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By analyzing and comparing single nucleotide polymorphism in dogs with glaucoma and normal dogs, it was discovered that an SNP (53096346, Val658Val) (CanFam3.1) on the newly discovered canine ADAMTS10 gene is effective in diagnosis.","lang":"en","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"fr":[{"text":"L'invention concerne un gène de susceptibilité au glaucome canin et un procédé d'utilisation de celui-ci. Par analyse et comparaison du polymorphisme mononucléotidique chez les chiens atteints de glaucome et un chien normal, on a découvert qu'un SNP (53096346, Val658Val) (CanFam3.1) sur le gène canin ADAMTS10 nouvellement découvert est efficace dans le diagnostic.","lang":"fr","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"ja":[{"text":"イヌ緑内障疾患感受性遺伝子及びその利用方法を提供する。緑内障イヌと健常イヌを対象に一塩基多型を解析・比較して、新たに発見したイヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096346, Val658Val)(CanFam3.1)が診断に有効であることを見出した。","lang":"ja","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"abstract_lang":["en","fr","ja"],"has_abstract":true,"claim":{"ja":[{"text":"イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型及び/又はその多型と連鎖不平衡の状態にある多型を同定することを含む、イヌ緑内障の検査方法。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"下記の(a)及び(b)の成分からなる群より選択される少なくとも1つの成分を含む、イヌ緑内障の検査をするための試薬。 (a)イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型及び/又はその多型と連鎖不平衡の状態にある多型を含む領域を増幅することができるプライマー (b) イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型及び/又はその多型と連鎖不平衡の状態にある多型を含む領域にハイブリダイズすることができるプローブ","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"プローブが固相に固定されている請求項2記載の試薬。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"請求項2又は3記載の試薬を含む、イヌ緑内障の検査キット。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"claim_lang":["ja"],"has_claim":true,"description":{"ja":{"text":"本発明は、イヌの緑内障を診断する方法及びキットに関する。 イヌの緑内障は、角膜と水晶体の間を流れる房水の流れが障害され、眼圧の上昇が起こり、網膜や視神経が圧迫され、視野狭窄などの視覚障害がもたらされる疾患である。 高眼圧になれば、眼の疲れや頭痛、めまい、吐き気などが起こるが、イヌには自覚症状がなく、また、そのような不調を感じても、飼い主に訴えることができない。視野狭窄が始まっても、いつも通りに駆け回わり、行動の変化が見られるものではない。そのために、発見が遅れ、症状が進行してから、動物病院へ連れてこられるケースが多い。 緑内障には予防方法がないが、早期発見することができれば、病気の進行を抑える方法はある。例えば、点眼薬(縮瞳薬、β-アドレナリン作用遮断薬、プロスタグランジン関連薬など)・内服薬(浸透圧利尿薬、炭酸脱水酵素阻害薬など)の投与、眼房水産生を減少させるための手術、眼房水流出を増加させるための手術などである。 これまでのところ、イヌ緑内障の診断は、眼圧測定、隅角鏡検査法、眼底検査により行われている。 しかし、これらの方法では、緑内障の早期発見に十分とは言えず、より早期により確実に診断可能な方法が求められている。 一方、イヌ緑内障に関する疾患感受性遺伝子の探索が進められており、Kuchteyらは、ビーグル犬の緑内障疾患感受性遺伝子の候補として、ADAMTS10遺伝子におけるGly661Argバリアントを報告している(非特許文献1)が、この変異はビーグル犬以外の犬種では見つからなかったことが報告されている(非特許文献3)。また、水木らは、イヌとヒトに共通な緑内障感受性遺伝子として、SRBD1遺伝子における複数のSNPsを報告している(非特許文献2、特許文献1)。 本発明は、イヌの緑内障の診断に有効な疾患感受性遺伝子を見出し、その利用方法を提供することを目的とする。 本発明者らは、緑内障イヌ集団と健常イヌ集団を対象にSNP解析を行ったところ、緑内障の診断に特に有効なSNPを見出した。 本発明はこれらの知見に基づいて完成された。 本発明の要旨は以下の通りである。 (1)イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型及び/又はその多型と連鎖不平衡の状態にある多型を同定することを含む、イヌ緑内障の検査方法。 (2)下記の(a)及び(b)の成分からなる群より選択される少なくとも1つの成分を含む、イヌ緑内障の検査をするための試薬。 (a)イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型及び/又はその多型と連鎖不平衡の状態にある多型を含む領域を増幅することができるプライマー (b) イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型及び/又はその多型と連鎖不平衡の状態にある多型を含む領域にハイブリダイズすることができるプローブ (3)プローブが固相に固定されている(2)記載の試薬。 (4)(2)又は(3)記載の試薬を含む、イヌ緑内障の検査キット。 本発明により、イヌの緑内障をより早期、かつより正確に診断することが可能となった。既に発症した個体では確定診断が可能となり、積極的な治療をおこなうことが可能となった。また、未発症個体では発症の予測が可能となり、検査を頻回に行うことを勧め、早期発見につなげることができる。 以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。 本発明は、イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型及び/又はその多型と連鎖不平衡の状態にある多型を同定することを含む、イヌ緑内障の検査方法を提供する。イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型は、イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096346, Val658Val)(CanFam3.1)である。この一塩基多型(SNP)は、イヌ第20染色体の位置番号53096346に存在する。 イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型と連鎖不平衡にある多型は、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型のLDブロック内にある多型であるとよい。配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型と連鎖不平衡にある多型は、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型を含む領域内にあるp値(緑内障個体と健常個体間での有意差の指標)が0.05未満の他の多型であるかもしれない。イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型と連鎖不平衡にある多型としては、イヌ第20染色体位置番号53097497のSNP(rs22878605)などを例示することができるが、これらに限定されることはない。 SNP間のD'が大きければ連鎖不平衡にあると考えられている(Barrett JC, Fry B, Maller J, Daly MJ. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps. Bioinformatics. 2005;21(2):263-265.; Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H, et al. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science. 2002;296(5576):2225-2229.)。従って、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型と連鎖不平衡にある多型は、例えば、これらのSNPとの間のD'がより大きい多型である。 LDブロックはHaploviewソフト(Barrett JC, Fry B, Maller J, Daly MJ. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps. Bioinformatics. 2005;21(2):263-265.)を用いてGabrielらの方法(Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H, et al. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science. 2002;296(5576):2225-2229.)で決定することができる。 本明細書において、「緑内障の検査」とは、被検個体が緑内障に罹患する可能性が高いか低いかを判定するための検査、すでに被検個体が緑内障に罹患している場合にはその確定診断を行うための検査が含まれる概念である。 配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型は、イヌ第20染色体の位置番号53096346の部位におけるアデニン(A)/グアニン(G)の多型であり、この部位の塩基がAAのときをノンリスク型、AGのときをヘテロ型、GGのときをリスク型と判定される。 同定するSNPは、一種類でもよいし、他のSNPと組み合わせてもよい。また、遺伝子のセンス鎖を解析してもよいし、アンチセンス鎖を解析してもよい。 配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型は、イヌADAMTS10遺伝子のエクソン15中に存在し、アミノ酸置換を伴わない変異であるが、この多型と連鎖不平衡の状態にある多型は、遺伝子のエクソン中、遺伝子の発現を制御する領域(例えば、プロモーター領域、エンハンサー領域等)中、遺伝子のイントロン中、あるいはこれら遺伝子と連鎖不平衡にあるその前後の領域に存在しうる。多型の種類としては、例えば、一塩基多型、一から数十塩基(時には数千塩基)が置換、欠失、挿入、転移あるいは逆位している多型などが挙げられるが、これらに特に限定されない。 本発明の検査方法において、多型部位の塩基の同定(すなわち、塩基種の決定)は、公知の一塩基多型解析方法によって行うことができる。一塩基多型解析方法としては、シークエンス解析、PCR、PCR-SSCP、ハイブリダイゼーション、RFLP法、Taqman-PCR法、インベーダー法、cycleave-PCR法、HRM法などを例示することができるが、これらに限定されるわけではない。 多型部位の塩基を同定するために、被検個体の生体試料からゲノムDNAを抽出するとよい。生体試料は、例えば、被検個体の血液、皮膚、口腔粘膜、手術により採取あるいは切除した組織または細胞、検査等の目的で採取された体液(唾液、リンパ液、気道粘膜、精液、汗、尿など)等である。生体試料としては、四肢のいずれか又は首などの静脈から採血した全血が好ましい。市販のDNA抽出キットを用いて、生体試料からゲノムDNAを抽出することができる。次いで、必要に応じて、多型部位を含むDNAを単離する。該DNAの単離は、多型部位を含むDNAにハイブリダイズすることができるプライマーを用いて、ゲノムDNA、あるいはRNAを鋳型としたPCR等によって行うことができる。 緑内障の検査の対象となる犬種は、緑内障に罹患しやすい犬腫、例えば、シバイヌ、シーズー、アメリカン・コッカー・スパニエル、ミニチュアダックス、ボーダーコリー、シープドッグ、チワワ、ダックスフンド、ルブラドール・レトリバー、マルチーズ、ミニチュア・ピンシャー、パグ、コーギーなどを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。 また、本発明は、下記の(a)及び(b)の成分からなる群より選択される少なくとも1つの成分を含む、イヌ緑内障の検査をするための試薬を提供する。 (a)イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型及び/又はその多型と連鎖不平衡の状態にある多型を含む領域を増幅することができるプライマー (b) イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型及び/又はその多型と連鎖不平衡の状態にある多型を含む領域にハイブリダイズすることができるプローブ 配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型及びその多型と連鎖不平衡の状態にある多型は、上記の通りである。 さらにまた、本発明は、上記の試薬を含む、イヌ緑内障の検査キットを提供する。 本発明の試薬の成分であるプライマー及びプローブは、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドであるとよい。該オリゴヌクレオチドをプライマーとして用いる場合、その長さは、通常15bp~100bpであり、好ましくは17bp~30bpである。プライマーは、上記多型部位を含むDNAの少なくとも一部を増幅しうるものであれば、特に制限されない。プライマーが増幅することができるDNAの長さは、通常、15~1000bp、好ましくは、20~500bp、より好ましくは20~200bpである。また、該オリゴヌクレオチドをプローブとして用いる場合、その長さは、通常5bp~200bpであり、好ましくは7bp~100bpであり、より好ましくは7bp~50bpである。プローブは、上記多型部位を含むDNAとハイブリダイズしうるものであれば、特に制限されない。 本発明において、多型部位を含む領域を増幅することができるプライマーは、多型部位を含むDNAを鋳型として、多型部位に向かって相補鎖合成を開始することができるものであるとよい。 本発明の試薬の成分であるプライマーとしては、以下のようなフォワードプライマーとリバースプライマーからなるプライマー対を挙げることができる。 Forward Primer: 5’-CACAGAGCAAGCAGGGAGTC-3’(配列番号2) Reverse Primer: 5’-CACTTGTCCTCCCTCAGGTC-3’(配列番号3) 配列番号2の塩基配列は、配列番号1で表されるDNA配列における765番目~784番目の塩基配列と同一の配列である。 配列番号3の塩基配列は、配列番号1で表されるDNA配列における1083番目~1102番目の塩基配列に相補的な配列である。 Forward Primer: 5’-ACAGAGCAAGCAGGGAGTC-3’ (配列番号4) Reverse Primer: 5’-GTGGAAGTGGGAGTGTCAA-3’ (配列番号5) 配列番号4の塩基配列は、配列番号1で表されるDNA配列における766番目~784番目の塩基配列と同一の配列である。 配列番号5の塩基配列は、配列番号1で表されるDNA配列における1015番目~1033番目の塩基配列に相補的な配列である。 プライマーは、多型部位を含む領域にハイブリダイズできる塩基配列を有するが、配列番号2~5の塩基配列と同一又は相補的な多型部位を含む領域から数塩基ずつずらした領域と同一又は相補的な配列であってもよい。 プライマーには、多型部位を含む領域の塩基配列と同一又は相補的な塩基配列に加え、任意の塩基配列を付加することができる。例えば、IIs型の制限酵素を利用した多型の解析方法のためのプライマーにおいては、IIs型制限酵素の認識配列を付加したプライマーが利用される。更に、プライマーは修飾してもよい。例えば、蛍光物質や、ビオチンまたはジゴキシンのような結合親和性物質で標識したプライマーを利用してもよい。 本発明において、多型部位を含む領域にハイブリダイズすることができるプローブは、多型部位を含む領域の塩基配列を有するポリヌクレオチドとハイブリダイズすることができるものであればよく、多型部位を含む領域の塩基配列を有するDNAに特異的にハイブリダイズするものが好ましい。ここで「特異的にハイブリダイズする」とは、通常のハイブリダイゼーション条件下、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下(例えば、サムブルックら,Molecular Cloning,Cold Spring Harbour Laboratory Press,New York,USA,第2版1989に記載の条件)において、多型部位を含む領域の塩基配列を有するDNA以外のDNAとクロスハイブリダイゼーションを有意に生じないことを意味する。より具体的には、プローブの塩基配列中に多型部位を含むプローブが好ましい。あるいは、多型部位における塩基の解析方法によっては、プローブの末端が多型部位に隣接する塩基に対応するように、デザインされる場合もある。従って、プローブ自身の塩基配列には多型部位が含まれないが、多型部位に隣接する領域に相補的な塩基配列を含むプローブも、本発明における望ましいプローブとして示すことができる。 プローブには、プライマーと同様に、塩基配列の改変、塩基配列の付加、あるいは修飾が許される。例えば、Invader法に用いるプローブは、フラップを構成するゲノムとは無関係な塩基配列が付加される。このようなプローブも、多型部位を含む領域にハイブリダイズする限り、本発明のプローブに含まれる。本発明のプローブを構成する塩基配列は、ゲノムにおける本発明の多型部位の周辺DNA領域の塩基配列をもとに、解析方法に応じてデザインすることができる。 本発明の試薬の成分であるプローブとしては、以下のようなProbe-1とProbe-2を挙げることができる。 Probe-1: 5’-gccgt(A)gtg-3’ Probe-2: 5’-gccgt(G)gt-3’ Probe-1の塩基配列は、配列番号1で表されるDNA配列における896番目~904番目(901番目の塩基はA)の塩基配列と同一の配列である。 Probe-2の塩基配列は、配列番号1で表されるDNA配列における896番目~903番目(901番目の塩基はG)の塩基配列と同一の配列である。 当業者であれば、多型部位を含む周辺DNA領域についての塩基配列情報を基に、解析手法に応じたプライマー及びプローブをデザインすることができる。プライマー及びプローブを構成する塩基配列は、ゲノムの塩基配列に対して完全に相補的な塩基配列のみならず、適宜改変することができる。 配列番号1で表されるDNA配列からなるポリヌクレオチドにおける901番目の塩基(多型部位)の多型は、ビーグル犬には見られない多型であるため、ビーグル犬の緑内障群と健常群との間で統計学的に有意差が認められる遺伝子多型と組み合わせることで、ビーグル犬を含む多種類の犬種における緑内障の検出が可能となる。 ビーグル犬の緑内障群と健常群との間で統計学的に有意差が認められる遺伝子多型としては、イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096339、Gly661Arg)(CanFam3.1)を例示することができ、この多型は、配列番号8で表されるDNA配列の908番目の部位における多型である。イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096339、Gly661Arg)(CanFam3.1)は、イヌ第20番染色体の位置番号53096339の部位におけるアデニン(A)/グアニン(G)の多型であり、この部位の塩基がAAのときをノンリスク型、AGのときをヘテロ型、GGのときをリスク型と判定される。 イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096339、Gly661Arg)(CanFam3.1)を含む領域を増幅することができるプライマーとしては、以下のようなフォワードプライマーとリバースプライマーからなるプライマー対を挙げることができる。 Forward Primer: 5’-CACAGAGCAAGCAGGGAGT-3’(配列番号6) Reverse Primer: 5’-GGGTGGAAGTGGGAGTG-3’(配列番号7) 配列番号6の塩基配列は、配列番号8で表されるDNA配列における765番目~783番目の塩基配列と同一の配列である。 配列番号7の塩基配列は、配列番号8で表されるDNA配列における1019番目~1035番目の塩基配列に相補的な配列である。 イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096339、Gly661Arg)(CanFam3.1)を含む領域にハイブリダイズすることができるプローブとしては、以下のようなProbe-11とProbe-12を挙げることができる。 Probe-11: 5’-gtggac(A)gg-3’ Probe-12: 5’-tggac(G)gga-3’ Probe-11の塩基配列は、配列番号8で表されるDNA配列における902番目~910番目(908番目の塩基はA)の塩基配列と同一の配列である。 Probe-12の塩基配列は、配列番号8で表されるDNA配列における903番目~911番目(908番目の塩基はG)の塩基配列と同一の配列である。 プライマー及びプローブは、それを構成する塩基配列をもとに、任意の方法によって合成することができる。与えられた塩基配列に基づいて、当該塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを合成する手法は公知である。更に、オリゴヌクレオチドの合成において、蛍光色素(FAM、ROXなど)やビオチンなどで修飾されたヌクレオチド誘導体を利用して、オリゴヌクレオチドに任意の修飾を導入することもできる。あるいは、合成されたオリゴヌクレオチドに、蛍光色素などを結合する方法も公知である。 プローブは、固相に固定されていてもよい(DNAアレイ)。DNAアレイは、同一平面上に配置した多数のプローブに対してサンプルDNA(あるいはRNA)をハイブリダイズさせ、当該平面をスキャンすることによって、各プローブに対するハイブリダイズが検出される。多くのプローブに対する反応を同時に観察することができることから、例えば、多数の多型部位について同時に解析するには、DNAアレイは有用である。ヌクレオチドの固定(アレイ)方法として、Affymetrix社開発によるオリゴヌクレオチドを基本としたアレイが例示できる。オリゴヌクレオチドのアレイにおいて、オリゴヌクレオチドは通常in situで合成される。例えば、リソグラフィー方式(Affymetrix社)、インクジェット方式(Agilent社)、ビーズアレイ方式(Illumina社)等によるオリゴヌクレオチドのin situ合成法が知られている。 オリゴヌクレオチドは、検出すべき多型部位を含む領域に相補的な塩基配列で構成される。基板に結合させるヌクレオチドプローブの長さは、オリゴヌクレオチドを固定する場合は、通常8~100bpであり、好ましくは8~50bpであり、さらに好ましくは8~25bpである。 DNAアレイ法によるSNP検出のための試料は、被検個体から採取された生体試料をもとに当業者に周知の方法で調製することができる。生体試料は特に限定されない。例えば被検個体の血液、皮膚、口腔粘膜等の組織または細胞、涙、唾液、尿、糞便または毛髪から抽出したゲノムDNAから、DNA試料を調製することができる。判定すべき多型部位を含む領域を増幅するためのプライマーを用いて、ゲノムDNAの特定の領域が増幅される。このとき、マルチプレックスPCR法によって複数の領域を同時に増幅することができる。マルチプレックスPCR法とは、複数組のプライマーセットを、同じ反応液中で用いるPCR法である。複数の多型部位を解析するときには、マルチプレックスPCR法が有用である。 一般にDNAアレイ法においては、PCR法によってDNA試料を増幅するとともに、増幅産物が標識される。増幅産物の標識には、標識を付したプライマーが利用される。例えば、まず多型部位を含む領域に特異的なプライマーセットによるPCR法でゲノムDNAを増幅する。次に、ビオチンラベルしたプライマーを使ったラベリングPCR法によって、ビオチンラベルされたDNAを合成する。こうして合成されたビオチンラベルDNAを、チップ上のオリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイズさせる。ハイブリダイゼーションの反応液および反応条件は、固相に固定するヌクレオチドプローブの長さや反応温度等の条件に応じて、適宜調整することができる。当業者は、適切なハイブリダイゼーションの条件をデザインすることができる。ハイブリダイズしたDNAを検出するために、蛍光色素で標識したアビジンが添加される。アレイをスキャナで解析し、蛍光を指標としてハイブリダイズの有無を確認する。 DNAアレイ法を用いて本発明の検査方法を実施する手順の一例を示せば、被検個体から調製した多型部位を含むDNA及びヌクレオチドプローブが固定された固相を用意した後、該DNAと該固相を接触させる。次いで、固相に固定されたヌクレオチドプローブにハイブリダイズしたDNAを検出することにより、多型部位の塩基種を決定する。 本明細書において「固相」とは、ヌクレオチドを固定することが可能な材料を意味する。固相は、ヌクレオチドを固定することが可能であれば特に制限はないが、具体的には、マイクロプレートウェル、プラスチックビーズ、磁性粒子、基板などを含む固相等を例示することができる。固相としては、一般にDNAアレイ技術で使用される基板を好適に用いることができる。本明細書において「基板」とは、ヌクレオチドを固定することが可能な板状の材料を意味する。また、本発明においてヌクレオチドには、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドが含まれる。 上記の方法以外にも、特定部位の塩基を検出するために、アレル特異的オリゴヌクレオチド(Allele Specific Oligonucleotide/ASO)ハイブリダイゼーション法が利用できる。アレル特異的オリゴヌクレオチド(ASO)は、検出すべき多型部位が存在する領域にハイブリダイズする塩基配列で構成される。ASOを試料DNAにハイブリダイズさせるとき、多型によって多型部位にミスマッチが生じるとハイブリッド形成の効率が低下する。ミスマッチは、サザンブロット法や、特殊な蛍光試薬がハイブリッドのギャップにインターカレーションすることにより消光する性質を利用した方法等によって検出することができる。また、リボヌクレアーゼAミスマッチ切断法によって、ミスマッチを検出することもできる。 本発明の試薬およびキットには、塩基の同定方法に応じて、各種の酵素、酵素基質、および緩衝液などを含めることができる。酵素としては、DNAポリメラーゼ、DNAリガーゼ、あるいはIIs制限酵素などの、上記の塩基同定方法として例示した各種の解析方法に必要な酵素を示すことができる。緩衝液は、これらの解析に用いる酵素の活性の維持に好適な緩衝液が、適宜選択される。更に、酵素基質としては、例えば、相補鎖合成用の基質等が用いられる。 さらに、本発明の試薬およびキットには、多型部位における塩基が明らかな対照を添付することができる。対照としては、予め多型部位の塩基種が明らかなゲノムDNA、あるいはゲノムDNAの断片を用いることができる。ゲノムDNAは、細胞から抽出されたものを対照として添付してもよいし、あるいは、細胞又は細胞の分画を対照として添付しておき、そこから使用者がゲノムDNAを抽出してもよい。細胞を対照として用いれば、対照の結果によってゲノムDNAの抽出操作が正しく行われたことを証明することができる。あるいは、多型部位を含む塩基配列からなるDNAを対照として用いることもできる。具体的には、多型部位における塩基種が明らかにされたゲノム由来のDNAを含むYACベクターやBACベクターを対照として用いてもよい。あるいは多型部位に相当する数十から数百bpのみを切り出して挿入したベクターを対照として用いることもできる。 以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 〔実施例1〕 1.イヌ緑内障の診断およびDNAの精製 1) 麻布大学附属動物病院を来院したシバイヌ90匹、シーズー115匹、ビーグル41匹、アメリカンコッカースパニエル46匹、ミニチュアダックスフンド47匹、ボーダーコリー39匹、シープドッグ28匹の合計406匹を対象とした。 2) 両眼にベノキシールを点眼し、局部麻酔を施した。 3) 両眼の眼圧をトノペンで測定し、眼圧25mmHg以上の個体を緑内障、25mmHg未満の個体を健常と判定した。 4) 頚静脈より血液を1cc採取し、DNA全血キット・スピン法(FUJI FILM社)でDNAを精製した。 5) DNAの濃度と純度をGeneQuant Pro(GEヘルスサイエンス社)で測定した。 2.DNA塩基配列の決定およびSNP遺伝子型の判定 1) TaKaRa Ex Taq(タカラバイオ社)を用いてPCRを実施した。 PCRの条件は以下のとおりとした。 <試薬> Taq酵素 0.25μL 10×Buffer 5μL dNTPs 4μL Template 2μL Forward Primer 1μL (5’-CACAGAGCAAGCAGGGAGTC-3’)(配列番号2) Reverse Primer 1μL (5’-CACTTGTCCTCCCTCAGGTC-3’)(配列番号3) H 2 O 11.75μL 総容量 25μL <増幅条件> (94℃ 5分) 1サイクル (98℃ 10秒、55℃ 30秒、72℃ 1分) 40サイクル (72℃ 7分) 1サイクル 2) PCR産物を1%アガロースゲルで電気泳動し、エチジウムブロマイド染色によりPCR産物がシングルバンドとして検出されることを確認し、1.5mLのチューブに回収した。 3) 50μLのTEバッファーを添加し、-80℃で3時間以上凍結した。 4) サンプルを溶解し、Qiagen Dye Ex 2.0 スピンキット(QIAGEN社)でサンプルDNAを精製した。 5) 以下の条件でサイクルシーケンシングを実施した。 <試薬> 5×Buffer 4μL Big Dye 6μL Template 6μL Forward Primer 1μL(またはReverse Primer 1μL) H 2 O 3μL 総容量 20μL <シーケンシング条件> (95℃ 2分) 1サイクル (94℃ 1分、50℃ 30秒、72℃ 4分) 30サイクル (72℃ 7分) 1サイクル 6) Qiagen Dye Ex 2.0 スピンキットで再度サンプルDNAを精製し、乾燥した。 7) 20μLのHigh Dye Mix(ライフテクノロジーズ社)を添加し、90℃で3分間処理したのち、5分間氷冷した。 8) サンプルをシーケンシングチューブに移し、ABI 3730 DNA Analyzer(ライフテクノロジーズ社)で塩基配列を解析した。 9) イヌADAMTS10遺伝子のSNP(53096346, Val658Val)(CanFam3.1)の塩基配列よりサンプルの遺伝子型がAAのときをノンリスク型、AGのときをヘテロ型、GGのときをリスク型と判定した。 10) イヌADAMTS10遺伝子のSNP(53096339, Gly661Arg)(CanFam3.1)の塩基配列よりサンプルの遺伝子型がAAのときをノンリスク型、AGのときをヘテロ型、GGのときをリスク型と判定した。 11) さらにイヌADAMTS遺伝子の2か所のSNP遺伝子型の再確認のため、CycleavePCRを実施した。 CycleavePCRの条件を以下に示す。 <試薬> CycleavePCR Reaction Mix(タカラバイオ)12.5μL Forward Primer (10μM) (タカラバイオ)0.5μL Reverse Primer (10μM) (タカラバイオ)0.5μL Probe-1 (5μM) (タカラバイオ)1μL Probe-2 (5μM) (タカラバイオ)1μL Template 1μL dH 2 O 8.5μL 総容量 25μL <CycleavePCR条件> (95℃ 10秒) 1サイクル (95℃ 5秒、55℃ 10秒、72℃ 20秒) 45サイクル 13) リアルタイムPCR装置(タカラバイオTP800)付属の解析ソフト(Thermal Cycler Dice Real Time System Ver 3.00)でSNPを解析した。 14) イヌADAMTS10遺伝子のSNP(53096346, Val658Val)(CanFam3.1)について、FAMの蛍光強度が強い場合をノンリスク型(non-risk)、ROXの蛍光強度が強い場合をリスク型(risk)、両方の蛍光強度が強い場合をヘテロ型(hetero)と判定した。 15) イヌADAMTS10遺伝子の(53096339, Gly661Arg)(CanFam3.1)について、ROXの蛍光強度が強い場合をノンリスク型(non-risk)、FAMの蛍光強度が強い場合をリスク型(risk)、両方の蛍光強度が強い場合をヘテロ型(hetero)と判定した。 16) 各SNPがリスク型、ヘテロ型、ノンリスク型のときのリスクアレル数をそれぞれ2個、1個、0個とし、リスクアレル頻度を求めた。 17) 緑内障群と健常群のリスクアレル頻度を比較し、オッズ比検定とFisher確立変数検定を行った。 ADAMTS10(Val658Val)の解析結果とADAMTS10(Gly661Arg)の解析結果をそれぞれ表2及び3に示す。 ADAMTS10(Val658Val)については、シバイヌの緑内障群のリスクアレル頻度は92.7%、健常群のリスクアレル頻度は82.1%となり、両群を比較したとき、リスクアレルを保持している場合の緑内障の発症リスクは2.76倍となり、Fisher確立変数検定で有意差(P=0.0398)を認めた。シーズーの緑内障群のリスクアレル頻度は70.8%、健常群のリスクアレル頻度は58.9%となり、両群を比較したとき、リスクアレルを保持している場合の緑内障の発症リスクは1.69倍となり、Fisher確立変数検定で有意差(P=0.0408)を認めた。一方、ビーグルでは、緑内障群と健常群のリスクアレル頻度はともに0%であり、このSNPは存在しなかった。 ADAMTS10(Gly661Arg)については、シバイヌとシーズーでは、緑内障群と健常群のリスクアレル頻度はともに0%であり、このSNPは存在しなかったが、ビーグルでは、緑内障群のリスクアレル頻度は50.0%、健常群のリスクアレル頻度は21.8%となり、両群を比較したとき、リスクアレルを保持している場合の緑内障のリスクは4.57倍となった。 本発明は、獣医学、診断などに利用可能である。 <配列番号1> 配列番号1は、イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096346, Val658Val)(CanFam3.1)の多型部位を901番目(r=A/G)に含む1801塩基長の塩基配列を示す。 <配列番号2> 配列番号2は、イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096346, Val658Val)(CanFam3.1)の多型部位検出(シーケンス)に用いたForward Primerの塩基配列を示す。 <配列番号3> 配列番号3は、イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096346, Val658Val)(CanFam3.1)の多型部位検出(シーケンス)に用いたReverse Primerの塩基配列を示す。 <配列番号4> 配列番号4は、イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096346, Val658Val)(CanFam3.1)の多型部位検出(リアルタイムPCR)に用いたForward Primerの塩基配列を示す。 <配列番号5> 配列番号5は、イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096346, Val658Val)(CanFam3.1)の多型部位検出(リアルタイムPCR)に用いたReverse Primerの塩基配列を示す。 <配列番号6> 配列番号6は、イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096339, Gly661Arg)(CanFam3.1)の多型部位検出(リアルタイムPCR)に用いたForward Primerの塩基配列を示す。 <配列番号7> 配列番号7は、イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096339, Gly661Arg)(CanFam3.1)の多型部位検出(リアルタイムPCR)に用いたReverse Primerの塩基配列を示す。 <配列番号8> 配列番号8は、イヌADAMTS10遺伝子上のSNP(53096339, Gly661Arg)(CanFam3.1)の多型部位を908番目(r=A/G)に含む1801塩基長の塩基配列を示す。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}},"description_lang":["ja"],"has_description":true,"has_docdb":true,"has_inpadoc":true,"has_full_text":true,"biblio_lang":"ja"},"jurisdiction":"WO","collections":[],"usersTags":[],"lensId":"159-604-644-368-761","publicationKey":"WO_2015_129018_A1","displayKey":"WO 2015/129018 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\n(b) イヌADAMTS10遺伝子上に存在する一塩基多型であって、配列番号1で表されるDNA配列の901番目の部位における多型及び/又はその多型と連鎖不平衡の状態にある多型を含む領域にハイブリダイズすることができるプローブ"],"number":2,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["プローブが固相に固定されている請求項2記載の試薬。"],"number":3,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["請求項2又は3記載の試薬を含む、イヌ緑内障の検査キット。"],"number":4,"annotation":false,"title":false,"claim":true}]}},"filters":{"npl":[],"notNpl":[],"applicant":[],"notApplicant":[],"inventor":[],"notInventor":[],"owner":[],"notOwner":[],"tags":[],"dates":[],"types":[],"notTypes":[],"j":[],"notJ":[],"fj":[],"notFj":[],"classIpcr":[],"notClassIpcr":[],"classNat":[],"notClassNat":[],"classCpc":[],"notClassCpc":[],"so":[],"notSo":[],"sat":[]},"sequenceFilters":{"s":"SEQIDNO","d":"ASCENDING","p":0,"n":10,"sp":[],"si":[],"len":[],"t":[],"loc":[]}}