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Specifically, the present invention relates to a 1,2,4-triazine-3-amine derivative as represented by general formula (I), a preparation method therefor, a pharmaceutical composition comprising the derivative, and use thereof as a therapeutic agent, in particular as an A 2a receptor antagonist, and use thereof in the preparation of a medicament for treating a condition or disorder that is ameliorated by means of inhibition of the A 2a receptor, each substituent in general formula (I) being same as defined in the description.","lang":"en","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"fr":[{"text":"La présente invention concerne un dérivé de 1,2,4-triazine-3-amine, son procédé de préparation et son utilisation en médecine. La présente invention concerne particulièrement, un dérivé de 1,2,4-triazine-3-amine représenté par la formule générale (I), son procédé de préparation, une composition pharmaceutique comprenant le dérivé et son utilisation en tant qu'agent thérapeutique, en particulier en tant qu'antagoniste du récepteur A 2a , l'invention concerne également, l'utilisation dudit dérivé dans la préparation d'un médicament pour le traitement d'une affection ou d'un trouble atténués par l'inhibition du récepteur A 2a , chaque substituant dans la formule générale (I) étant le même que défini dans la description.","lang":"fr","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"zh":[{"text":"本发明涉及1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言,本发明涉及一种通式(I)所示的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂,特别是作为A 2a 受体拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对A 2a 受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途,其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。","lang":"zh","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"abstract_lang":["en","fr","zh"],"has_abstract":true,"claim":{"zh":[{"text":"一种通式(I)所示的化合物: 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中: 环A为芳基或杂芳基; G 1 、G 2 、G 3 和G 4 相同或不同,且各自独立地选自C、CH或N; R 1 选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5 、-C(O)R 5 、-S(O) m R 5 、NH 2 S(O) m R 5 、-NR 6 R 7 、S(O) m NR 6 R 7 和-C(O)NR 6 R 7 ;其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; R 2 相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5 、-C(O)R 5 、-S(O) m R 5 、NH 2 S(O) m R 5 、-NR 6 R 7 、S(O) m NR 6 R 7 和-C(O)NR 6 R 7 ;其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; R 3 相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5 、-C(O)R 5 、-S(O) m R 5 、NH 2 S(O) m R 5 、-NR 6 R 7 、S(O) m NR 6 R 7 和-C(O)NR 6 R 7 ;其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氘原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; R 4 相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5 、-C(O)R 5 、-S(O) m R 5 、NH 2 S(O) m R 5 、-NR 6 R 7 、S(O) m NR 6 R 7 和-C(O)NR 6 R 7 ;其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被 选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; R 5 选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基; R 6 和R 7 各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; 或者,所述R 6 和R 7 与相连接的氮原子一起形成杂环基,其中所述的杂环基内含有1~2个相同或不同选自N、O和S的杂原子,并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; m为0、1或2; r为0、1、2或3; q为0、1或2;且 n为0、1、2、3、4或5。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物,其为通式(Iaa)所示的化合物: 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中 环A、G 1 、G 2 、R 1 、R 3 、R 4 、r和n如权利要求1中所定义。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物,其为通式(II)所示的化合物: 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中环A、R 1 、R 3 、R 4 、r和n如权利要求1中所定义。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1~3中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的环A选自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1~4中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其为通式(III)所示的化合物: 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中R 1 、R 3 、R 4 、r和n如权利要求1中所定义。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1~5中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的R 1 选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、卤代烷基、杂环基和-C(O)NR 6 R 7 ;R 6 和R 7 如权利要求1中所定义。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1~6中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的R 3 相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、氰基、环烷基杂环基,其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氘原子、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1~7中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的R 4 相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基和卤素。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1~8中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其选自:","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法,该方法包括: 通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物发生偶联反应,得到通式(I)的化合物, 其中: X为卤素; M为 环A、G 1 ~G 4 、R 1 ~R 4 、r、q和n如权利要求1中所定义。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"一种制备根据权利要求2所述的通式(Iaa)所示的化合物的方法,该方法包括: 通式(Iaa-1)的化合物和通式(I-B)的化合物发生偶联反应,得到通式(Iaa)的化合物, 其中: X为卤素; M为 环A、G 1 、G 2 、R 1 、R 3 、R 4 、r和n如权利要求1中所定义。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"一种药物组合物,所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1~9中 任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1~9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗通过对A 2a 受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1~9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗通过对A 2b 受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求13或14所述的用途,其中所述的病况或病症选自癌症、抑郁、认知功能病症、神经退行性病症、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为;优选为癌症。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求15所述的用途,其中所述的癌症选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤;优选为肺癌。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1~9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于抑制A 2a 受体的药物中的用途。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"根据权利要求1~9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于抑制A 2b 受体的药物中的用途。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"claim_lang":["zh"],"has_claim":true,"description":{"zh":{"text":"本发明属于医药领域,涉及一种通式(I)所示的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂,特别是作为A 2a 受体拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对A 2a 受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。 腺苷是天然存在的嘌呤核苷,是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统、中枢神经、呼吸系统、肾脏、脂肪和血小板的功能调节中发挥重要作用。 腺苷的作用由G蛋白偶联受体家族介导,目前已知至少有四种亚型的腺苷受体,分类为A 1 、A 2a 、A 2b 和A 3 。其中A 1 和A 3 受体抑制酶腺苷酸环化酶的活性,而A 2a 和A 2b 受体刺激该酶的活性,由此调节细胞中环AMP水平,通过这些受体,腺苷调节广泛的生理功能。 A 2a 受体(A 2a R)在机体分布较为广泛,在中枢神经系统主要表达于纹状体,在外周、心、肝、肺、肾等组织也均有表达。数个临床前研究表明,腺苷A 2a 受体拮抗剂对于治疗神经变性疾病,主要是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病具有惊人疗效(Trends in Neurosci.2006,29(11),647-654;Expert Opinion on Therapeutic Patents,2007,17,979-991等)。而且也可以用于治疗其他中枢神经系统(CNS)相关的疾病例如抑郁、多动综合征、睡眠障碍和焦虑症(Clin.Neuropharmacol.2010,33,55-60;J.Neurosci.2010,30(48),16284-16292;Parkinsonisn Relat.Disord.2010,16(6),423-426;及其中的参考献:Mov.Disorders,2010,25(2),S305)。此外腺苷A 2a 受体拮抗剂还具有作为神经保护剂的治疗潜力(参见Jenner P.J Neuro l.2000;24 7Supp12:1143-50)。 近来研究表明,在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中,腺苷A 2a 受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用,这可能与A 2a 受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关。此外,A 2a 受体的活化可以促使机体产生免疫耐受,密切参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成,为肿瘤的发生发展创造了有利条件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006Aug1;66(15):7758-65)证实自然杀伤细胞上的A 2a R活化可以通过升高cAMP,激活PKA抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。还有研究表明,激活A 2a 受体的活化可以促进黑色素瘤A375细胞、成纤维瘤NIH3T3细胞及嗜铬细胞瘤PC12细胞等肿瘤细胞的增殖,其可能与T细胞上A 2a 受体的活化可以抑制T细胞活化、增殖、与肿瘤细胞的黏附及对肿瘤细胞产生细胞毒性作用相关;而A 2a 受体基因敲除的小鼠则可以加强CD8 + T细胞抗肿瘤的免疫作用,显著抑制肿瘤的增殖。因此,A 2a 受体拮抗剂可用于肿瘤的治疗。Deepak Mittal等人研究发现,A 2b 受体抑制剂与化疗药物或免疫检查点抑制剂联用可以显著降低小鼠三阴性乳腺癌模型中的肿瘤转移;敲除小鼠体内或人结肠癌细胞系中的A 2b 受体显著降低结肠癌的转移和细胞的成瘤性;同时,研究发现A 2b 受体在人三阴性乳腺癌细胞系中高表达,且A 2b 受体的表达程度与肿瘤进展密切相关。这些结果均表明,抑制A 2b 受体可抑制肿瘤的转移,因此A 2b 受体有望成为治疗肿瘤的一个理想靶点(Cancer Res.2016 Aug 1;76(15):4372-82)。研究A 2a 受体和A 2b 受体双抑制剂也成为一个值得探索的方向。 尽管对多种腺苷受体亚型具有显著生物学活性的化合物可具有治疗作用,但它们可导致不想要的副作用。例如腺苷A 1 受体在组织缺血/缺氧时,在中枢、循环、消化系统和骨骼肌中,细胞在处于缺氧和低氧的应激环境时,胞外聚集的腺苷通过激活胞膜上的A 1 受体启动相应的保护机制,从而增加细胞对缺氧低氧的耐受。位于免疫细胞上的A 1 受体在低氧环境中能促进细胞免疫应答。另外,A 1 受体还能降低游离脂肪酸和甘油三酯,参与调节血糖。因此,A 1 受体的持续阻断可能会引起机体组织中各种不良反应的发生(Chinese Pharmacological Bulletin,2008,24(5),573-576)。如有文献报道,在动物模型上,阻断A 1 受体将会产生焦虑、觉醒等不良反应(Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,2011,109(3),203-7)。腺苷A 3 受体(如Gessi S等人,Pharmacol.Ther.117(1),2008,123-140所述)在心肌缺血期间释放的腺苷在心脏中发挥强力的保护作用,A 3 受体的持续阻断可能增加由任何预先存在的或正在发展的缺血性心脏病引起的并发症的可能性,所述缺血性心脏病诸如心绞痛或心衰。 目前,虽然已有许多化合物被开发为A 2a 受体的拮抗剂用于治疗很多疾病,如WO2007116106、WO2009080197、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373、WO2015031221中所述。但仍有低溶解性、光敏性、低活性、低选择性和生物利用率较低等问题存在。 WO2011095625公开了通式(A1)所示的1,2,4-三嗪-4-胺衍生物及其在治疗通过对A 1 受体或A 2a 受体的抑制而改善的病况或病症中的用途。 该专利申请总共公开了200多个实施例,其中环A为稠合芳香族环的实施例仅有5个,该专利申请中的数据显示,当环A为稠合芳香族环时,其对A 2a R的抑制活性较弱(见表1)。 表1专利申请WO2011095625中的实施例 其中实施例1(lxxii)的环A为萘基,我们现在发现在萘基的5位上引入氮原子的衍生物表现出惊人的活性,对A 2a R的抑制活性是实施例1(lxxii)的30至1500倍以上。如此强的抑制活性是在阅读WO2011095625时不可能预料到的。 因此本发明提供一种新型结构的强抑制活性的腺苷A 2a 受体拮抗剂,同时具有此类结构的化合物对腺苷A 2b 受体也具有较好的抑制作用,对腺苷A 1 受体和腺苷A 3 受体的抑制作用弱,对腺苷A 2a 受体表现出较好的选择性。同时具有此类结构的化合物表现出优异的抑瘤效果和药代吸收活性。 发明内容 本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物: 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中: 环A为芳基或杂芳基; G 1 、G 2 、G 3 和G 4 相同或不同,且各自独立地选自C、CH或N; R 1 选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5 、-C(O)R 5 、-S(O) m R 5 、NH 2 S(O) m R 5 、-NR 6 R 7 、S(O) m NR 6 R 7 和-C(O)NR 6 R 7 ;其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; R 2 相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5 、-C(O)R 5 、-S(O) m R 5 、NH 2 S(O) m R 5 、-NR 6 R 7 、S(O) m NR 6 R 7 和-C(O)NR 6 R 7 ;其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; R 3 相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5 、-C(O)R 5 、-S(O) m R 5 、NH 2 S(O) m R 5 、-NR 6 R 7 、S(O) m NR 6 R 7 和-C(O)NR 6 R 7 ;其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氘原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; R 4 相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5 、-C(O)R 5 、-S(O) m R 5 、NH 2 S(O) m R 5 、-NR 6 R 7 、S(O) m NR 6 R 7 和-C(O)NR 6 R 7 ;其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; R 5 选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基; R 6 和R 7 各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; 或者,所述R 6 和R 7 与相连接的氮原子一起形成杂环基,其中所述的杂环基内含有1~2个相同或不同选自N、O和S的杂原子,并且所述的杂环基任选被选自 烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; m为0、1或2; r为0、1、2或3; q为0、1或2;且 n为0、1、2、3、4或5。 在本发明一个优选的实施方案中,其为通式(Iaa)所示的化合物: 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中 环A、G 1 、G 2 、R 1 、R 3 、R 4 、r和n如通式(I)中所定义。 在本发明一个优选的实施方案中,其为通式(Ibb)所示的化合物: 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中 G 1 和G 2 相同或不同,且各自独立地为CR a 或N; R a 选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氘代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氘原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和 杂芳基中的一个或多个取代基所取代; R c 选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基; 环A、R 1 、R 4 和n如通式(I)中所定义。 在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物: 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中环A、R 1 、R 3 、R 4 、r和n如通式(I)中所定义。 在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的环A选自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。 在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物为通式(III)所示的化合物: 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中R 1 、R 3 、R 4 、r和n如通式(I)中所定义。 在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的R 1 选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、卤代烷基、杂环基和-C(O)NR 6 R 7 ;R 6 和R 7 如通式(I)中所定义;所述卤素优选氟原子、氯原子或溴原子,所述烷基优选甲基、乙基、异丙基或正丁基,所述烷氧基优选甲氧基或乙氧基,所述环烷基优选环丙基、环戊基或环己基。 在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的R 3 相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、氰基、环烷基杂环基,其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氘原子、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代;所述卤素优选氟原子、氯原子或溴原子,所述烷基优选甲基、乙基、异丙基或正丁基,所述烷氧基优选甲氧基或乙氧基,所述杂环基优选哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基。 在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的R 4 相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基和卤素。 本发明的典型化合物包括但不限于: 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。 本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法,该方法包括: 通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物发生偶联反应,得到通式(I)的化合物, 其中: X为卤素; M为 环A、G 1 ~G 4 、R 1 ~R 4 、r、q和n如通式(I)中所定义。 本发明的另一方面涉及一种制备通式(Iaa)所示的化合物的方法,该方法包括: 通式(Iaa-1)的化合物和通式(I-B)的化合物发生偶联反应,得到通式(Iaa)的化合物, 其中: X为卤素; M为 环A、G 1 、G 2 、R 1 、R 3 、R 4 、r和n如通式(I)中所定义。 本发明的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物的方法,该方法包括: 通式(II-A)的化合物和通式(I-B)的化合物发生偶联反应,得到通式(II)的化合物, 其中: X为卤素; M为 环A、R 1 、R 3 、R 4 、r和n如通式(I)中所定义。 本发明的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物的方法,该方法包括: 通式(II-A)的化合物和通式(III-B)的化合物发生偶联反应,得到通式(III)的化合物, 其中: X为卤素; M为 R 1 、R 3 、R 4 、r和n如通式(I)中所定义。 本发明的另一方面涉及一种药物组合物,所述药物组合物含有治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。 本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物在制备用于治疗通过对A 2a 受体抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。 本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物在制备用于治疗通过对A 2b 受体抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。 在本发明文中,通过对A 2a 受体或对A 2b 受体抑制而改善的病况或病症选自癌症、抑郁、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨 海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为;优选为癌症,所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等;更优选为肺癌。 本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物在制备治疗癌症、抑郁、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为,优选癌症的药物中的用途。 本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途,其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。 本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的 药物组合物在制备治疗肺癌,优选非小细胞肺癌的药物中的用途。 本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物在制备用于抑制A 2a 受体的药物中的用途。 本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物在制备用于抑制A 2b 受体的药物中的用途。 本发明还涉及一种抑制A 2a 受体的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物。 本发明还涉及一种抑制A 2b 受体的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物。 本发明还涉及一种治疗通过对A 2a 受体抑制而改善的病况或病症的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物。 本发明还涉及一种治疗通过对A 2b 受体抑制而改善的病况或病症的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物。 本发明涉及一种治疗癌症、抑郁、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为,优选癌症的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物。 本发明进一步涉及一种治疗癌症的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉 癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。 本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物,其用作药物。 本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其用作A 2a 受体拮抗剂。 本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其用作A 2b 受体拮抗剂。 本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其治疗通过对A 2a 受体抑制而改善的病况或病症。 本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其治疗通过对A 2b 受体抑制而改善的病况或病症。 本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其用于治疗癌症、抑郁、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为,优选癌症。 本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其用于治疗癌症,其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨 髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。 含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式,例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊,或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物,此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分:甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂,以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。 水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。 油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂,以提供可口的制剂。 通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。 本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。 药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射,将注射液或微乳注入患者的血流中。或者,最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度,可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。 药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术,用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外,可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。 可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体,因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。 如本领域技术人员所熟知的,药物的给药剂量依赖于多种因素,包括但并非限定于以下因素:所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等;另外,最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。 发明的详细说明 除非有相反陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。 术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团,其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团,优选含有1至12个碳原子的烷基,更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基,及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基,非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。 术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基),其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。 术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,环烷基环包含3至20个碳原子,优选包含3至12个碳原子,优选包含3至10个碳原子,更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等;多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。 术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,其包含3至20个环原子,其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m (其中m是整数0至2)的杂原子,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分,其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子,其中1~4个是杂原子;更优选包含3至10个环原子,其中1-4是杂原子;更优选包含5至6个环原子;其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。 所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂环基,其非限制性实例包括: 杂环基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。 术语“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团,其为具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团,优选为6至10元,例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为芳基环,其非限制性实例包括: 芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。 术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系,其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元,更优选为5元或6元,例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环,其非限制性实例包括: 杂芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。 术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代,其中烷基如上所定义。 术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代,其中烷基如上所定义。 术语“羟基”指-OH基团。 术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基,其中烷基如上所定义。 术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。 术语“羟基”指-OH基团。 术语“氨基”指-NH 2 。 术语“氰基”指-CN。 术语“硝基”指-NO 2 。 术语“羰基”指C=O。 术语“羧基”指-C(O)OH。 术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基),其中烷基、环烷基如上所定义。 术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。 本发明还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质,或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成,氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。 “任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如,“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在,该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。 “取代的”指基团中的一个或多个氢原子,优选为最多5个,更优选为1~3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻,取代基仅处在它们的可能的化学位置,本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如,具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。 “药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。 “可药用盐”是指本发明化合物的盐,这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性,且具有应有的生物活性。 本发明化合物的合成方法 为了完成本发明的目的,本发明采用如下技术方案: 方案一 本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式,或其可药用的盐的制备方法,包括以下步骤: 第一步,通式(A)的化合物和硼酸或硼酸酯类化合物在催化剂存在下在碱性条件下,反应得到通式(I-A)的化合物; 第二步,通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在催化剂存在下在碱性条件下,反应得到通式(I)的化合物; 提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂; 所述的催化剂包括但不限于钯/碳、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯,优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯; 上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂包括但不限于:醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物; 其中: X为卤素; M为 环A、G 1 ~G 4 、R 1 ~R 4 、r、q和n如通式(I)中所定义。 方案二 本发明通式(Iaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式,或其可药用的盐的制备方法,包括以下步骤: 第一步,通式(Iaa-2)的化合物和硼酸或硼酸酯类化合物在催化剂存在下,在碱性条件下,反应得到通式(Iaa-1)的化合物; 第二步,通式(Iaa-1)的化合物和通式(I-B)的化合物在催化剂存在下在碱性条件下,反应得到通式(Iaa)的化合物; 其中: X为卤素; M为 环A、G 1 、G 2 、R 1 、R 3 、R 4 、r和n如通式(I)中所定义。 提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。 所述的催化剂包括但不限于钯/碳、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯,优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。 上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂包括但不限于:醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。 方案三 本发明通式(Ibb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式,或其可药用的盐的制备方法,包括以下步骤: 第一步,通式(Ibb-2)的化合物和硼酸或硼酸酯类化合物在催化剂存在下,在碱性条件下,反应得到通式(Ibb-1)的化合物; 第二步,通式(Ibb-1)的化合物和通式(I-B)的化合物在催化剂存在下在碱性条件下,反应得到通式(Ibb)的化合物; 其中: X为卤素; M为 环A、G 1 、G 2 、R 1 、R 3 、R 4 、r和n如通式(I)中所定义。 提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。 所述的催化剂包括但不限于钯/碳、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯,优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。 上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂包括但不限于:醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。 方案四 本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式,或其可药用的盐的制备方法,包括以下步骤: 第一步,通式(B)的化合物和硼酸或硼酸酯类化合物在催化剂存在下在碱性条件下,反应得到通式(II-A)的化合物; 第二步,通式(II-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在催化剂存在下在碱性条件下,反应得到通式(II)的化合物; 提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂; 所述的催化剂包括但不限于钯/碳、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯,优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯; 上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂包括但不限于:醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物; 其中: X为卤素; M为 环A、R 1 、R 3 、R 4 、r和n如通式(I)中所定义。 方案五 本发明通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式,或其可药用的盐的制备方法,包括以下步骤: 第一步,通式(B)的化合物和硼酸或硼酸酯类化合物在催化剂存在下在碱性条件下,反应得到通式(II-A)的化合物; 第二步,通式(II-A)的化合物和通式(III-B)的化合物在催化剂存在下在碱性条件下,反应得到通式(III)的化合物; 提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂; 所述的催化剂包括但不限于钯/碳、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯,优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯; 上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂包括但不限于:醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物; 其中: X为卤素; M为 R 1 、R 3 、R 4 、r和n如通式(I)中所定义。 以下结合实施例用于进一步描述本发明,但这些实施例并非限制着本发明的范围。 实施例 化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6 (ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪,测定溶 剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6 ),氘代氯仿(CDCl 3 ),氘代甲醇(CD 3 OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。 MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo,型号:Finnigan LCQ advantage MAX)。 高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。 手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。 高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。 手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。 CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。 薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm~0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~0.5mm。 硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。 手性制备柱层析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)。 激酶平均抑制率及IC 50 值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。 本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成,或可购买自ABCR GmbH&Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company,韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。 实施例中无特殊说明,反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。 氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。 氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。 加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。 氢化反应通常抽真空,充入氢气,反复操作3次。 微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。 实施例中无特殊说明,溶液是指水溶液。 实施例中无特殊说明,反应的温度为室温,为20℃~30℃。 实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC),反应所使用的展开剂,纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括:A:二氯甲烷/甲醇体系,B:正己烷/乙酸乙酯体系,C:石油醚和乙酸乙酯体系,D:二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇体系,溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节,也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。 实施例1 6-(8-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 第一步 8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉1b 在氩气氛下依次加入6-溴-8-甲基喹啉1a(444mg,2.00mmol,采用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2014,79(11),5379-5385”制备而得)、双(频哪醇合)二硼(508mg,2.00mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(292mg,0.40mmol)和乙酸钾(588mg,6.00mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌12小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液加入20mL乙酸乙酯,依次用水(10mL)洗涤,饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化,得到标题产物1b(320mg),产率:59.5%。 MS m/z(ESI):270.1[M+1]。 第二步 6-(8-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺1 在氩气氛下依次加入1b(54mg,0.20mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-氨1c(50mg,0.20mmol,采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(5),1898-1903”制备而得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg,0.04mmol)和碳酸钾(82mg,0.60mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物中加入20mL乙酸乙酯,依次用水(10mL)洗涤,饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用高效液相色谱法以展开剂体系A纯化,得到标题产物1(20mg),产率:32.2%。 MS m/z(ESI):314.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.92(m,1H),8.22-8.24(d,1H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.50-7.51(m,3H),7.43-7.45(m,3H),7.33-7.35(m,2H),2.62(s,3H)。 实施例2 6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺2 第一步 8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉2b 在氩气氛下依次加入6-溴-8-氟喹啉2a(226mg,1.00mmol)、双(频哪醇合)二硼(305mg,1.20mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(146mg,0.20mmol)和乙酸钾(294mg,3.00mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌12小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压蒸馏,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物2b(220mg),产率:80.1%。 MS m/z(ESI):274.1[M+1]。 第二步 6-(8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺2 在氩气氛下依次加入2b(109mg,0.40mmol)、1c(100mg,0.40mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg,0.08mmol)和碳酸钾(156mg,1.20mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物2(20mg),产率:15.9%。 MS m/z(ESI):318.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.95(m,1H),8.38-8.40(d,1H),7.91(s,1H),7.58-7.62(m,3H),7.41-7.46(m,4H),7.35-7.37(m,2H)。 实施例3 5-苯基-6-(喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 第一步 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉3b 在氩气氛下依次加入6-溴喹啉3a(1.0g,4.80mmol,韶远)、双(频哪醇合)二硼(1.46g,5.76mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.7g,0.96mmol)和乙酸钾(1.4g,14.40mmol)溶解于20mL乙二醇二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌12小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压蒸馏,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物3b(1.2g),产率:98.4%。 MS m/z(ESI):256.1[M+1]。 第二步 5-苯基-6-(喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺3 在氩气氛下依次加入3b(203mg,0.80mmol)、1c(200mg,0.80mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(116mg,0.16mmol)和碳酸钾(330mg,2.40mmol)溶解于24mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物3(100mg),产率:42.0%。 MS m/z(ESI):300.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.90-8.91(m,1H),8.32-8.34(d,1H),8.10(s,1H),7.89-7.91(d,1H),7.52-7.59(m,4H),7.43-7.44(m,3H),7.33-7.35(m,2H)。 实施例4 6-(8-氯喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 第一步 8-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉4b 在氩气氛下依次加入6-溴-8-氯喹啉4a(300mg,1.24mmol)、双(频哪醇合)二硼(378mg,1.49mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(181mg,0.25mmol)和乙酸钾(364mg,3.72mmol)溶解于50mL乙二醇二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌12小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压蒸馏,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物4b(260mg),产率:72.6%。 MS m/z(ESI):290.5[M+1]。 第二步 6-(8-氯喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺4 在氩气氛下依次加入4b(127mg,0.44mmol)、1c(100mg,0.40mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg,0.08mmol)和碳酸钾(165mg,1.20mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,加入20mL乙酸乙酯,用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物4(30mg),产率:20.5%。 MS m/z(ESI):334.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.01-9.02(m,1H),8.39-8.41(d,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.59-7.66(m,3H),7.44-7.47(m,3H),7.36-7.38(m,2H)。 实施例5 5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 第一步 6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺5c 将6-溴-1,2,4-三嗪-3-氨5a(1.0g,5.72mmol,采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2015,137(26),8388-8391”制备而得)、6mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷加入反应瓶中,加入2-甲基呋喃5b(567μL,6.29mmol),室温搅拌17小时。停止反应,滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH>7,加入预制的30mL的氢氧化钾(962mg,17.14mmol)和六氰合铁酸钾(5.65g,17.14mmol)的水溶液,室温搅拌1小时。停止反应,反应液用乙酸乙酯萃取(150mL×3),合并有机相,加入硅胶,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化,得到标题产物5c(450mg),产率:30.9%。 MS m/z(ESI):257.3[M+1]。 第二步 5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺5 在氩气氛下依次加入5c(80mg,0.31mmol)、1b(127mg,0.47mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23mg,0.031mmol)和碳酸钾(173mg,1.25mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至90℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,加入50mL水,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,减压浓缩,残余物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化,得到标题产物5(33mg),产率:33.0%。 MS m/z(ESI):318.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.99-8.98(m,1H),8.41-8.39(m,1H),7.97(s,1H),7.69(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.39(s,2H),6.19-6.14(m,2H),2.75(s,3H),2.21(s,3H)。 实施例6 5-(呋喃-2-基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 第一步 6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺6a 将5a(1.0g,5.72mmol)、6mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷加入反应瓶中,加入呋喃(457μL,6.29mmol),室温搅拌17小时。停止反应,滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH>7,加入预制的20mL的氢氧化钾(962mg,17.14mmol)和六氰合铁酸钾(5.65g,17.14mmol)的水溶液,室温搅拌1小时。停止反应,反应液用二氯甲烷萃取(100mL×4),合并有机相,加入硅胶,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化,得到标题产物6a(222mg),产率:16.1%。 MS m/z(ESI):243.3[M+1]。 第二步 5-(呋喃-2-基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺6 在氩气氛下依次加入6a(70mg,0.29mmol)、1b(86mg,0.32mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21mg,0.029mmol)和碳酸钾(160mg,1.16mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至90℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,加入50mL水,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,减压浓缩,残余物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化,得到标题产物6(35mg),产率:39.8%。 MS m/z(ESI):304.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.04-9.02(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.91(s,1H),7.68(s,1H),7.56(s,1H),7.50-7.47(m,1H),6.44-6.43(m,1H),6.38-6.36(m,1H),5.50(s,2H),2.86(s,3H)。 实施例7 6-(8-甲基喹啉-6-基)-5-(噻吩-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 第一步 6-溴-5-(噻吩-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺7a 将5a(1.0g,5.72mmol)、6mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷加入反应瓶中,加入噻吩(503μL,6.29mmol),室温搅拌17小时。停止反应,滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH>7,加入预制的30mL的氢氧化钾(962mg,17.14mmol)和六氰合铁酸钾(5.65g,17.14mmol)的水溶液,室温搅拌2小时。停止反应,反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,加入硅胶,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化,得到标题产物7a(400mg),产率:27.2%。 MS m/z(ESI):259.2[M+1]。 第二步 6-(8-甲基喹啉-6-基)-5-(噻吩-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺7 在氩气氛下依次加入7a(70mg,0.27mmol)、1b(81mg,0.30mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg,0.027mmol)和碳酸钾(150mg,1.09mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至90℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,加入50mL水,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,减压浓缩,残余物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化,得到标题产物7(40mg),产率:46.0%。 MS m/z(ESI):320.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.00-8.99(m,1H),8.42-8.40(m,1H),8.02(s,1H),7.77-7.76(m,1H),7.72(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.41(s,2H),6.94-6.92(m,1H),6.82-6.81(m,1H),2.75(s,3H)。 实施例8 5-(4-氟苯基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺 第一步 5-(4-氟苯基)-6-(8-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺8 在氩气氛下依次加入1b(100mg,0.37mmol)、6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺8a(100mg,0.37mmol,采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(5),1898-1903”制备而得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(54mg,0.074mmol)和碳酸钾(154mg,1.12mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物8(15mg),产率:12.2%。 MS m/z(ESI):332.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.92-8.93(m,1H),8.25-8.27(d,1H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.48-7.55(m,5H),7.17-7.21(m,2H),2.64(s,3H)。 实施例9 5-苯基-6-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺9 第一步 6-溴-8-(三氟甲基)喹啉9b 将2-氨基-5-溴三氟甲苯9a(1.1g,4.58mmol)、1,2,3-丙烷三醇(1.69g,18.3mmol)和硫酸铁(II)七水合物(204mg,0.73mmol)加入反应瓶中,冷却至0℃,滴加0.8mL硫酸,滴加完毕,加热至120℃,搅拌4小时。停止反应,冷却至室温,加入20mL水,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物9b(0.9g),产率:71.4%。 MS m/z(ESI):210.6[M+1]。 第二步 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-8-(三氟甲基)喹啉9c 在氩气氛下依次加入9b(276mg,1.00mmol)、双(频哪醇合)二硼(381mg,1.50mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(146mg,0.20mmol)和乙酸钾(294mg,3.00mmol)溶解于15mL乙二醇二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌12小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪 以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物9c(250mg),产率:77.4%。 MS m/z(ESI):324.1[M+1]。 第三步 5-苯基-6-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺9 在氩气氛下依次加入9c(129mg,0.40mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺1c(100mg,0.40mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg,0.08mmol)和碳酸钾(156mg,1.20mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物中加入20mL乙酸乙酯,用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物9(50mg),产率:34.2%。 MS m/z(ESI):368.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.04-9.05(m,1H),8.47-8.49(d,1H),8.39(s,1H),7.97(s,1H),7.63-7.71(m,3H),7.44-7.45(m,3H),7.34-7.38(m,2H)。 实施例10 6-(8-异丙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺10 第一步 6-溴-8-异丙基喹啉10b 将4-溴-2-异丙基苯胺10a(1.0g,4.70mmol,采用公知的方法“Synthesis,2013,45(17),2474-2480”制备而得)、1,2,3-丙烷三醇(2.1g,23.40mmol)和硫酸铁(II)七水合物(0.2g,0.75mmol)加入反应瓶中,冷却至0℃,滴加0.9mL硫酸,滴加完毕,加热至120℃,搅拌3小时。停止反应,冷却至室温,加入20mL水,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物10b(0.6g),产率:51.7%。 MS m/z(ESI):251.1[M+1]。 第二步 8-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉10c 在氩气氛下依次加入10b(600mg,2.40mmol)、双(频哪醇合)二硼(731mg,2.88mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(350mg,0.48mmol)和乙酸钾(705mg,7.20mmol)溶解于40mL乙二醇二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌4小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物10c(450mg),产率:63.1%。 MS m/z(ESI):298.2[M+1]。 第三步 6-(8-异丙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺10 在氩气氛下依次加入10c(118mg,0.40mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-氨1c(100mg,0.40mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg,0.08mmol)和碳酸钾(165mg,1.20mmol)溶解于24mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物10(40mg),产率:29.3%。 MS m/z(ESI):342.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.90-8.92(m,1H),8.36-8.38(d,1H),8.11(s,1H),7.51-7.53(m,3H),7.40-7.41(m,3H),7.33-7.35(m,2H),7.25(m,1H),4.10-4.12(m,1H),0.99-1.01(s,6H)。 实施例11 6-(8-乙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺11 第一步 6-溴-8-乙基喹啉11b 将4-溴-2-乙基苯胺11a(1.0g,5.00mmol,Alfa)、1,2,3-丙烷三醇(2.3g,25.00mmol)和硫酸铁(II)七水合物(0.22g,0.80mmol)加入反应瓶中,冷却至0℃,滴加0.9mL硫酸,滴加完毕,加热至120℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,加 入20mL水,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物11b(0.9g),产率:76.3%。 MS m/z(ESI):237.1[M+1]。 第二步 8-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉11c 在氩气氛下依次加入11b(472mg,2.00mmol)、双(频哪醇合)二硼(610mg,2.40mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(292mg,0.40mmol)和乙酸钾(588mg,6.00mmol)溶解于30mL乙二醇二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌3小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物11c(400mg),产率:70.7%。 MS m/z(ESI):284.1[M+1]。 第三步 6-(8-乙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺11 在氩气氛下依次加入11c(113mg,0.40mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺1c(100mg,0.40mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg,0.08mmol)和碳酸钾(165mg,1.20mmol)溶解于24mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物11(20mg),产率:15.3%。 MS m/z(ESI):328.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,Pyridine-d 5 )δ8.93-8.95(m,1H),8.52(br,2H),8.10(s,1H),8.06-8.10(m,1H),7.72(s,1H),7.65-7.67(m,2H),7.32-7.35(m,1H),7.26-7.28(m,3H),3.30-3.32(m,2H),1.22-1.25(t,3H)。 实施例12 6-(8-环丙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺12 第一步 4-溴-2-环丙基苯胺12b 将2-环丙基苯胺12a(1.0g,7.52mmol,采用专利申请“WO201314997”公开的方法制备而得)加入100mL乙腈溶剂中,加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.4g,7.89mmol)和乙酸铵(58mg,0.075mmol),搅拌2小时,停止反应。加入60mL水,用乙酸乙酯萃取(100mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物12b(0.85g),产率:53.5%。 MS m/z(ESI):213.1[M+1]。 第二步 6-溴-8-环丙基喹啉12c 将4-溴-2-乙基苯胺12b(500mg,2.36mmol)、1,2,3-丙烷三醇(1.08g,11.80mmol)和硫酸铁(II)七水合物(105mg,0.38mmol)加入反应瓶中,冷却至0℃,滴加0.5mL硫酸,滴加完毕,加热至120℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,加入50mL水,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物12c(0.4g),产率:68.5%。 MS m/z(ESI):249.1[M+1]。 第三步 8-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉12d 在氩气氛下依次加入12c(100mg,0.40mmol)、双(频哪醇合)二硼(123mg,0.48mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(59mg,0.08mmol)和乙酸钾(118mg,1.20mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌4小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物12d(94mg),产率:79.0%。 MS m/z(ESI):296.2[M+1]。 第四步 6-(8-环丙基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺12 在氩气氛下依次加入12d(94mg,0.32mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺1c(80mg,0.32mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47mg,0.064mmol)和碳酸钾(132mg,0.96mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物12(10mg),产率:9.2%。 MS m/z(ESI):340.1[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.92-8.94(m,1H),8.35-8.38(dd,1H),8.02(s,1H),7.43-7.57(m,3H),7.37-7.39(m,1H),7.34-7.36(m,4H),6.79-6.80(m,1H),3.06-3.08(m,1H),0.91-0.93(m,2H),0.29-0.30(m,2H)。 实施例13(对比例1) 6-(萘-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺 6-(萘-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺13 在氩气氛下依次加入2-萘硼酸13a(55mg,0.32mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺1c(80mg,0.32mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47mg,0.064mmol)和碳酸钾(132mg,0.96mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物13(20mg),产率:21.3%。 MS m/z(ESI):299.1[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.02(s,1H),7.80-7.87(m,3H),7.31-7.52(m,10H)。 实施例14 6-(4-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺14 第一步 4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉14b 在氩气氛下,依次加入6-溴-4-甲基喹啉14a(444mg,2mmol,采用公知的方法“Tetrahedron,2003,59(6),813-819”制备而得)、双(频哪醇合)二硼(762mg,3mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(292mg,0.4mmol)和乙酸钾(588mg,6mmol)溶解于20mL二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌12小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物14b(460mg),产率:85.5%。 MS m/z(ESI):270.4[M+1]。 第二步 6-(4-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺14 在氩气氛下,依次加入化合物14b(107mg,0.4mmol)、化合物1c(100mg,0.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg,0.08mmol)和碳酸钾(165mg,1.2mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物14(15mg),产率:12%。 MS m/z(ESI):314.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.74-8.75(d,1H),8.02(m,1H),7.90-7.93(d,1H),7.71-7.73(d,1H),7.63(m,2H),7.42-7.44(m,3H),7.34-7.36(m,3H),2.46(s,3H)。 实施例15 6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺15 第一步 6-溴-4-甲基喹唑啉15b 将1-(2-氨基-5-溴苯基)乙酮15a(1g,4.67mmol,采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(14),5522-5537”制备而得),原甲酸三乙酯(1.04g,7.01mmol)和乙酸铵(540.15mg,7.01mmol)加入反应瓶中,110℃下,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,反应液用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得标题产物15b(500mg),产率:47.98%。 MS m/z(ESI):223.1[M+1]。 第二步 4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹唑啉15c 在氩气氛下依次加入化合物15b(360mg,1.61mmol)、双(频哪醇合)二硼(409.82mg,1.61mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(236.17mg,322.77μmol)和乙酸钾(475.16mg,4.84mmol)溶解于20mL二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌4小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物15c(330mg),产率:75.7%。MS m/z(ESI):271.1[M+1]。 第三步 6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺15 在氩气氛下,依次加入化合物15c(108mg,399.80μmol)、化合物1c(100.38mg,399.80μmmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58.51mg,79.96μmol)和碳酸钾(165mg,1.2mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=4:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物15(52mg),产率:41.38%。 MS m/z(ESI):315.2[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.11(s,1H),8.22(s,1H),7.89-7.90(m,2H),7.59(m,2H),7.43-7.45(m,3H),7.34-7.38(m,2H),2.73(s,3H)。 实施例16 6-(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺16 第一步 6-溴-8-氟-4-甲基喹啉16c 将4-溴-2-氟-苯胺16b(9.99g,52.58mmol,采用公知的方法“Tetrahedron Letters,2015,56(41),5646-5650”制备而得)溶于300mL 1,4-二氧六环中,滴加5mL硫酸,加热到回流,再缓慢滴加20mL丁-3-烯-2-酮16a(7.37g,105.15mmol,采用公知的方法“Tetrahedron Letters,2006,47(37),6635-6636”制备而得)的1,4-二氧六环溶液,滴加1.5小时,滴加完毕,回流2小时。反应液冷却至室温,反应液减压浓缩。残余物中加水,滴加饱和碳酸氢钠至混合液pH为10,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,饱和氯化钠溶液洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题化合物16c(3.5g),产率:27.73%。 MS m/z(ESI):240.0[M+1]。 第二步 8-氟-4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉16d 在氩气氛下,将化合物16c(480mg,2.00mmol)、双(频哪醇合)二硼(761.59mg,3.00mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(292.60mg,399.88μmol)和乙酸钾(588.68mg,6.00mmol)加入20mL二甲醚中,加热至80℃,搅拌反应3小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物16d(460mg),产率:80.12%。 MS m/z(ESI):288.1[M+1]。 第三步 6-(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺16 在氩气氛下,依次将化合物16d(110mg,383.09μmol)、化合物1c(96mg,383.09μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(56mg,76.62μmol)和碳酸钾(158.60mg,1.15mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物16(18mg),产 率:14.2%。 MS m/z(ESI):332.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.75-8.76(m,1H),7.78(s,1H),7.52-7.55(m,3H),7.41-7.43(m,4H),7.34-7.36(m,2H),2.42(s,3H)。 实施例17 5-(2-氟苯基)-6-(4-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺17 在氩气氛下,依次将化合物14b(100mg,371.55μmol)、6-溴-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺17a(99.97mg,371.55μmol,采用专利申请公开的方法“WO2016102672A2”制备而得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(54mg,74.35μmol)和碳酸钾(153.82mg,1.11mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物17(50mg),产率:40.6%。 MS m/z(ESI):332.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.70-8.71(m,1H),7.92-7.94(m,1H),7.84-7.87(m,1H),7.80(s,1H),7.60-7.67(m,3H),7.48-7.50(m,1H),7.09-7.36(m,2H),7.04-7.09(m,1H),2.32(s,3H)。 实施例18 5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺18 在氩气氛下,依次将化合物14b(100mg,371.55μmol)、化合物8a(99.97mg,371.55μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(54.37mg,74.31μmol)和碳酸钾(153.82mg,1.11mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌反应2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物18(15mg),产率:12.18%。 MS m/z(ESI):332.1[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.76-8.77(m,1H),8.09(m,1H),7.92-7.95(d,1H),7.70-7.71(m,1H),7.53(m,2H),7.47-7.50(m,2H),7.39-7.40(m,1H),7.18-7.22(m,2H),2.52(s,3H)。 实施例19 5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺19 氩气氛下,将化合物15c(100mg,370.19μmol)、化合物8a(99.61mg,370.19μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(54.17mg,74.04μmol)和碳酸钾(153.26mg,1.11mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物19(50mg),产率:40.64%。 MS m/z(ESI):333.2[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.12(s,1H),8.29(s,1H),7.88-7.90(m,2H),7.59(m,2H),7.47-7.51(m,2H),7.19-7.23(m,2H),2.78(s,3H)。 实施例20 6-(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺20 氩气氛下,将化合物8a(100mg,371.65μmol)、化合物16d(106.71mg,371.65μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(54.39mg,74.33μmol)和碳酸钾(153.86mg,1.11mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物20(50mg),产率:38.51%。 MS m/z(ESI):350.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.77-8.78(m,1H),7.83(s,1H),7.46-7.55(m,6H),7.19-7.21(m,2H),2.50(s,3H)。 实施例21 5-(2,4-二氟苯基)-6-(4-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺21 氩气氛下,将化合物14b(68mg,252.65μmol),6-溴-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺21a(72.53mg,252.65μmol,采用专利申请“WO2011095625A1”公开的方法制备而得),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(36.97mg,50.53μmol) 和碳酸钾(104.60mg,757.95μmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物21(40mg),产率:50.99%。 MS m/z(ESI):350.2[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.74-8.75(m,1H),7.96-7.98(d,1H),7.85-7.89(m,2H),7.75-7.78(m,1H),7.65(m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.19-7.25(m,1H),2.42(s,3H)。 实施例22 5-(4-氟苯基)-6-[4-(三氘代甲基)-6-喹啉基]-1,2,4-三嗪-3-胺22 第一步 6-溴-4-(三氘代甲基)喹啉22a 将化合物14a(222mg,999.64μmol)和苯甲酸(12.21mg,99.96μmol)溶于1mL重水中,100℃下,搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,将纯化后的固体和苯甲酸(12.21mg,99.96μmol)依次加入1mL重水中,100℃下,搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得标题化合物22a(100mg),产率:44.44%。 MS m/z(ESI):225.0[M+1]。 第二步 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-4-(三氘代甲基)喹啉22b 在氩气氛下,将化合物22a(100mg,444.25μmol)、双(频哪醇合)二硼(169.22mg,666.37μmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(65.01mg,88.85μmol)和乙酸钾(130.80mg,1.33mmol)加入10mL 1,4-二氧六环中,加热至80℃,搅拌4小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪 以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物22b(70mg),产率:57.9%。 MS m/z(ESI):273.1[M+1]。 第三步 5-(4-氟苯基)-6-[4-(三氘代甲基)-6-喹啉基]-1,2,4-三嗪-3-胺22 氩气氛下,将化合物22b(70mg,257.20μmol)、化合物8a(69.20mg,257.20μmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37.64mg,51.44μmol)和碳酸钾(106.48mg,771.59μmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,冷却,过滤,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,所得粗品用薄层色谱法以展开剂体系A纯化,得标题化合物22(29mg),产率:29.07%。 MS m/z(ESI):335.5[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.75-8.76(m,1H),8.08(s,1H),7.92-7.95(d,1H),7.68-7.70(d,1H),7.47-7.50(m,4H),7.38-7.39(m,1H),7.20-7.22(m,2H)。 实施例23 6-(4-甲氧基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺23 氩气氛下,将4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉23a(114mg,0.4mmol,采用专利申请“WO2011084402A1”公开的方法制备而得)和化合物1c(100mg,0.4mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg,0.08mmol)和碳酸钾(165mg,1.2mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物23(20mg),产率:15.3%。 MS m/z(ESI):330.1[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.74-8.75(m,1H),8.30(m,1H),7.79-7.81(d,1H),7.48-7.51(m,3H),7.40-7.44(m,3H),7.33-7.35(m,2H),7.03-7.05(m,1H),4.02(s,3H)。 实施例24 6-(3-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺24 第一步 3-氟喹啉-6-基三氟甲磺酸酯24b 将3-氟喹啉-6-醇24a(489mg,3mmol,采用公知的方法“Synlett,2014,25(6),858-862”制备而得)和吡啶(474mg,6mmol)溶于10mL二氯甲烷中,0℃条件下,滴加三氟甲酸酐(0.55mL,3.3mmol),搅拌反应2小时。反应液中加入水,用二氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物24b(520mg),产率:58.7%。 MS m/z(ESI):296.4[M+1]。 第二步 3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉24c 在氩气氛下,依次将化合物24b(100mg,0.34mmol)、双(频哪醇合)二硼(103mg,0.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(50mg,0.068mmol)和乙酸钾(100mg,1mmol)溶解于20mL二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌4小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物24c(70mg),产率:76%。 MS m/z(ESI):274.4[M+1]。 第三步 6-(3-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺24 在氩气氛下,依次加入化合物24c(70mg,0.26mmol)、化合物1c(64mg,0.26mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37mg,0.05mmol)和碳酸钾(106mg,0.77mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物24(20mg),产率:25%。 MS m/z(ESI):318.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.94-8.95(m,1H),8.26-8.29(m,1H),8.17(m,1H),7.92-7.95(d,1H),7.51-7.55(m,3H),7.41-7.44(m,3H),7.34-7.36(m,2H)。 实施例25 6-(8-甲氧基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺25 第一步 8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉25b 在氩气氛下,依次将6-溴-8-甲氧基喹啉25a(530mg,2.2mmol,采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2005,127(1),74-75”制备而得)、双(频哪醇合)二硼(845mg,3.3mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(162mg,0.22mmol)和乙酸钾(652mg,6.65mmol)溶解于10mL 1,4二氧六环中,加热至80℃,搅拌3小时。停止反应,冷却至室温,硅藻土过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物25b(410mg),产率:65%。 MS m/z(ESI):286.1[M+1]。 第二步 6-(8-甲氧基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺25 在氩气氛下,依次加入化合物25b(100mg,0.37mmol)、化合物1c(93mg,0.37mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(27mg,0.037mmol)和碳酸钾(10mg,0.074mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,反应液中加入水,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2,洗脱体系:碳酸氢铵,水,乙腈)纯化,得到标题产物25(25mg),产率:21%。 MS m/z(ESI):330.4[M+1] 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.82(d,1H),8.25(d,1H),7.62(s,1H),7.51-7.53(m,3H),7.42-7.44(m,3H),7.34-7.36(m,2H),7.98(s,1H),3.65(s,3H)。 实施例26 5-(3-氟苯基)-6-(8-氟喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺26 在氩气氛下,依次加入化合物2b(101.50mg,371.65μmol)、6-溴-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺26a(100mg,71.65μmol,采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(5),1898-1903”制备而得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(54.39mg,74.33μmol)和碳酸钾(153.86mg,1.11mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物26(45mg),产率:36.11%。 MS m/z(ESI):336.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.94(m,1H),8.37-8.39(m,1H),7.88(s,1H),7.53-7.61(m,3H),7.44-7.47(m,1H),7.26-7.35(m,3H),7.15-7.17(m,1H)。 实施例27 6-(4-氯喹啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺27 在氩气氛下,依次加入4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉27a(200mg,690.69μmol,采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(13),4735-4751”制备而得)、化合物8a(123.90mg,460.46μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(67.38mg,92.09μmol)和碳酸钾(190.63mg,1.38mmol) 溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物27(25mg),产率:15.43%。 MS m/z(ESI):352.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.85-8.86(m,1H),8.26(m,1H),8.02-8.04(d,1H),7.76-7.79(m,2H),7.60(m,2H),7.48-7.52(m,2H),7.19-7.23(m,2H)。 实施例28 6-(3-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺28 第一步 3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉28b 在氩气氛下,依次加入6-溴-3-甲基喹啉28a(250mg,1.13mmol,采用专利申请公开的方法“WO2006132739A2”制备而得)、双(频哪醇合)二硼(429mg,1.69mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(165mg,0.225mmol)和乙酸钾(331mg,3.38mmol)溶解于20mL二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物28b(240mg),产率:79.2%。 MS m/z(ESI):270.1[M+1]。 第二步 6-(3-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺28 在氩气氛下,依次加入化合物28b(107mg,0.4mmol)、化合物1c(100mg,0.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg,0.08mmol)和碳酸钾(165mg,1.2mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物28(50mg),产率:40%。 MS m/z(ESI):314.1[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.76-8.77(m,1H),7.06(s,1H),7.95-7.96(m,1H),7.85-7.87(d,1H),7.51-7.55(m,3H),7.41-7.43(m,3H),7.32-7.34(m,2H),2.47(s, 3H)。 实施例29 5-苯基-6-(喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺29 第一步 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹唑啉29b 在氩气氛下,依次加入6-溴喹唑啉29a(418mg,2mmol,采用公知的方法“Science of Synthesis,2004,16,573-749”制备而得)、双(频哪醇合)二硼(609mg,7.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(292mg,0.4mmol)和乙酸钾(588mg,6mmol)溶解于20mL二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌4小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物29b(450mg),产率:87.9%。 MS m/z(ESI):257.1[M+1]。 第二步 5-苯基-6-(喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺29 在氩气氛下,依次将化合物29b(81mg,0.32mmol)、化合物1c(80mg,0.32mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47mg,0.064mmol)和碳酸钾(132mg,0.96mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物29(10mg),产率:5.1%。 MS m/z(ESI):301.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.60(s,1H),9.30(s,1H),8.31(s,1H),7.89-7.91(d,1H),7.80-7.82(m,1H),7.60(m,2H),7.42-7.44(m,3H),7.34-7.36(m,2H)。 实施例30 5-(4-氟苯基)-6-(喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺30 在氩气氛下,将化合物3b(94.81mg,371.65μmol)、化合物8a(100mg,371.65μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(54.39mg,74.33μmol)和碳酸钾(153.86mg,1.11mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物30(5mg),产率:4.24%。 MS m/z(ESI):318.1[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.91-8.92(m,1H),8.36-8.38(d,1H),8.11-8.12(m,1H),7.92-7.94(d,1H),7.47-7.59(m,6H),7.17-7.21(m,2H)。 实施例31 6-(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺31 在氩气氛下,将化合物17a(100mg,371.65μmol)、化合物16d(106.71mg,371.65μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(54.39mg,74.33μmol)和碳酸钾(153.86mg,1.11mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物31(50mg),产率:38.51%。 MS m/z(ESI):350.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.74-8.75(m,1H),7.67-7.69(m,4H),7.59(s,1H),7.50-7.52(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.09-7.11(m,1H),2.31(s,3H)。 实施例32 5-(4-氟苯基)-6-(8-氟喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺32 在氩气氛下,将化合物8a(100mg,371.65μmol)、化合物2b(101.50mg,371.65μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(54.39mg,74.33μmol)和碳酸钾(153.86mg,1.11mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,所得粗品用薄层色谱法以展开剂体系D纯化,得到标题产物32(20mg),产率:16.05%。 MS m/z(ESI):336.1[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.96-8.97(m,1H),8.41-8.43(d,1H),7.91(s,1H),7.64-7.66(m,1H),7.63(m,2H),7.46-7.52(m,3H),7.19-7.24(m,2H)。 实施例33 5-(2,4-二氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺33 在氩气氛下,将化合物21a(100mg,349.56μmol)、化合物15c(94.43mg,349.56μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(51.16mg,69.91μmol)和碳酸钾(144.72mg,1.05mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物33(55mg),产率:44.91%。 MS m/z(ESI):351.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.11(s,1H),8.10(s,1H),8.02-8.04(d,1H),7.94-7.96(d,1H),7.72-7.79(m,3H),7.25-7.35(m,1H),7.15-7.25(m,1H),2.68(s,3H)。 实施例34 6-(3-甲氧基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺34 第一步 3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉34b 在氩气氛下,依次加入6-溴-3-甲氧基喹啉34a(120mg,0.5mmol,采用专利申请公开的方法“WO2012009194A1”制备而得)、双(频哪醇合)二硼(192mg,0.76mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(74mg,0.1mmol)和乙酸钾(148mg,1.5mmol)溶解于15mL二甲醚溶液中,加热至80℃,搅拌4小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物34b(90mg),产率:62.9%。 MS m/z(ESI):286.1[M+1]。 第二步 6-(3-甲氧基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺34 在氩气氛下,依次加入化合物34b(79mg,0.279mmol)、化合物1c(70mg,0.279mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(41mg,0.056mmol)和碳酸钾(115mg,0.84mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)的混合溶液中,加热至80℃,搅拌2小时。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物34(30mg),产率:33%。 MS m/z(ESI):330.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.64-8.65(m,1H),8.03-8.04(m,1H),7.81-7.83(d,1H),7.75-7.76(m,1H),7.51(m,2H),7.42-7.45(m,3H),7.33-7.35(m,3H),3.91(s,3H)。 实施例35 5-(2-氟苯基)-6-(8-氟喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺35 采用实施例32的合成路线,将第一步原料化合物8a替换为化合物17a,制得标题产物35(61mg)。 MS m/z(ESI):336.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.90-8.91(m,1H),8.29-8.31(d,1H),7.77(s,1H),7.60-7.66(m,3H),7.58-7.59(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.11-7.34(m,1H),7.08-7.11(m,1H)。 实施例36 5-苯基-6-(喹喔啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺36 采用实施例23的合成路线,将第一步原料化合物23a替换为6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹喔啉36a(采用公知的方法“Organic Letters,2009,11(13),2860-2863”制备而得),制得标题产物36(20mg)。 MS m/z(ESI):301.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.92-8.94(m,2H),8.03-8.05(m,2H),7.82-7.85(m,1H),7.60(m,2H),7.43-7.46(m,3H),7.34-7.36(m,2H)。 实施例37 6-(2-甲基喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺37 采用实施例23的合成路线,将第一步原料化合物23a替换为2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉37a(采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2015,137(4),1593-1600”制备而得),制得标题产物37(20mg)。 MS m/z(ESI):314.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.19-8.21(d,1H),8.02(s,1H),7.78-7.80(d,1H),7.50-7.53(m,3H),7.40-7.43(m,4H),7.32-7.34(m,2H),2.65(s,3H)。 实施例38 6-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)喹啉-8-甲腈38 第一步 6-溴喹啉-8-甲酰胺38b 将6-溴喹啉-8-甲酸甲酯38a(400mg,1.5mmol,采用专利申请公开的方法“WO2011020193A1”制备而得)溶于15mL甲醇中,滴加5mL的40%氨水,搅拌反应过夜。反应液中加入水、乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化,得标题化合物38b(280mg),产率:74% MS m/z(ESI):251.0[M+1]。 第二步 6-溴喹啉-8-甲腈38c 将化合物38b(190mg,0.76mmol)溶于20mL二氯甲烷中,依次加入三乙胺(115mg,1.14mmol)和三氟乙酸酐(238mg,1.14mmol),搅拌反应2小时。加入水,二氯甲烷萃取三次,合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用甲醇打浆,过滤,收集滤饼,得标题化合物(180mg),产率:100%。 MS m/z(ESI):232.9[M+1]。 采用实施例11类似合成路线,将第二步原料化合物11b替换为38c,制得标题产物38(25mg)。 MS m/z(ESI):325.4[M+1] 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.08(d,1H),8.51(d,1H),8.45(s,1H),8.13(s,1H),7.73(d,1H),7.71(brs,2H),7.43-7.45(m,3H),7.36-7.38(m,2H)。 实施例39 6-(3-吗啉喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺39 第一步 4-(6-氯喹啉-3-基)吗啉39b 氩气氛下,将3-溴-6-氯喹啉39a(266mg,1.1mmol,采用公知的方法“Journal of Heterocyclic Chemistry,2015,52(4),1019-1025”制备而得)、吗啉(87mg,1mmol)、醋酸钯(12mg,0.05mmol)、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(31mg,0.05mmol)和碳酸铯(652mg,2mmol)溶于10mL四氢呋喃中,加热至70℃,搅拌反应过夜。停止反应,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物39b(180mg),产率:66.2% MS m/z(ESI):249.7[M+1]。 采用实施例11类似合成路线,将第二步原料化合物11b替换为39b,制得标题产物39(25mg)。 MS m/z(ESI):385.2[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.88(s,1H),7.93(s,1H),7.73-7.76(d,1H),7.40-7.52(m,6H),7.26-7.33(m,3H),3.80(m,4H),3.28(m,4H)。 实施例40 6-(4-(吗啉甲基)喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺40 第一步 (6-溴喹啉-4-基)甲醇40b 将氢化铝锂(150.76mg,3.97mmol)加至50mL四氢呋喃中,0℃下,分批加入6-溴喹啉-4-羧酸40a(1.0g,3.97mmol,采用公知的方法“Chinese Chemical Letters,2010,21(1),35-38”制备而得),继续搅拌2小时。加5mL水,用硅藻土过滤,乙酸乙酯洗涤滤饼,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物40b(250mg),产率:26.5%。 第二步 6-溴-4-(氯甲基)喹啉40c 将化合物40b(250mg,1.05mmol)加至10mL二氯甲烷中,加入2mL氯化亚砜,搅拌反应3小时,反应液减压浓缩,旋干,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物40c(180mg),产率:66.8%。 采用实施例39类似合成路线,将第一步原料化合物39a替换为化合物40c,制得标题产物40(5mg)。 MS m/z(ESI):399.1[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.82-8.83(m,1H),8.16(s,1H),7.98-8.00(d,1H),7.86-7.88(d,1H),7.53(m,2H),7.42-7.47(m,4H),7.35-7.37(m,2H),3.61(s,2H),3.49(m,4H),2.30(m,4H)。 实施例41 6-(3-(吗啉甲基)喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺41 采用实施例40类似合成路线,将第二步原料化合物40b替换为化合物28a,制得标题产物41(5mg)。 MS m/z(ESI):399.5[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.82-8.83(m,1H),8.16(s,1H),8.01-8.06(m,1H),7.84-7.86(d,1H),7.48-7.50(m,3H),7.37-7.41(m,3H),7.30-7.32(m,2H),3.64(s,2H),3.56(m,4H),2.39(m,4H)。 实施例42 6-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)喹啉-8-甲酰胺42 采用实施例14合成路线,将第一步原料化合物14a替换为化合物38b,制得标题产物42(14mg)。 MS m/z(ESI):343.3[M+1] 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ10.16(s,1H),9.01(s,1H),8.55(s,1H),8.45(d,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.64(d,1H),7.58(brs,2H),7.41-7.44(m,3H),7.33-7.35(m,2H)。 实施例43 6-(4-吗啉喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺43 采用实施例39类似合成路线,将第一步原料化合物39a替换为6-溴-4-氯喹啉43a(采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(14),5522-5537”制备而得),制得标题化合物43(50mg)。 MS m/z(ESI):385.2[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.66-8.68(m,1H),8.01-8.02(m,2H),7.71(s,1H),7.46-7.48(m,4H),7.35-7.38(m,3H),6.92-6.93(m,1H),3.56-3.58(m,4H),2.71-2.73(m,4H)。 实施例44 6-(4-乙基喹啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺44 第一步 6-溴-4-乙基喹啉44a 将化合物14a(500mg,2.25mmol)溶于50mL四氢呋喃中,-78℃下,滴加二异丙基胺基锂(723.54mg,6.75mmol),搅拌反应1小时,加入碘甲烷(3.20g,22.51mmol),逐渐升温到常温,搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物44a(480mg),产率:90.3%。 采用实施例25类似合成路线,将第一步原料化合物25a替换为化合物44a,第二步原料化合物1c替换为化合物8a,制得标题化合物44(40mg)。 MS m/z(ESI):346.5[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.78-8.79(m,1H),7.98-8.03(m,2H),7.81-7.83(d,1H),7.47-7.51(m,4H),7.36-7.37(m,1H),7.17-7.22(m,2H),2.88-2.90(m,2H),1.05-1.09(t,3H)。 实施例45 6-(8-氟-4-甲基喹唑啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺45 第一步 2-氨基-5-溴-3-氟苯腈45b 将2-氨基-3-氟苯甲腈45a(1g,7.35mmol,上海毕得医药科技有限公司)溶于50mL二氯甲烷中,加入N-溴代丁二酰亚胺(1.37g,7.71mmol),搅拌反应16小时。加水,用二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物45b(1.25g),产率:79.13%。 MS m/z(ESI):215.0[M+1]。 第二步 1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)乙烷-1-酮45c 将化合物45b(1g,4.65mmol)溶于60mL四氢呋喃中,在-10℃下,滴加甲基溴化镁(2.77g,23.25mmol),反应液搅拌4小时,加水,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物45c(900mg),产率:83.41%。 第三步 6-溴-8-氟4-甲基喹唑啉45d 将化合物45c(0.9g,3.88mmol),原甲酸三乙酯(862mg,5.82mmol)和乙酸铵(448mg,5.82mmol)加入250mL单口瓶中,110℃下,搅拌2小时。冷却,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物45d(300mg),产率:32.09%。 MS m/z(ESI):241.0[M+1]。 采用实施例34的合成路线,将第一步原料化合物34a替换为化合物45d,制得标题产物45(40mg)。产率:30.16%。 MS m/z(ESI):333.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.16(s,1H),8.03(s,1H),7.76-7.79(m,1H),7.65(br,2H),7.44-7.46(m,3H),7.38-7.40(m,2H),2.72(s,3H)。 实施例46 5-(4-氯苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺46 采用实施例15的合成路线,将第三步原料化合物1c替换为6-溴-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺46a(采用专利申请公开的方法“WO201195625A1”制备而得),制得标题产物46(42mg),产率:34.38%。 MS m/z(ESI):348.8[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.12(s,1H),8.30(s,1H),7.87-7.90(m,2H),7.62(br,2H),7.45(m,4H),2.79(s,3H)。 实施例47 6-(4-乙基-8-氟喹啉-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺47 第一步 6-溴-4-乙基-8-氟喹啉47a 氩气氛下,将化合物16c(480mg,2.00mmol)溶于10mL四氢呋喃中,-78℃下,滴加二异丙基氨基锂(257.02mg,2.40mmol),搅拌1小时,再加入碘甲烷(297.98mg,2.10mmol),搅拌2小时。加水,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物47a(120mg),产率:23.6%。 采用实施例14的合成路线,将第一步原料化合物14a替换为化合物47a,制得标题产物将47(30mg)。产率:37.37%。 MS m/z(ESI):346.5[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.81-8.82(m,1H),7.79(s,1H),7.58-7.66(m,1H),7.47(br,2H),7.36-7.45(m,6H),2.81-2.82(m,2H),0.99-1.03(t,3H)。 实施例48 5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺48 第一步 2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代乙醛48b 将1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基-1-酮48a(4.29g,31.74mmol,采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(12),5028-5037”制备而得)溶于35mL二甲亚砜中,再加入35mL氢溴酸,55℃反应过夜。反应液直接用于下一步。 第二步 5-(2-甲基吡啶-4-基)-3-甲硫基-1,2,4-三嗪48c 将S-甲基异硫氨基脲氢碘酸盐(8.87g,38.06mmol)和碳酸氢钠(28g,333.31mmol)加入300mL乙醇中,然后缓慢地加入粗品化合物48b(4.73g,31.71mmol)反应液。加毕,80℃条件下,搅拌反应1小时。减压浓缩,加水,用乙酸乙酯萃取(100mL×2),合并有机相,水洗(80mL×3),饱和氯化钠溶液洗涤(80mL),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物48c(5.6g),产率:80.90%。 MS m/z(ESI):219.4[M+1]。 第三步 5-(2-甲基吡啶-4-基)-3-甲磺酰基-1,2,4-三嗪48d 将化合物48c(5.4g,24.74mmol)溶于180mL二氯甲烷,再加入间氯过氧苯甲酸(8g,46.36mmol)。搅拌反应3小时。过滤,滤液减压浓缩,得粗品标题产物 48d(8.5g),产物不经纯化,直接用于下一步。 第四步 5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺48e 将粗品化合物48d(8.5g,33.96mmol)溶于80mL二氧六环中,加入20mL氨水,搅拌反应1小时。减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物48e(1.6g),产率:25.17%。 MS m/z(ESI):188.1[M+1]。 第五步 6-溴-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺48f 将化合物48e(1.6g,8.55mmol)加入200mL乙腈中,再加入N-溴代丁二酰亚胺(3.80g,21.37mmol)和三氟乙酸(1.95g,17.09mmol),搅拌64小时。减压浓缩,加入水,水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物48f(1.87g),产率:82.22%。 第六步 5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺48 氩气氛下,将化合物14b(100mg,375μmol),化合物48f(101mg,375μmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(55mg,75μmol)和碳酸钾(155mg,1.13mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V:V=5:1)的混合溶液中,80℃条件下,搅拌2小时。冷却,硅藻土过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化,得到标题产物48(30mg),产率:24.31%。 MS m/z(ESI):329.5[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.75-8.77(m,1H),8.37-8.38(m,1H),8.07(s,1H),7.93-7.95(m,1H),7.70-7.72(m,1H),7.65(br,2H),7.38-7.40(m,2H),7.06-7.07(m,1H),2.50(s,3H),2.42(s,3H)。 实施例49 6-(4-环丙基喹啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺49 第一步 6-溴-4-碘喹啉49b 将5mL的4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液加入6-溴-4-氯喹啉49a(1g,4.12mmol)中,搅拌反应10分钟,反应液减压浓缩备用。60mL乙腈加入到上述浓缩后的残留物中,再加入碘化钠(6.18g,41.24mmol),回流下,搅拌反应16小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,加饱和碳酸氢钠溶液,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物49b(850mg),产率:61.72%。 MS m/z(ESI):333.9[M+1]。 第二步 6-溴-4-环丙基喹啉49c 氩气氛下,将化合物49b(350mg,1.05mmol),环丙基硼酸(99mg,1.15mmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(153mg,209μmol)和碳酸钾(433mg,3.14mmol)加入30mL的1,4-二氧六环中,80℃条件下,搅拌16小时。冷却,过滤,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物49c(110mg),产率:42.30%。 MS m/z(ESI):250.1[M+1]。 采用实施例22的合成路线,将第二步原料化合物22a替换为化合物49c,制得到标题产物49(40mg),产率:27.53%。 MS m/z(ESI):358.5[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.74-8.75(m,1H),8.34(s,1H),7.96-7.98(m,1H),7.78-7.80(m,1H),7.48-7.52(m,4H),7.18-7.22(m,2H),7.14-7.15(m,1H),2.27-2.28(m,1H),0.97-0.99(m,2H),0.71-0.73(m,2H)。 实施例50 6-(8-氟-4-甲基喹唑啉-6-基)5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺50 采用实施例22的合成路线,将第二步原料化合物22a替换为化合物45d,制得标题产物50(54mg)。产率:41.48%。 MS m/z(ESI):351.0[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.18(s,1H),8.08(s,1H),7.76-7.79(m,1H),7.66(br,2H),7.49-7.53(m,2H),7.20-7.25(m,2H),2.77(s,3H)。 实施例51 6-(4-(二氟甲基)喹啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺51 第一步 6-溴喹啉-4-甲醛51a 将化合物14a(1.0g,4.50mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环中,加入2mL水,再加入二氧化硒(1.5g,13.51mmol),80℃条件下,搅拌反应16小时。反应液冷却至室温,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化,得到标题化合物51a(670mg),产率:63.0%。 第二步 6-溴-4-(二氟甲基)喹啉51b 将化合物51a(670mg,2.84mmol)溶于20mL二氯甲烷中,滴加二乙氨基三氟化硫(915mg,5.68mmol),搅拌反应16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液,搅拌30分钟。二氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化,得到标题化合物51b(630mg),产率:86.0%。 采用实施例25类似合成路线,将第一步原料化合物25a替换为化合物51b,第二步原料化合物1c替换为化合物8a,制得标题化合物51(55mg)。 MS m/z(ESI):368.5[M+1] 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.05(d,1H),8.21(s,1H),8.08(d,1H),7.80(d,1H),7.75(d,1H),7.53(brs,2H),7.48(t,1H),7.47(q,2H),7.19(t,2H)。 实施例52 5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲基-d3)喹唑啉-6-基)-1,2,4-三唑-3-胺52 第一步 6-溴-4-(甲基-d3)喹唑啉52a 将化合物15b(200mg,0.90mmol)悬浮于4mL重水中,加入苯甲酸(10.95mg,0.09mmol),100℃下,搅拌48小时。加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得标题化合物52a(150mg),产率:74.0%。 采用实施例25类似合成路线,将第一步原料化合物25a替换为化合物52a,第二步原料化合物1c替换为化合物8a,制得标题化合物52(18mg)。 MS m/z(ESI):336.5[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.11(s,1H),8.28(s,1H),7.85-8.28(m,2H),7.59(brs,2H),7.46-7.50(m,2H),7.20(t,2H)。 实施例53 6-(4-乙基喹唑啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺53 第一步 1-(2-氨基-5-溴苯基)丙-1-酮53b 将2-氨基-5-溴苯甲腈53a(500mg,2.54mmol,采用公知的方法“European Journal of Medicinal Chemistry,2014,76,341-343”制备而得)溶于10mL四氢呋喃中,冰浴冷却,氩气氛下,滴加12.69mL的1.0M乙基溴化镁,搅拌2小时。加入6M盐酸,搅拌2小时。加入饱和碳酸钠溶液,乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得标题化合物53b(440mg),产率:76.02%。 第二步 6-溴-4-乙基喹唑啉53c 将化合物53b(440mg,1.93mmol),原甲酸三乙酯(857.68mg,5.79mmol)和醋酸铵(451.14mg,5.79mmol)混合,加热至110℃,搅拌反应16小时。加入饱和碳酸钠溶液,乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得标题化合物53c(280mg),产率:61.22%。 采用实施例25类似合成路线,将第一步原料化合物25a替换为化合物53c,第二步原料化合物1c替换为化合物8a,制得标题化合物53(45mg)。 MS m/z(ESI):347.5[M+1] 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.15(s,1H),8.21(s,1H),7.94-8.01(m,2H),7.57(brs,2H),7.47-7.50(m,2H),7.20(t,2H),3.10(q,2H),1.16(t,3H)。 实施例54 5-(4-氟苯基)-6-[4-(三氟甲基)喹啉-6-基]-1,2,4-三嗪-3-胺54 第一步 6-溴-4-三氟甲基喹啉-2(1H)-酮54b 三氟乙酰乙酸乙酯(1.24g,6.75mmol)和三乙胺(1.65g,16.28mmol)加入20mL 甲苯中,再3mL 2.7M滴加4-溴苯胺54a的甲苯溶液,回流条件下,搅拌16小时。反应液减压浓缩,加30mL二氯甲烷溶解,用水洗涤(20mL×2),饱和氯化钠溶液洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。所得中间体中加入6mL硫酸,100℃条件下,搅拌4小时,反应液冷却至室温,滴加饱和碳酸氢钠调pH大于10,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物54b(1.5g),产率:63.70%。 MS m/z(ESI):291.9[M+1]。 第二步 6-溴-2-氯-4-(三氟甲基)喹啉54c 三氯氧磷(4.73g,30.82mmol)加入化合物54b(1.5g,5.14mmol)中,100℃条件下,搅拌5小时。冷却,加入冰水中,搅拌30分钟,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物54c(1.3g)。产率:81.52%。 第三步 6-溴-4-三氟甲基喹啉54d 将化合物54c(500mg,1.61mmol)溶于8mL三氟乙酸中,再加入锌粉(842mg,12.88mmol),反应液搅拌16小时。过滤,减压浓缩。滴加1M氢氧化钠至残留物pH大于10,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化,得到标题产物54d(200mg)。产率:44.99%。 MS m/z(ESI):275.8[M+1]。 采用实施例22的合成路线,将第二步原料化合物22a替换为化合物54d,制得标题产物54(30mg)。 MS m/z(ESI):386.4[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ9.11-9.12(m,1H),8.19-8.21(m,1H),7.99-8.03(m,2H),7.93-7.94(m,1H),7.62(br,2H),7.47-7.50(m,2H),7.18-7.23(m,2H)。 实施例55 5-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺55 第一步 6-溴-4-甲氧基喹唑啉55b 将6-溴-4-氯喹唑啉55a(1.0g,4.10mmol)溶于80mL甲醇中,加入甲醇钠(2.21g,41.05mmol),搅拌反应3小时。旋干,加水,过滤,滤饼干燥得产物55b(0.55g)。产率:56.01%。 MS m/z(ESI):239.1[M+1] 采用实施例22的合成路线,将第二步原料化合物22a替换为化合物55b,制得标题产物55(40mg)。产率:31.29%。 MS m/z(ESI):349.2[M+1]。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.82(s,1H),8.28(s,1H),7.81-7.83(m,1H),7.72-7.74(m,1H),7.56(br,2H),7.47-7.50(m,2H),7.18-7.22(m,2H),4.12(s,3H)。 测试例: 生物学评价 测试例1、本发明化合物对腺苷A 2a 受体(adenosine A 2a receptor,A 2a R)cAMP信号通路,腺苷A 2b 受体(adenosine A 2b receptor,A 2b R)cAMP信号通路,腺苷A 1 受体(adenosine A 1 receptor,A 1 R)cAMP信号通路和腺苷A 3 受体(adenosine A 3 receptor,A 3 R)cAMP信号通路抑制活性的测定。 以下方法用来测定本发明化合物对腺苷A 2a 受体(adenosine A 2a receptor,A 2a R)cAMP信号通路,腺苷A 2b 受体cAMP信号通路,腺苷A 1 受体cAMP信号通路和腺苷A 3 受体cAMP信号通路的抑制活性。实验方法简述如下: 一、实验材料及仪器 1.CHO-K1/A 2a R细胞(NM_000675.5)或CHO-K1/A 2b R细胞(NM_000676.2)或CHO-K1/A 1 R细胞(NM_000674.2)或CHO-K1/A 3 R细胞(NM_000677.3) 2.胎牛血清(Gibco,10099-141) 3.博来霉素(Thermo,R25001)或G418(ENZO,ALX-380-013-G005)或嘌呤霉素(Thermo,10687-010) 4.DMEM/F12培养基(GE,SH30023.01) 5.细胞分离缓冲液(Thermo Fisher,13151014) 6.HEPES(Gibco,42360-099) 7.牛血清白蛋白(MP Biomedicals,219989725) 8.咯利普兰(sigma,R6520-10MG) 9.腺苷脱氨酶(sigma,10102105001) 10.毛喉素(sigma,F6886) 11.2Cl-IB-MECA(Tocrics,1104/10) 12.N6-环戊基腺苷(Tocris,1702/50) 13.平衡盐缓冲液(Thermo,14025-092) 14.cAMP动态2试剂盒(cAMP dynamic 2kit)(Cisbio,62AM4PEB) 15.384孔板(Corning,4514)或(Nunc,267462#) 16.乙基咔唑(Torcis,1691/10) 17.PHERAstar多功能酶标仪(Cisbio,62AM4PEB) 二、实验步骤 2.1腺苷A 2a 受体 CHO-K1/A 2a R细胞用含有10%胎牛血清和800μg/ml博来霉素的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞,用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数,将细胞密度调整为10 6 个/ml。在384孔板中每孔加入5μl细胞悬液,2.5μl用含有20mM HEPES,0.1%牛血清白蛋白,54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物,室温孵育30分钟。每孔再加入2.5μl用含有20mM HEPES,0.1%牛血清白蛋白,54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的乙基咔唑,室温孵育30分钟。化合物终浓度是:10000,2000,400,80,16,3.2,0.64,0.128,0.0256,0.00512,0.001024nM,乙基咔唑终浓度是20nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按1:4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物(Anti-cAMP-Eu-Cryptate)。每孔加入5μl稀释后的cAMP-d2,再加入5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物,室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC 50 值,见表1。 2.2腺苷A 2b 受体 CHO-K1/A 2b R用含有10%胎牛血清和1mg/ml G418的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞,用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数,将细胞密度调整为10 6 个/ml。在384孔板中每孔加入5μl细胞悬液,2.5μl用含有20mM HEPES,0.1%牛血清白蛋白,54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物,室温孵育30分钟。每孔再加入2.5μl用含有20mM HEPES,0.1%牛血清白蛋白,54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的乙基咔唑(Torcis,1691/10),室温孵育30分钟。化合物终浓度是:100000,10000,1000,100,10,1,0.1和0nM,乙基咔唑终浓度是1μM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按1:4的比例分别稀释cAMP-d2和抗 cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入5μl稀释后的cAMP-d2,再加入5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物,室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC 50 值,见表2。 2.3腺苷A 1 受体 CHO-K1/A 1 R用含有10%胎牛血清和1mg/mlG418的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞,然后用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数,将细胞密度调整为5×10 5 个/ml。在384孔板中每孔加入12.5μl细胞悬液,6.25μl用含有20mM HEPES,0.1%牛血清白蛋白,54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物,室温孵育30分钟。每孔再加入6.25μl用含有20mM HEPES,0.1%牛血清白蛋白,54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的毛喉素和N6-环戊基腺苷,室温孵育30分钟。化合物终浓度是:100000,10000,1000,100,10,1,0.1和0nM,毛喉素的终浓度是10μM,CPA的终浓度是10nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按照1:4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入12.5μl稀释后的cAMP-d2,再加入12.5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物,室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC 50 值,见表3。 2.4腺苷A 3 受体 CHO-K1/A 3 R用含有10%胎牛血清和10μg/ml嘌呤霉素的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞,用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数,将细胞密度调整为5×10 5 /ml。在384孔板中每孔加入12.5μl细胞悬液,6.25μl用含有20mM HEPES,0.1%牛血清白蛋白,54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物,室温孵育30分钟。每孔再加入6.25μl用含有20mM HEPES,0.1%牛血清白蛋白,54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的毛喉素和2Cl-IB-MECA,室温孵育30分钟。化合物终浓度是:100000,10000,1000,100,10,1,0.1和0nM,毛喉素的终浓度是10μM,2Cl-IB-MECA的终浓度是5nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按照1:4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入12.5μl稀释后的cAMP-d2,再加入12.5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物,室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC 50 值,见表3。 表1本发明化合物对腺苷A 2a 受体(adenosine A 2a receptor,A 2a R)cAMP信号通路抑制活性的IC 50 值。 结论:本发明化合物对腺苷A 2a 受体具有明显的抑制活性,与对比例1相比在母核的稠芳基部分引入氮原子,使得本发明化合物对腺苷A 2a 受体的抑制作用取得了意料不到的效果,对比例1和实施例3相比,两者结构差异仅为实施例3在对 比例1的萘基的5位上引入了氮原子,对腺苷A 2a 受体的抑制活性相差225倍。 表2本发明化合物对腺苷A 2b 受体(adenosine A 2b receptor,A 2b R)cAMP信号通路抑制活性的IC 50 值。 实施例编号 IC 50 /nM(A 2b R) 3 47 4 4 5 46 14 3 15 7 16 18 17 22 19 25 22 7 23 17 25 4 45 25 46 18 52 14 结论:本发明化合物对腺苷A 2b 受体具有较好的抑制活性。 表3本发明化合物对腺苷A 1 受体(adenosine A 1 receptor,A 1 R)cAMP信号通路和腺苷A 3 受体cAMP信号通路抑制活性的IC 50 值。 结论:本发明化合物对腺苷A 1 受体和腺苷A 3 受体抑制活性作用较弱,说明本发明化合物对腺苷A 2a 受体和腺苷A 2b 受体具有选择性,特别是对腺苷A 2a 受体。 药代动力学评价 测试例2、本发明化合物的小鼠药代动力学测试 1、摘要 以小鼠为受试动物,应用LC/MS/MS法测定了小鼠灌胃给予实施例2化合物、实施例3化合物、实施例17化合物、实施例18化合物、实施例19化合物、实施例20化合物、实施例31化合物和实施例44后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学行为,评价其药动学特征。 2、试验方案 2.1试验药品 实施例2化合物、实施例3化合物、实施例17化合物、实施例18化合物、实施例19化合物、实施例20化合物、实施例31化合物和实施例44。 2.2试验动物 C57小鼠72只,雌性,平均分成8组,每组9只,购自上海杰思捷实验动物有限公司,动物生产许可证号:SCXK(沪)2013-0006。 2.3药物配制 称取一定量药物,加5%体积的DMSO、5%体积的tween80和90%生理盐水配置成0.1mg/ml无色澄清透明液体。 2.4给药 C57小鼠禁食过夜后灌胃给药,给药剂量均为2.0mg/kg,给药体积均为0.2ml/10g。 3、操作 小鼠灌胃给药实施例2化合物、实施例3化合物、实施例17化合物、实施例18化合物、实施例19化合物、实施例20化合物、实施例31化合物和实施例44,于给药前及给药后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0小时采血0.1ml,置于肝素化试管中,3500转/分钟离心10分钟分离血浆,于-20℃保存。 测定不同浓度的药物灌胃给药后小鼠血浆中的待测化合物含量:取给药后各时刻的小鼠血浆25μl,加入内标溶液喜树碱50μl(100ng/mL),乙腈200μl,涡旋混合5分钟,离心10分钟(4000转/分钟),血浆样品取上清液5μl进行LC/MS/MS分析。 4、药代动力学参数结果 本发明化合物的药代动力学参数如下: 结论:本发明化合物的药代吸收较好,具有药代动力学优势。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}},"description_lang":["zh"],"has_description":true,"has_docdb":true,"has_inpadoc":true,"has_full_text":true,"biblio_lang":"zh"},"jurisdiction":"WO","collections":[],"usersTags":[],"lensId":"168-167-337-876-647","publicationKey":"WO_2018_130184_A1","displayKey":"WO 2018/130184 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7;其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氘原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;\n R\n 4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR\n 5、-C(O)R\n 5、-S(O)\n mR\n 5、NH\n 2S(O)\n mR\n 5、-NR\n 6R\n 7、S(O)\n mNR\n 6R\n 7和-C(O)NR\n 6R\n 7;其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被 选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;\n R\n 5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;\n R\n 6和R\n 7各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;\n 或者,所述R\n 6和R\n 7与相连接的氮原子一起形成杂环基,其中所述的杂环基内含有1~2个相同或不同选自N、O和S的杂原子,并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;\n m为0、1或2; r为0、1、2或3; q为0、1或2;且 n为0、1、2、3、4或5。"],"number":1,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物,其为通式(Iaa)所示的化合物: \n \n 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中 环A、G\n 1、G\n 2、R\n 1、R\n 3、R\n 4、r和n如权利要求1中所定义。"],"number":2,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物,其为通式(II)所示的化合物: \n \n 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中环A、R\n 1、R\n 3、R\n 4、r和n如权利要求1中所定义。"],"number":3,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1~3中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的环A选自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。"],"number":4,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1~4中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其为通式(III)所示的化合物: \n \n 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐, 其中R\n 1、R\n 3、R\n 4、r和n如权利要求1中所定义。"],"number":5,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1~5中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的R\n 1选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、卤代烷基、杂环基和-C(O)NR\n 6R\n 7;R\n 6和R\n 7如权利要求1中所定义。"],"number":6,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1~6中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的R\n 3相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、氰基、环烷基杂环基,其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氘原子、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代。"],"number":7,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1~7中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的R\n 4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基和卤素。"],"number":8,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1~8中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其选自:"],"number":9,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法,该方法包括: \n \n 通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物发生偶联反应,得到通式(I)的化合物, 其中: X为卤素; M为\n \n 环A、G\n 1~G\n 4、R\n 1~R\n 4、r、q和n如权利要求1中所定义。"],"number":10,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["一种制备根据权利要求2所述的通式(Iaa)所示的化合物的方法,该方法包括: \n \n 通式(Iaa-1)的化合物和通式(I-B)的化合物发生偶联反应,得到通式(Iaa)的化合物, 其中: X为卤素; M为\n \n 环A、G\n 1、G\n 2、R\n 1、R\n 3、R\n 4、r和n如权利要求1中所定义。"],"number":11,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["一种药物组合物,所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1~9中 任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。"],"number":12,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1~9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗通过对A\n 2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。"],"number":13,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1~9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗通过对A\n 2b受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。"],"number":14,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求13或14所述的用途,其中所述的病况或病症选自癌症、抑郁、认知功能病症、神经退行性病症、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为;优选为癌症。"],"number":15,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求15所述的用途,其中所述的癌症选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤;优选为肺癌。"],"number":16,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1~9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于抑制A\n 2a受体的药物中的用途。"],"number":17,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["根据权利要求1~9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于抑制A\n 2b受体的药物中的用途。"],"number":18,"annotation":false,"title":false,"claim":true}]}},"filters":{"npl":[],"notNpl":[],"applicant":[],"notApplicant":[],"inventor":[],"notInventor":[],"owner":[],"notOwner":[],"tags":[],"dates":[],"types":[],"notTypes":[],"j":[],"notJ":[],"fj":[],"notFj":[],"classIpcr":[],"notClassIpcr":[],"classNat":[],"notClassNat":[],"classCpc":[],"notClassCpc":[],"so":[],"notSo":[],"sat":[]},"sequenceFilters":{"s":"SEQIDNO","d":"ASCENDING","p":0,"n":10,"sp":[],"si":[],"len":[],"t":[],"loc":[]}}