反応させることによって目的物である一般式(VII)の誘導体が得られる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等の有機金属類を使用することができる。反応条件は、-80~150℃、好ましくは0~100℃にて、1分~5日間、好ましくは1時間~3日間反応させることによって目的物である一般式(VII)の誘導体が得られる。

[0089]
 Wがハロゲン原子の場合は、前述と同様のアルキル化反応で、化合物(I)を製造することができる。

[0090]
 また、Xが-N(R7)-を示す場合には、Wがアルデヒド基である一般式(VII)で示される試薬を用いて、還元的アルキル化反応を用いて化合物(I)を製造することができる。還元的アルキル化反応は、一般に用いられる方法(Comprehensive Organic Transformations Second Edition : , John Wiley& Sons, Inc. ; 1999)を用いることができる。

[0091]
 2-オキソクロメン誘導体の一般的な製造方法は、公知の方法(Organic Reactions vol.7,pp1.: John Wiley & Sons, Inc; 1953.,Chem. Rev., 36.pp1-62, 1945)を参考に製造することができる。

[0092]
 一般式(II)で示される7-置換-2-オキソクロメン誘導体は種々の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、ペヒマン縮合により製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。

[0093]

[0094]
(式中、RからR及びXは前記と同じものを示し、Wは水素原子又は低級アルキル基を示す。)

[0095]
 一般式(VIII)で示される誘導体に溶媒中又は無溶媒で、酸の存在下又は非存在下、βケトエステル又はカルボン酸(IX)を反応させることにより目的物(II)を製造することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸は特に制限はないが、例えば硫酸、塩酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、ポリリン酸又は、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ等のルイス酸を使用することができる。反応条件は、-80~150℃、好ましくは0~100℃にて、1分~5日間、好ましくは1時間~3日間反応させることによって目的物が得られる。

[0096]
 また、一般式(II)で示される7-置換-2-オキソクロメン誘導体は一般に用いられる方法(Comprehensive Organic Transformations Second Edition: John Wiley& Sons, Inc. ;1999)で官能基変換することにより、製造することができる。

[0097]
 例えば、一般式(X)で示される2-オキソクロメン誘導体をハロゲン化した後、鈴木-宮浦カップリングにより置換基を導入することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。

[0098]

[0099]
(式中、RからR及びXは前記と同じものを示し、Wはハロゲン原子を示す。)

[0100]
 一般式(X)で示される2-オキソクロメン誘導体を、塩基の存在下又は非存在下、ハロゲン化剤と溶媒中で反応させることによって目的物である一般式(XI)の誘導体が得られる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。また、ハロゲン化物剤や有機塩基を溶媒として用いても良い。塩基は特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等の有機金属類、ピリジン、トリエチルアミン、2, 6-ルチジン、ピコリン等の有機塩基化合物を使用することができる。ハロゲン化剤は特に制限はないが、例えば塩素、臭素、ヨウ素、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、N-クロロこはく酸イミド、N-ブロモこはく酸イミド、N-ヨードこはく酸イミド、四臭化炭素等を使用することができる。また、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム等のハロゲン化物塩を過酸化水素水や次亜塩素酸ナトリウム水溶液等の酸化剤で酸化して系内でハロゲン化剤を発生させ反応することもできる。反応条件は、-80~150℃、好ましくは0~100℃にて1分~5日間、好ましくは1時間~3日間反応させることによって目的物である一般式(XI)の誘導体が得られる。

[0101]
 一般式(XI)で示される2-オキソクロメン誘導体を、塩基の存在下又は非存在下、触媒下で有機金属化合物と溶媒中で反応させることによって目的物である一般式(II)の誘導体が得られる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等の有機金属類、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化物塩等を使用することができる。触媒としては特に制限はないが、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジアセテート、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II) 、パラジウム(II) ジアセテート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム試薬等を使用することができる。有機金属化合物としては特に制限はないが、Rを有する有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機スズ化合物等を使用することができる。また、臭化銅(I)やヨウ化銅(I)等のハロゲン化金属を加えて、金属交換反応を行った後反応させることもできる。反応条件は、-80~150℃、好ましくは0~100℃にて1分~5日間、好ましくは1時間~3日間反応させることによって目的物である一般式(II)の誘導体が得られる。

[0102]
 また、一般式(XII)で示される8-置換-2-オキソクロメン誘導体も同様に6位をハロゲン化した後、置換基を導入することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。

[0103]

[0104]
 (式中、RからR及びXは前記と同じものを示し、Wはハロゲン原子を示す。)

[0105]
 一般式(VIII)で示される誘導体は公知の方法(J.Med. Chem., 32, pp807-826, 1989.,J. Med. Chem., 38,pp4411-4432, 1995. ,J. Med. Chem., 48, pp2262-2265, 2005.,国際公開WO2001/060807パンフレット)を用いて製造することができる。

[0106]
 本発明の一般式(1)で表される2-オキソクロメン誘導体は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。

[0107]
 かくして得られる一般式(1)で表される2-オキソクロメン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物(以下、あわせて「一般式(1)で表される化合物」と記載することがある)は、後記試験例に示すように優れたLXRβアゴニスト作用を示し、ヒトを含む動物のコレステロール代謝異常に起因する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病等の予防及び/又は治療剤の有効成分として有用である。

[0108]
 本発明の医薬組成物は、一般式(1)で表される2-オキソクロメン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。

[0109]
 経口用固形製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。

[0110]
 経口用液体製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

[0111]
 注射剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。pH調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。

[0112]
 坐剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じてツイーン(登録商標)等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。

[0113]
 軟膏剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。

[0114]
 上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。

[0115]
 一般式(1)で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式(1)で表わされる2-オキソクロメン誘導体として1日1~1000mgを、1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。

[0116]
 以下に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

[0117]
実施例1 5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチル-3-[4-[2-オキソ-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-7-イルオキシ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0118]
a) 7-ヒドロキシ-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-2-オンの製造:

[0119]

[0120]
2-プロピルベンゼン-1,3-ジオール(J. Med. Chem.,38, pp4411-4432,1995.)(3.65 g, 24.0 mmol)、塩化亜鉛(3.60g, 26.4 mmol)、4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(4.86 g, 26.4 mmol)を110℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)を用いて精製した後、クロロホルムで再結晶し、表題化合物5.01 g (収率77 %)を淡褐色結晶性粉末として得た。

[0121]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J =7.4 Hz), 1.65 (2H, sixtet, J = 7.5 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.95 (1H, s),6.63 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6 Hz).

[0122]
b) 7-(4-ブロモブトキシ)-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-2-オンの製造:

[0123]

[0124]
7-ヒドロキシ-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-2-オン(500 mg, 1.84mmol)と1,4-ジブロモブタンと(2.19 mL,18.36 mmol)と炭酸カリウム(375 mg, 2.76 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 10:1)を用いて精製し、表題化合物 (0.79g)を黄色油状物として得た。

[0125]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.98 (3H, t, J =7.4 Hz), 1.59 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 1.98-2.16 (4H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.6Jz), 3.53 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.59 (1H, s), 6.90(1H, d, J = 9.5 Hz), 7.54 (1H, m).

[0126]
c) 5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチル-3-[4-[2-オキソ-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-7-イルオキシ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0127]

[0128]
7-(4-ブロモブトキシ)-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-2-オン(30 mg,0.074 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に炭酸カリウム(20.4 mg, 0.148 mmol)と5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(27.4 mg, 0.111 mmol)を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 5:2)を用いて精製し、表題化合物 (40.2 mg、95 %)を無色油状物として得た。

[0129]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.92 (3H, t, J =7.5 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.83-1.85 (7H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.60(2H, t, J = 6.2 Hz), 4.07-4.08 (2H, m), 4.24 (4H, s), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H,s), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, s), 7.52 (1H,dd, J = 1.7, 9.0 Hz).

[0130]
実施例2 1,5,5-トリメチル-3-[4-[2-オキソ-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-7-イルオキシ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0131]

[0132]
7-ヒドロキシ-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-2-オン(30 mg, 0.11mmol)、3-(4-ブロモブチル)-1,5,5-トリメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(30.5 mg,0.11 mmol)、炭酸カリウム(22.8 mg, 0.165 mmol)の2‐ブタノン(2 mL)溶液を80℃で終夜加熱撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 1:1)を用いて精製し、表題化合物 53.5 mg (収率100 %)を無色油状物として得た。

[0133]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.96 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 1.55-1.61 (2H,m), 1.86 (4H, brs), 2.83 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.90 (3H, s), 3.57-3.63 (2H, m), 4.10-4.13 (2H, m), 6.61 (1H, s), 6.88(1H, d, J = 9.0Hz), 7.54(1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz).

[0134]
 公知の化合物あるいは公知の方法により得られる化合物より、実施例1又は実施例2と同様の方法で以下の実施例3から15の化合物を合成した。

[0135]

[0136]
 実施例3の化合物については、そのナトリウム塩についても以下のとおり合成した。

[0137]
5-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(4-(2-オキソ-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-7-イルオキシ)ブチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン ナトリウム塩の製造:

[0138]
5-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-(4-(2-オキソ-8-プロピル-4-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-7-イルオキシ)ブチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(201.9 mg, 0.369 mmol)のテトラヒドロフラン溶液に0.98 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.75 mL 加え、45℃油浴中にて3時間加熱した。反応液を減圧濃縮乾固し、表題化合物(233 mg )を黄色アモルファスとして得た。

[0139]
1H-NMR (CD3OD) δ:0.92 (3H, t, J =7.6 Hz), 1.44-1.52 (2H, m), 1.71-1.89 (7H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.56(2H, t, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.20 (1H, d, J =8.6 Hz), 6.79 (1H, s), 6.86-6.98 (3H, m), 7.41 (1H, J = 8.6 Hz).

[0140]

[0141]

[0142]

[0143]

[0144]

[0145]

[0146]

[0147]

[0148]

[0149]

[0150]

[0151]

[0152]
 公知の化合物あるいは公知の方法により得られる化合物より、実施例1又は実施例2と同様の方法で以下の表1-1から表1-35に挙げる化合物を合成した。なお、一部の化合物のNMRデータを表1-36から表1-38に示す。

[0153]

[0154]

[0155]

[0156]

[0157]

[0158]

[0159]

[0160]

[0161]

[0162]

[0163]

[0164]

[0165]

[0166]

[0167]

[0168]

[0169]

[0170]

[0171]

[0172]

[0173]

[0174]

[0175]

[0176]

[0177]

[0178]

[0179]

[0180]

[0181]

[0182]

[0183]

[0184]

[0185]

[0186]

[0187]

[0188]

[0189]

[0190]

[0191]
  試験例1:転写促進アッセイ
<プラスミドの構築>
 ヒトLXRα及びLXRβ cDNAのリガンド結合ドメイン(LBD)を哺乳類発現
ベクターpBIND(Promega)の酵母GAL4転写因子DNA結合ドメイン(DBD)に隣接して挿入することによって発現構築物を調製し、それぞれpBIND-LXRα/GAL4及びpBIND-LXRβ/GAL4を作製した。GAL4応答性リポーター構築物、pG5lucは、Promega社から入手できる公知のベクターであり、プロモーターに隣接して位置する5コピーのGAL4応答エレメントとルシフェラーゼリポーター遺伝子を含む。

[0192]
<アッセイ>
 LXRα/GAL4又はLXRβ/GAL4ハイブリッド及びGAL4応答性リポーターベクターpG5luc安定発現CHOK-1細胞を、5%COの湿潤雰囲気下、37℃で、10%非働化処理ウシ胎児血清、100単位/mlペニシリンG及び100μg/ml硫酸ストレプトマイシンを含有するHAM-F12培地を入れた96ウェルプレートに20,000細胞/ウェルで播種した。24時間後、被検化合物を試験濃度範囲(0.01μM、0.1μM、1μM、10μM)にわたって溶解した培地を添加し、細胞とともに24時間インキュベーションした。ルシフェラーゼアッセイ基質としてBright-Glo(Promega)を用い、発光強度をルミノメーターLB960(Berthold Technologies)で測定することにより、試験化合物がLXRα又はβのLBDを介してルシフェラーゼ転写の活性化に及ぼす作用を測定した。比較化合物としてT0901317(国際公開WO2000/54759パンフレットの実施例12の化合物)を同時に評価した。ルシフェラーゼ活性の結果はT0901317の10μMにおける発光強度を100とした時の試験化合物の各濃度における活性値(%eff)として表2-1~2-3に示した。
<結果>
表2-1~2-3に示す通り、本発明の2-オキソクロメン誘導体は対象薬であるT0901317よりもLXRβに高い選択性を有するLXRアゴニストであることが実験的に確認された。

[0193]

[0194]

[0195]

[0196]
 本発明の一般式(1)で表される2-オキソクロメン誘導体は、LXRβアゴニスト作用を有し、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症;脂質異常症;高コレステロール血症;脂質関連疾患;慢性関節リウマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、乾癬、骨粗鬆症等のような、炎症性サイトカインにより引き起こされる炎症性疾患;全身性エリトマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患;虚血性心疾患、心不全等のような心血管性疾患;脳血管性疾患;腎疾患;糖尿病;網膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患等の糖尿病合併症;アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患;肥満;腎炎;肝炎;癌;又は、アルツハイマー病の予防及び/又は治療剤;より好適には、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療剤等として有用である。

[1]
次の一般式(1)
〔式中、R1は、ハロC1-8アルキル基を示し、R2、R3、R4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基又はC6-10アリールC1-8アルキル基(ここで、C6-10アリールは下記グループAより選択される1乃至3個の置換基を有してもよい)を示し、R5、R6は、同一又は異なって、水素原子、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、ハロC1-8アルキル基、C6-10アリール基又は5-11員ヘテロ環基(ここで、C6-10アリール基及び5-11員ヘテロ環基は下記グループAより選択される1乃至3個の置換基を有してもよい)を示し、R5とR6が一緒になってC3-8シクロアルキル環を形成してもよく、LはC2-10アルキル鎖、C2-10アルケニル鎖又はC2-6アルキル-O-C2-6アルキル鎖を示し、Xは、-O-又は-N(R7)-を示し、R7は、水素原子又はC1-8アルキル基を示し、Yは、O、S、-CH(R8)-、-CH2CH(R9)-、-CH2O-、-N(R10)-を示し、R8、R9は、同一又は異なって、水素原子又はC1-8アルキル基を示し、R10は、水素原子、C1-8アルコキシカルボニル基で置換してもよいC1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロ環基(ここで、C6-10アリール基及び5-11員ヘテロ環基は下記グループAより選択される1乃至3個の置換基を有してもよい)を示す〕
[グループA:ハロゲン原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C1-8アルコキシ基、ハロC1-8アルコキシ基、C1-8アシル基、ニトロ基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロ環基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-10アリールチオ基、C6-10アリールスルホニル基、テトラヒドロピラニルオキシ基、C1-6アルキレンジオキシ基]
で表される2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。

[2]
 請求項1に記載の2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。

[3]
 アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療剤である請求項2記載の医薬。

[4]
 請求項1に記載の2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするLXR調節剤。

[5]
 請求項1に記載の2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物。

[6]
 請求項1に記載の2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療方法。

[7]
 アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療のための製剤を製造するための、請求項1に記載の2-オキソクロメン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。

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