{"search_session":{},"preferences":{"l":"en","queryLanguage":"en"},"patentId":"154-258-451-251-267","frontPageModel":{"patentViewModel":{"ref":{"entityRefId":"154-258-451-251-267","entityRefType":"PATENT"},"entityMetadata":{"linkedIds":{"empty":true},"tags":[],"collections":[{"id":22718,"type":"PATENT","title":"Citing Vanderbilt Univ publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Vanderbilt Univ","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":27696,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:37:25Z","updated":"2017-08-07T04:37:25Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:37:25Z"},{"id":22719,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Amsterdam publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Amsterdam","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":19801,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:37:49Z","updated":"2017-08-07T04:37:49Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:37:49Z"},{"id":22734,"type":"PATENT","title":"Citing WIS publications","description":"Patent documents citing scholarly work of WIS","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":22444,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:45:06Z","updated":"2017-08-07T04:45:06Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:45:06Z"},{"id":22735,"type":"PATENT","title":"Citing Tohoku Univ publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Tohoku Univ","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":26893,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:45:26Z","updated":"2017-08-07T04:45:26Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:45:26Z"},{"id":22739,"type":"PATENT","title":"Citing KU Leuven publications","description":"Patent documents citing scholarly work of KU Leuven","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":30113,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:46:44Z","updated":"2017-08-07T04:46:44Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:46:44Z"},{"id":22752,"type":"PATENT","title":"Citing Aarhus Univ publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Aarhus Univ","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":15696,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:50:48Z","updated":"2017-08-07T04:50:48Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:50:48Z"},{"id":22773,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Washington publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Washington","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":75126,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:58:47Z","updated":"2017-08-07T04:58:47Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:58:47Z"},{"id":22804,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Michigan publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Michigan","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":66705,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:14:35Z","updated":"2017-08-07T05:14:35Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:14:35Z"},{"id":22850,"type":"PATENT","title":"Citing Oregon Health Science Univ publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Oregon Health Science Univ","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":16957,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:32:56Z","updated":"2017-08-07T05:32:56Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:32:56Z"},{"id":22869,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Tokyo publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Tokyo","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":63341,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:43:41Z","updated":"2017-08-07T05:43:41Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:43:41Z"},{"id":22871,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Aix-Marseille publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Aix-Marseille","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":12318,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:44:42Z","updated":"2017-08-07T05:44:42Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:44:42Z"},{"id":22887,"type":"PATENT","title":"Citing Tel Aviv Univ publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Tel Aviv Univ","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":20462,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:53:07Z","updated":"2017-08-07T05:53:07Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:53:07Z"},{"id":22904,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Utah publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Utah","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":31415,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:58:45Z","updated":"2017-08-07T05:58:45Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:58:45Z"}],"notes":[],"inventorships":[],"privateCollections":[],"publicCollections":[{"id":22718,"type":"PATENT","title":"Citing Vanderbilt Univ publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Vanderbilt Univ","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":27696,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:37:25Z","updated":"2017-08-07T04:37:25Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:37:25Z"},{"id":22719,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Amsterdam publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Amsterdam","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":19801,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:37:49Z","updated":"2017-08-07T04:37:49Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:37:49Z"},{"id":22734,"type":"PATENT","title":"Citing WIS publications","description":"Patent documents citing scholarly work of WIS","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":22444,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:45:06Z","updated":"2017-08-07T04:45:06Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:45:06Z"},{"id":22735,"type":"PATENT","title":"Citing Tohoku Univ publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Tohoku Univ","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":26893,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:45:26Z","updated":"2017-08-07T04:45:26Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:45:26Z"},{"id":22739,"type":"PATENT","title":"Citing KU Leuven publications","description":"Patent documents citing scholarly work of KU Leuven","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":30113,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:46:44Z","updated":"2017-08-07T04:46:44Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:46:44Z"},{"id":22752,"type":"PATENT","title":"Citing Aarhus Univ publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Aarhus Univ","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":15696,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:50:48Z","updated":"2017-08-07T04:50:48Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:50:48Z"},{"id":22773,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Washington publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Washington","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":75126,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T04:58:47Z","updated":"2017-08-07T04:58:47Z","lastEventDate":"2017-08-07T04:58:47Z"},{"id":22804,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Michigan publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Michigan","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":66705,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:14:35Z","updated":"2017-08-07T05:14:35Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:14:35Z"},{"id":22850,"type":"PATENT","title":"Citing Oregon Health Science Univ publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Oregon Health Science Univ","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":16957,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:32:56Z","updated":"2017-08-07T05:32:56Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:32:56Z"},{"id":22869,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Tokyo publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Tokyo","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":63341,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:43:41Z","updated":"2017-08-07T05:43:41Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:43:41Z"},{"id":22871,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Aix-Marseille publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Aix-Marseille","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":12318,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:44:42Z","updated":"2017-08-07T05:44:42Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:44:42Z"},{"id":22887,"type":"PATENT","title":"Citing Tel Aviv Univ publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Tel Aviv Univ","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":20462,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:53:07Z","updated":"2017-08-07T05:53:07Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:53:07Z"},{"id":22904,"type":"PATENT","title":"Citing Univ Utah publications","description":"Patent documents citing scholarly work of Univ Utah","access":"OPEN_ACCESS","displayAvatar":true,"attested":false,"itemCount":31415,"tags":[],"user":{"id":233682368,"username":"tech","firstName":"The Lens","lastName":"Team","created":"2017-08-06T20:11:49.000Z","displayName":"The Lens Team","profilePictureKey":"lens/users/15eac2a0-031d-4923-92cb-a162e1cb2bbb/profile-picture","preferences":"{\"beta\":true}","accountType":"PERSONAL","isOauthOnly":false},"notes":[],"sharedType":"PUBLISHED","hasLinkedSavedQueries":false,"savedQueries":[],"created":"2017-08-07T05:58:45Z","updated":"2017-08-07T05:58:45Z","lastEventDate":"2017-08-07T05:58:45Z"}],"privateNotes":[],"landscapeCollections":[],"landscapeNotes":[]},"document":{"record_lens_id":"154-258-451-251-267","lens_id":["154-258-451-251-267","040-848-404-365-33X"],"doc_key":"WO_2014171464_A1_20141023","created":"2016-01-15T15:55:02.603","docdb_id":422961288,"lens_internal":{"earliest_lens_id_created_time":"2016-01-15T15:55:02.603","last_modified":"2024-03-24T21:37:18.769","legacy_pub_key":"WO_2014_171464_A1","has_doc_lang":true,"has_biblio_lang":true,"has_all_title_lang":true,"has_all_abstract_lang":true,"has_all_claims_lang":false,"has_description_lang":false},"jurisdiction":"WO","doc_number":"2014171464","kind":"A1","date_published":"2014-10-23","year_published":2014,"ids":["WO_2014_171464_A1","154-258-451-251-267","040-848-404-365-33X","WO_2014171464_A1_20141023","WO","2014171464","A1","WO2014171464A1","WO2014171464","2014171464A1"],"lang":"ja","publication_type":"PATENT_APPLICATION","application_reference":{"jurisdiction":"JP","doc_number":"2014060760","kind":"W","date":"2014-04-15"},"priority_claim":[{"jurisdiction":"JP","doc_number":"2013085313","kind":"A","date":"2013-04-15"},{"jurisdiction":"JP","doc_number":"2013261452","kind":"A","date":"2013-12-18"}],"priority_claim.source":"DOCDB","earliest_priority_claim_date":"2013-04-15","title":{"en":[{"text":"NOVEL USE FOR PAI-1 INHIBITOR","lang":"en","source":"DOCDB","data_format":"DOCDBA"}],"fr":[{"text":"NOUVELLE APPLICATION D'INHIBITEUR DE PAI-1","lang":"fr","source":"DOCDB","data_format":"DOCDBA"}]},"title_lang":["en","fr"],"has_title":true,"applicant":[{"name":"RENASCIENCE CO LTD","residence":"JP","sequence":1,"app_type":"applicant"}],"applicant_count":1,"has_applicant":true,"inventor":[{"name":"ANDO KIYOSHI","residence":"JP","sequence":1},{"name":"YAHATA TAKASHI","residence":"JP","sequence":2},{"name":"MIYATA TOSHIO","residence":"JP","sequence":3}],"inventor_count":3,"has_inventor":true,"agent":[{"name":"SAEGUSA & PARTNERS","address":"Kitahama TNK Building, 1-7-1, Doshomachi, Chuo-ku, Osaka-shi, Osaka, 5410045, 〒5410045","country":"JP","sequence":1}],"agent_count":1,"has_agent":true,"owner":[],"owner_count":0,"owner_all":[],"owner_all_count":0,"has_owner":false,"has_examiner":false,"class_ipcr":[{"symbol":"A61K45/06","version_indicator":"2006-01-01","class_symbol_position":"F","class_value":"I","action_date":"2014-10-23","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"JP","sequence":1},{"symbol":"A61K45/00","version_indicator":"2006-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2014-10-23","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"JP","sequence":2},{"symbol":"A61P7/00","version_indicator":"2006-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2014-10-23","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"JP","sequence":3},{"symbol":"A61P35/00","version_indicator":"2006-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2014-10-23","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"JP","sequence":4},{"symbol":"A61P43/00","version_indicator":"2006-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2014-10-23","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"JP","sequence":5}],"class_ipcr.first_symbol":"A61K45/06","class_ipcr.later_symbol":["A61K45/00","A61P7/00","A61P35/00","A61P43/00"],"class_ipcr.inv_symbol":["A61K45/06","A61K45/00","A61P7/00","A61P35/00","A61P43/00"],"class_ipcr.add_symbol":[],"class_ipcr.source":"DOCDB","class_cpc":[{"symbol":"A61K45/06","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2016-06-09","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":1},{"symbol":"A61K31/192","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":2},{"symbol":"A61K31/196","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":3},{"symbol":"A61K31/381","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":4},{"symbol":"A61K31/40","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":5},{"symbol":"A61K31/402","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":6},{"symbol":"A61K31/4025","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":7},{"symbol":"A61K31/404","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":8},{"symbol":"A61K31/4418","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":9},{"symbol":"A61K31/445","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":10},{"symbol":"A61K31/4525","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":11},{"symbol":"A61K31/47","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":12},{"symbol":"A61K31/4709","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":13},{"symbol":"A61K31/495","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":14},{"symbol":"A61K31/506","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":15},{"symbol":"A61K31/341","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"F","class_value":"I","action_date":"2016-06-09","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":16},{"symbol":"A61P35/00","version_indicator":"2018-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2020-03-27","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":17},{"symbol":"A61P43/00","version_indicator":"2018-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2020-03-31","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":18},{"symbol":"A61P7/00","version_indicator":"2018-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2020-03-31","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"EP","sequence":19},{"symbol":"A61K31/192","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":20},{"symbol":"A61K31/196","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":21},{"symbol":"A61K31/381","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":22},{"symbol":"A61K31/40","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":23},{"symbol":"A61K31/402","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":24},{"symbol":"A61K31/4025","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":25},{"symbol":"A61K31/404","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":26},{"symbol":"A61K31/4418","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":27},{"symbol":"A61K31/445","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":28},{"symbol":"A61K31/4525","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":29},{"symbol":"A61K31/47","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":30},{"symbol":"A61K31/4709","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":31},{"symbol":"A61K31/495","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":32},{"symbol":"A61K31/506","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2015-01-22","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":33},{"symbol":"A61K45/06","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"L","class_value":"I","action_date":"2016-06-09","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":34},{"symbol":"A61K31/341","version_indicator":"2013-01-01","class_symbol_position":"F","class_value":"I","action_date":"2016-06-09","class_status":"B","class_data_source":"H","generating_office":"US","sequence":35}],"class_cpc_cset":[],"class_cpc.first_symbol":"A61K31/341","class_cpc.later_symbol":["A61K45/06","A61K31/192","A61K31/196","A61K31/381","A61K31/40","A61K31/402","A61K31/4025","A61K31/404","A61K31/4418","A61K31/445","A61K31/4525","A61K31/47","A61K31/4709","A61K31/495","A61K31/506","A61P35/00","A61P43/00","A61P7/00","A61K31/192","A61K31/196","A61K31/381","A61K31/40","A61K31/402","A61K31/4025","A61K31/404","A61K31/4418","A61K31/445","A61K31/4525","A61K31/47","A61K31/4709","A61K31/495","A61K31/506","A61K45/06"],"class_cpc.inv_symbol":["A61K45/06","A61K31/192","A61K31/196","A61K31/381","A61K31/40","A61K31/402","A61K31/4025","A61K31/404","A61K31/4418","A61K31/445","A61K31/4525","A61K31/47","A61K31/4709","A61K31/495","A61K31/506","A61K31/341","A61P35/00","A61P43/00","A61P7/00","A61K31/192","A61K31/196","A61K31/381","A61K31/40","A61K31/402","A61K31/4025","A61K31/404","A61K31/4418","A61K31/445","A61K31/4525","A61K31/47","A61K31/4709","A61K31/495","A61K31/506","A61K45/06","A61K31/341"],"class_cpc.add_symbol":[],"class_cpc.source":"DOCDB","class_national":[],"class_national.later_symbol":[],"reference_cited":[{"patent":{"num":1,"document_id":{"jurisdiction":"WO","doc_number":"2010113022","kind":"A1","date":"2010-10-07","name":"RENASCIENCE CO LTD [JP], et al"},"lens_id":"124-297-864-440-529","srep_office":"JP","category":["X"],"us_category":[],"cited_phase":"ISR","cited_date":"2014-12-09","rel_claims":[],"sequence":1}},{"patent":{"num":2,"document_id":{"jurisdiction":"WO","doc_number":"2009013915","kind":"A1","date":"2009-01-29","name":"RENASCIENCE CO LTD [JP], et al"},"lens_id":"117-450-026-077-93X","srep_office":"JP","category":["X"],"us_category":[],"cited_phase":"ISR","cited_date":"2014-12-09","rel_claims":[],"sequence":2}},{"patent":{"num":3,"document_id":{"jurisdiction":"WO","doc_number":"2009123241","kind":"A1","date":"2009-10-08","name":"RENASCIENCE CO LTD [JP], et al"},"lens_id":"124-688-826-273-289","srep_office":"JP","category":["X"],"us_category":[],"cited_phase":"ISR","cited_date":"2014-12-09","rel_claims":[],"sequence":3}},{"patent":{"num":4,"document_id":{"jurisdiction":"WO","doc_number":"2010086964","kind":"A1","date":"2010-08-05","name":"SHIZUOKA COFFEIN CO LTD [JP], et al"},"lens_id":"176-766-377-695-589","srep_office":"JP","category":["X"],"us_category":[],"cited_phase":"ISR","cited_date":"2014-12-09","rel_claims":[],"sequence":4}},{"npl":{"num":1,"text":"TOSHIO SUDA ET AL.: \"Jo-Gan Kansaibo to sono Niche\", HEMATOLOGY FRONTIER, vol. 20, no. 3, 2010, pages 107 - 114, XP008181690","npl_type":"s","xp_number":"008181690","external_id":[],"lens_id":[],"sequence":5,"category":["Y"],"us_category":[],"cited_phase":"ISR","cited_date":"2014-12-09","rel_claims":[],"srep_office":"JP"}},{"npl":{"num":2,"text":"IBRAHIM, A.A. ET AL.: \"Inhibition of Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 Activity Enhances Rapid and Sustainable Hematopoietic Regeneration\", STEM CELLS, vol. 32, 24 October 2013 (2013-10-24), pages 946 - 958, XP055293855","npl_type":"s","xp_number":"055293855","external_id":["24155177","10.1002/stem.1577"],"record_lens_id":"046-152-887-586-710","lens_id":["191-101-879-030-71X","177-782-813-178-411","046-152-887-586-710"],"sequence":6,"category":["A","P"],"us_category":[],"cited_phase":"ISR","cited_date":"2014-12-09","rel_claims":[],"srep_office":"JP"}},{"patent":{"num":1,"document_id":{"jurisdiction":"WO","doc_number":"2010113022","kind":"A1","date":"2010-10-07","name":"RENASCIENCE CO LTD [JP], et al"},"lens_id":"124-297-864-440-529","category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[],"sequence":1}},{"patent":{"num":2,"document_id":{"jurisdiction":"WO","doc_number":"2009013915","kind":"A1","date":"2009-01-29","name":"RENASCIENCE CO LTD [JP], et al"},"lens_id":"117-450-026-077-93X","category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[],"sequence":2}},{"patent":{"num":3,"document_id":{"jurisdiction":"WO","doc_number":"2009123241","kind":"A1","date":"2009-10-08","name":"RENASCIENCE CO LTD [JP], et al"},"lens_id":"124-688-826-273-289","category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[],"sequence":3}},{"npl":{"num":1,"text":"TAKASHI ODA ET AL.: \"PAI-1 deficiency attenuates the fibrogenic response to ureteral obstruction\", KIDNEY INTERNATIONAL, vol. 30, 2001, pages 587 - 596","npl_type":"s","external_id":["10.1046/j.1523-1755.2001.030002587.x","11473641"],"record_lens_id":"128-958-888-345-906","lens_id":["164-073-376-537-020","128-958-888-345-906","142-704-202-287-068"],"sequence":4,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":2,"text":"SHUNYA MATSUO ET AL.: \"Multifunctionality of PAI-1 in fibrogenesis: Evidence from obstructive nephropathy in PAI-1-overexpressing mice\", KIDNEY INTERNATIONAL, vol. 67, 2005, pages 2221 - 2238","npl_type":"s","external_id":["15882265","10.1111/j.1523-1755.2005.00327.x"],"record_lens_id":"090-155-120-663-951","lens_id":["122-069-933-604-164","090-155-120-663-951","131-572-345-674-427"],"sequence":5,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":3,"text":"Y HUANG ET AL.: \"Noninhibitory PAI-1 enhances plasmin-mediated matrix degradation both in vitro and in experimental nephritis\", KIDNEY INTERNATIONAL, vol. 70, 2006, pages 515 - 522","npl_type":"s","external_id":["10.1038/sj.ki.5000353","16788698"],"record_lens_id":"037-010-236-753-52X","lens_id":["167-099-632-596-439","037-010-236-753-52X","190-735-818-185-601"],"sequence":6,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":4,"text":"ALLISON A ET AL.: \"Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Chronic Kidney Disease: Evidence and Mechanisms of Action\", J AM SOC NEPHROL, vol. 17, 2006, pages 2999 - 3012","npl_type":"s","external_id":["17035608","10.1681/asn.2006050503"],"record_lens_id":"065-299-209-044-440","lens_id":["150-464-431-826-352","065-299-209-044-440","197-889-461-435-490"],"sequence":7,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":5,"text":"JORIS J T H ROELOFS ET AL.: \"Plasminogen activator inhibitor-1 regulates neutrophil influx during acute pyelonephritis\", KIDNEY INTERNATIONAL, vol. 75, 2009, pages 52 - 59","npl_type":"s","external_id":["18800031","10.1038/ki.2008.454"],"record_lens_id":"020-338-390-399-356","lens_id":["135-695-224-193-876","163-106-904-273-711","020-338-390-399-356"],"sequence":8,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":6,"text":"MICHELLE K. ET AL.: \"Plasminogen activator inhibitor-1 and tumour growth, invasion, and metastasis\", THROMB HAEMOST, vol. 91, 2004, pages 438 - 49","npl_type":"s","external_id":["10.1160/th03-12-0784","14983218"],"record_lens_id":"046-640-047-475-869","lens_id":["104-920-378-140-762","046-640-047-475-869","196-957-342-206-420"],"sequence":9,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":7,"text":"DAN J, BELYEA D ET AL.: \"Plasminogen activator inhibitor-1 in the aqueous humor of patients with and without glaucoma\", ARCH OPHTHALMOL., vol. 123, no. 2, February 2005 (2005-02-01), pages 220 - 4","npl_type":"s","external_id":["15710819","10.1001/archopht.123.2.220"],"record_lens_id":"038-074-591-737-371","lens_id":["066-496-262-176-361","038-074-591-737-371","177-213-943-256-174"],"sequence":10,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":8,"text":"ANUPAM BASU ET AL.: \"Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Facilitates Retinal Angiogenesis in a Model of Oxygen-Induced Retinopathy\", IOVS, vol. 50, no. 10, October 2009 (2009-10-01), pages 4971 - 4981","npl_type":"s","external_id":["19443721","10.1167/iovs.09-3619","pmc3684946"],"record_lens_id":"047-069-002-073-934","lens_id":["192-835-644-146-354","188-043-606-724-408","047-069-002-073-934"],"sequence":11,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":9,"text":"FABIEN MILLIAT ET AL.: \"Essential Role of Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 in Radiation Enteropathy\", THE AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY, vol. 172, no. 3, March 2008 (2008-03-01), pages 691 - 701","npl_type":"s","external_id":["pmc2258261","18276785","10.2353/ajpath.2008.070930"],"record_lens_id":"069-042-066-637-557","lens_id":["099-375-051-143-726","100-150-705-842-013","069-042-066-637-557"],"sequence":12,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":10,"text":"M. EREN ET AL.: \"Reactive site-dependent phenotypic alterations in plasminogen activator inhibitor-1 transgenic mice\", JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS, vol. 5, 2007, pages 1500 - 1508","npl_type":"s","external_id":["17439629","10.1111/j.1538-7836.2007.02587.x"],"record_lens_id":"007-925-548-753-665","lens_id":["168-403-281-737-681","007-925-548-753-665","027-306-051-248-068"],"sequence":13,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":11,"text":"JESSICA K DEVIN ET AL.: \"Transgenic overexpression of plasminogen activator inhibitor-1 promotes the development of polycystic ovarian changes in female mice\", JOURNAL OF MOLECULAR ENDOCRINOLOGY, vol. 39, 2007, pages 9 - 16","npl_type":"s","external_id":["10.1677/jme-06-0057","17601881"],"record_lens_id":"106-827-072-114-242","lens_id":["178-664-904-974-99X","106-827-072-114-242","146-840-076-621-724"],"sequence":14,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":12,"text":"YUKO SUZUKI ET AL.: \"Unique secretory dynamics of tissue plasminogen activator and its modulation by plasminogen activator inhibitor-1 in vascular endothelial cells\", BLOOD, vol. 113, no. 2, January 2009 (2009-01-01), pages 470 - 478","npl_type":"s","external_id":["10.1182/blood-2008-03-144279","18922856"],"record_lens_id":"075-721-852-743-666","lens_id":["132-463-867-414-933","194-008-740-400-811","075-721-852-743-666"],"sequence":15,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":13,"text":"KOJI MAEMURA ET AL.: \"Circadian Rhythms in the CNS and Peripheral Clock Disorders: Role of the Biological Clock in Cardiovascular Diseases\", J PHARMACOL SCI, vol. 103, 2007, pages 134 - 138","npl_type":"s","external_id":["17299249","10.1254/jphs.fmj06003x2"],"record_lens_id":"075-137-456-556-954","lens_id":["115-963-707-943-101","075-137-456-556-954","145-650-292-828-03X"],"sequence":16,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":14,"text":"JOHN A. SCHOENHARD ET AL.: \"Plasminogen activator inhibitor-1 has a circadian rhythm in blind individuals\", THROMB HAEMOST, vol. 98, 2007, pages 479 - 481","npl_type":"s","external_id":["17721638"],"record_lens_id":"020-380-582-246-855","lens_id":["060-998-303-894-362","020-380-582-246-855"],"sequence":17,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":15,"text":"EGELUND R ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 276, 2001, pages 13077 - 13086","npl_type":"s","external_id":["10.1074/jbc.m009024200","11278457"],"record_lens_id":"105-781-427-343-582","lens_id":["156-295-937-502-172","105-781-427-343-582","160-978-405-230-687"],"sequence":18,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":16,"text":"DOUGLAS E. VAUGHAN ET AL.: \"PAI-1 Antagonists: Predictable Indications and Unconventional Applications\", CURRENT DRUG TARGETS, vol. 8, 2007, pages 962 - 970","npl_type":"s","external_id":["10.2174/138945007781662364","17896947"],"record_lens_id":"027-479-519-273-193","lens_id":["166-133-043-772-748","027-479-519-273-193","099-089-803-653-693"],"sequence":19,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":17,"text":"DAVID L. CRANDALL ET AL.: \"Modulation of Adipose Tissue Development by Pharmacological Inhibition of PAI-1\", ARTERIOSCLER. THROMB. VASE. BIOL., vol. 26, 2006, pages 2209 - 2215","npl_type":"s","external_id":["16825598","10.1161/01.atv.0000235605.51400.9d"],"record_lens_id":"012-001-863-735-417","lens_id":["092-848-260-966-326","012-001-863-735-417","188-513-251-123-462"],"sequence":20,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":18,"text":"D T EITZMAN ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 97, 1996, pages 232 - 237","npl_type":"s","external_id":["10.1172/jci118396","8550840","pmc507084"],"record_lens_id":"001-154-585-795-003","lens_id":["094-527-893-154-50X","001-154-585-795-003","003-743-642-996-599"],"sequence":21,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":19,"text":"NOBORU HATTORI ET AL.: \"Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in fibrinogen-null mice\", J. CLIN. INVEST., vol. 106, 2000, pages 1341 - 1350","npl_type":"s","external_id":["10.1172/jci10531","11104787","pmc381464"],"record_lens_id":"086-353-346-266-679","lens_id":["177-140-090-499-208","086-353-346-266-679","186-618-365-791-141"],"sequence":22,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":20,"text":"HISASHI KOSAKA ET AL.: \"Interferon-y is a therapeutic target molecule for prevention of postoperative adhesion formation.\", NATURE MEDICINE, vol. 14, no. 4, April 2008 (2008-04-01), pages 437 - 441","npl_type":"s","external_id":["18345012","10.1038/nm1733"],"record_lens_id":"010-911-286-338-744","lens_id":["175-873-611-599-93X","089-190-571-921-559","010-911-286-338-744"],"sequence":23,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":21,"text":"JACOBSEN JS ET AL., PROC NATL ACAD SCI USA, vol. 105, no. 25, 16 June 2008 (2008-06-16), pages 8754 - 9","npl_type":"s","external_id":["pmc2438386","10.1073/pnas.0710823105","18559859"],"record_lens_id":"045-287-578-799-650","lens_id":["142-004-073-847-518","147-487-917-276-649","045-287-578-799-650"],"sequence":24,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}},{"npl":{"num":22,"text":"KOHARA ET AL., J. MED. CHEM., vol. 39, 1996, pages 5228 - 5235","npl_type":"s","external_id":["10.1021/jm960547h","8978851"],"record_lens_id":"033-492-213-319-535","lens_id":["176-318-685-375-342","033-492-213-319-535","198-910-267-515-438"],"sequence":25,"category":[],"us_category":[],"cited_phase":"APP","cited_date":"2015-11-26","rel_claims":[]}}],"reference_cited.source":"DOCDB","reference_cited.patent_count":7,"cites_patent":true,"reference_cited.npl_count":24,"reference_cited.npl_resolved_count":23,"cites_npl":true,"cites_resolved_npl":true,"cited_by":{"patent_count":3,"patent":[{"lens_id":"116-443-579-921-705","document_id":{"jurisdiction":"JP","doc_number":"2017512794","kind":"A"}},{"lens_id":"150-672-367-812-736","document_id":{"jurisdiction":"JP","doc_number":"2016124812","kind":"A"}},{"lens_id":"097-238-745-268-802","document_id":{"jurisdiction":"EP","doc_number":"4039276","kind":"A4"}}]},"cited_by_patent":true,"family":{"simple":{"size":8,"id":186182486,"member":[{"lens_id":"065-896-901-031-051","document_id":{"jurisdiction":"EP","doc_number":"2990057","kind":"A4","date":"2016-12-28"}},{"lens_id":"079-366-165-780-301","document_id":{"jurisdiction":"JP","doc_number":"WO2014171464","kind":"A1","date":"2017-02-23"}},{"lens_id":"150-513-800-055-222","document_id":{"jurisdiction":"EP","doc_number":"2990057","kind":"B1","date":"2019-03-20"}},{"lens_id":"114-182-970-316-553","document_id":{"jurisdiction":"US","doc_number":"20160158188","kind":"A1","date":"2016-06-09"}},{"lens_id":"188-154-510-322-49X","document_id":{"jurisdiction":"US","doc_number":"10092537","kind":"B2","date":"2018-10-09"}},{"lens_id":"149-469-037-438-914","document_id":{"jurisdiction":"JP","doc_number":"5840324","kind":"B2","date":"2016-01-06"}},{"lens_id":"193-770-664-284-406","document_id":{"jurisdiction":"EP","doc_number":"2990057","kind":"A1","date":"2016-03-02"}},{"lens_id":"154-258-451-251-267","document_id":{"jurisdiction":"WO","doc_number":"2014171464","kind":"A1","date":"2014-10-23"}}]},"extended":{"size":8,"id":186157696,"member":[{"lens_id":"065-896-901-031-051","document_id":{"jurisdiction":"EP","doc_number":"2990057","kind":"A4","date":"2016-12-28"}},{"lens_id":"079-366-165-780-301","document_id":{"jurisdiction":"JP","doc_number":"WO2014171464","kind":"A1","date":"2017-02-23"}},{"lens_id":"150-513-800-055-222","document_id":{"jurisdiction":"EP","doc_number":"2990057","kind":"B1","date":"2019-03-20"}},{"lens_id":"188-154-510-322-49X","document_id":{"jurisdiction":"US","doc_number":"10092537","kind":"B2","date":"2018-10-09"}},{"lens_id":"114-182-970-316-553","document_id":{"jurisdiction":"US","doc_number":"20160158188","kind":"A1","date":"2016-06-09"}},{"lens_id":"149-469-037-438-914","document_id":{"jurisdiction":"JP","doc_number":"5840324","kind":"B2","date":"2016-01-06"}},{"lens_id":"193-770-664-284-406","document_id":{"jurisdiction":"EP","doc_number":"2990057","kind":"A1","date":"2016-03-02"}},{"lens_id":"154-258-451-251-267","document_id":{"jurisdiction":"WO","doc_number":"2014171464","kind":"A1","date":"2014-10-23"}}]}},"has_sequence":false,"legal_status":{"ipr_type":"patent for invention","granted":false,"earliest_filing_date":"2013-12-18","has_disclaimer":false,"patent_status":"PENDING","publication_count":1,"has_spc":false,"has_grant_event":false,"has_entry_into_national_phase":true},"abstract":{"en":[{"text":"Provided is a novel use for a plasminogen activator-1 inhibitor (PAI-1 inhibitor), wherein the PAI-1 inhibitor is used as an active ingredient of a cancer stem cell regulator, an anti-tumour activity-enhancing agent for an anti-tumour agent, a chemotherapeutic agent for tumours, a stem cell protective drug, or a haematopoietic disorder-improving agent, on the basis of the stem cell activation activity of the PAI-1 inhibitor.","lang":"en","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"fr":[{"text":"L'invention concerne une nouvelle application d'un inhibiteur d'activateur de plasminogène -1 (inhibiteur de PAI-1) qui met en œuvre un inhibiteur de PAI-1 en tant que principe actif d'un modificateur de cellule souche cancéreuse, d'un agent augmentant l'action anticancéreuse d'un agent anticancéreux, d'un agent pour chimiothérapie contre le cancer, d'un médicament protecteur des cellules souches ou d'un agent améliorant les troubles hématopoïétiques, sur la base de l'effet d'activation des cellules souches de l'inhibiteur de PAI-1.","lang":"fr","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"ja":[{"text":"PAI-1阻害剤が有する幹細胞活性化作用に基づいて、PAI-1阻害剤を、がん幹細胞調節剤、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤、腫瘍化学療法剤、幹細胞保護薬または造血障害改善剤の有効成分として用いる、プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害剤(PAI-1阻害剤)の新規用途を提供する。","lang":"ja","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"abstract_lang":["en","fr","ja"],"has_abstract":true,"claim":{"ja":[{"text":"プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする、がん幹細胞調節剤。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"請求項1記載のがん幹細胞調節剤を有効成分とする、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害作用を有する化合物が下式(I)で表される化合物である、請求項2に記載の抗腫瘍作用増強剤: [式中、 ・R 1 およびR 2 としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1~6-アルキル基、C3~8-シクロアルキル基、C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基、C3~8-シクロアルケニル基、C2~6-アルキニル基、C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリールを挙げることができる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1~6-アルキル基、1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または1または2の置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリールであり(但し、R 1 およびR 2 は同時に水素原子となることはない)、 ・Xは、ビニレン基(-CH=CH-)であり、 ・Aは、下記(I-1)で示される基であり: 式(I-1)中、qは1の整数であり、 ・R 3 およびR 4 は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキル基、またはCF 3 であり、 ・Tはシングルボンド、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~3のアルキレン基、酸素原子、-CO-、-O-C1~3-アルキレン基、または炭素数2~6のアルキニレン基であり、 ・Dは、置換基を有するかまたは有しないアリール基,ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルキル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルキル基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルケニル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルケニル基;またはアダマンチル基であり、 ・Lは、シングルボンド、-[(CH 2 ) M -O-(CH 2 ) N ] Q -CONH-(M及びNは同一または異なって、1~6の整数を意味し、Qは0または1を意味する)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-O-(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NHCO-(「アルキレン-NHCO-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NH-(「アルキレン-NH-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数2~6のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数2~6のアルキニレン基、-CO-、-NH-、1,4-ピペラジジニル基、炭素数1~6のアルキレン-1,4-ピペラジジニル基、アダマンチレン基であり、 ・Bは、COOR 9 [COOR 9 中のR 9 としては、水素原子;または生物体内で水素原子に変換される基、具体的には炭素数1~6のアルキル基,アリール基,アラルキル基,-CH(R 10 )-O-COR 11 若しくは-CH(R 10 )-O-CO-OR 11 で示される基(R 10 は炭素数1~6のアルキル基または炭素数3~8のシクロアルキル基、R 11 およびR 12 はそれぞれ炭素数1~6のアルキル基を意味する),若しくは下式(I-2)で示される(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基: (R 12 はそれぞれ炭素数1~6のアルキル基を意味する)]、または 下式(I-3)~(I-5)のいずれかで示される複素環基である","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"上記化合物が、式(I)中、 ・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、 ・Tが、シングルボンドである 化合物である、請求項3に記載の抗腫瘍作用増強剤。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害作用を有する化合物が、 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、 2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、 5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 からなる群から選択される少なくとも一種である、請求項2に記載の抗腫瘍作用増強剤。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"抗腫瘍剤と併用して用いられる、請求項2-5のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項6のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強剤。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害作用を有する化合物が下式(I)で表される化合物である、請求項1に記載のがん幹細胞調節剤:","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"上記化合物が、式(I)中、 ・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、 ・Tが、シングルボンドである 化合物である、請求項8に記載のがん幹細胞調節剤。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害作用を有する化合物が、 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、 2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、 5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 からなる群から選択される少なくとも一種である、請求項8に記載のがん幹細胞調節剤。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"抗腫瘍剤と併用して用いられる、請求項1,8-10のいずれかのいずれか一項に記載のがん幹細胞調節剤。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項11のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"請求項2-7のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤、及び抗腫瘍剤を含む、または 請求項1、若しくは8-10のいずれか一項に記載のがん幹細胞調節剤、及び抗腫瘍剤を含む、腫瘍化学療法用組成物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項13に記載の腫瘍化学療法用組成物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"腫瘍治療の予後改善剤である、請求項13または14に記載の腫瘍化学療法用組成物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"claim_lang":["ja"],"has_claim":true,"description":{"ja":{"text":"本発明は、プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害剤(PAI-1阻害剤)の新規用途に関する。より詳細には、PAI-1阻害剤が有する幹細胞活性化作用に基づいて、がん幹細胞調節、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強、腫瘍化学療法、幹細胞保護、ならびに造血障害の改善に対して有効に使用できる医薬組成物に関する。 癌化学療法、抗ウイルス化学療法、あるいは癌放射線療法を含む放射線に対する曝露の主な合併症は骨髄細胞の損傷あるいはその機能抑制である。より詳細には、化学療法ならびにイオン化放射線への曝露は骨髄および脾臓に主として見出される造血幹細胞に損傷を与え、あるいは造血始原細胞を破壊し、新しい血球(顆粒球、リンパ球、赤血球、単球、血小板など)の生産を損なう。例えば、癌患者をシクロホスファミドあるいは5-フルオロウラシルで治療すると、白血球(リンパ球および(または)顆粒球)が破壊され、感染症に対するその患者の罹患率が高くなる結果となりうる。このため癌患者の中には、化学療法あるいは放射線療法の後の造血不全による感染症あるいは他の結果がもとで死亡する者もいる。化学療法剤はまた、血小板の準正常形成を起こすことがあり、出血しやすい傾向を生む。同様にマスタードガス中毒は造血系に対する損傷を起こし、感染症に罹りやすくする。赤血球生産の抑制は貧血を起こす結果となりうる。生存する骨髄幹細胞が白血球数を補充するのに十分早く増殖し分化することができなくなると、身体は病原性感染性生物に抵抗できなくなる。特発形を含めて好中球減少症のような種々な病的状態も造血系の特定要素の損傷と関係づけられている。 このため、化学薬品、放射線、病気、あるいは他の要因による造血機能低下を伴なう病的状態を原因とする骨髄障害または骨髄機能低下による造血障害を改善し、造血機能回復を助長する目的で、従来から骨髄移植または骨髄幹細胞移植が用いられている。 ところで、幹細胞は個体の一生にわたって自己複製しながら、すべての系列細胞を産生することにより、その組織特有の恒常性を維持する細胞である。その幹細胞のストレス応答や老化に伴う機能低下が、そのまま組織全体の機能不全につながる。さらに、その幹細胞の自己複製の制御機構の破綻ががん幹細胞化を促し、発癌につながる。従って、幹細胞の自己複製機構を解析し、それを制御することは、幹細胞を利用した医療を進めるうえでも重要である。 特に造血幹細胞(HSC)は、自己複製的細胞分裂を行うと同時に、分化型の細胞を産生することにより、造血系の恒常性を維持している。しかし、このHSCの過度の細胞分裂は細胞内酸化ストレスの蓄積などを誘導し、自己複製能の低下、すなわち、幹細胞の寿命短縮を引き起こし、最終的には組織再生機構の破綻に至る可能性が増大する。とりわけ、白血病などにおける骨髄移植においては、移植されたHSCは盛んな増殖反応を伴う造血再生を行わなければならず、大きな負担となるものである。従って、より安全で有効な再生医療法を確立するためには、幹細胞の組織再生能力を最大限に引き出すと同時に、幹細胞の再生反応に伴うストレスを可能な限り軽減させ、幹細胞機能を長期的に維持する方法の確立が重要である。 さらにがんの根治療法を行うためには、抗がん剤が効きにくい静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させ、抗がん剤への感受性を高めることが必要となる。 ところで、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1(以下、「PAI-1」と称する。)は、組織プラスミノーゲンアクチベーター(以下、「tPA」と称する)およびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター(以下、「uPA」と称する)を特異的に阻害するセリンプロテアーゼインヒビターであり、プラスミンの生成を抑制し、ひいてはフィブリンの分解を阻害する。PAI-1には、立体構造の違いにより、PA阻害活性を示す活性型(active form)と、PA阻害活性を示さない潜在型(latent form)とがある。通常、血漿中には20ng/mLのPAI-1が存在し、主要な産生細胞である血管内皮細胞の他、肝細胞、巨核球(megakaryocyte)、および脂肪細胞で産生されることが知られている。 PAI-1は、急性期タンパク質であり、種々のサイトカインや増殖因子により産生が亢進して、敗血症や播種性血管内凝固症候群(DIC)における虚血性臓器障害を引き起こす原因の一つとして考えられている。また、PAI-1遺伝子プロモーターの一塩基置換による遺伝子多型が知られており、当該遺伝子多型に起因して血漿PAI-1濃度が増加することが明らかにされている。 PAI-1は糖尿病性腎症、慢性腎疾患(CKD)、ネフローゼ症候群、腎後性腎障害および腎盂腎炎などの腎疾患に深く関与し作用していることが、従来から広く研究され報告されている(非特許文献1~5)。その他、PAI-1は、種々の疾患、具体的には各種の血栓症、癌、糖尿病、緑内障や網膜症等の眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症(禿)、肝脾腫および動脈硬化症等の各種の病態の形成や進展に関与していると考えられている(非特許文献6~11)。またPAI-1は、血管内皮細胞の形成や、脳梗塞や心筋梗塞のイベント発生に関与していると考えられている日周性リズムの制御にも関連していると考えられている(非特許文献12~14)。このため、PAI-1の活性を阻害する化合物は、血栓症を始め、癌、糖尿病や糖尿病合併症、各種の腎疾患、緑内障や網膜症などの眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛症、骨髄再生、髄外造血から生じる脾腫、アミロイドーシス(アミロイド症)および動脈硬化症等の、種々の疾患の予防および治療剤として有用である(非特許文献15~16)。特に非特許文献14により、PAI-1が網膜における血管新生を促進することが報告されており、このことからPAI-1阻害剤は、網膜症を始め、血管新生に起因して生じる種々の疾患の予防や治療剤として有用であると考えられる。また非特許文献17には、低分子PAI-1阻害剤が、脂肪細胞の分化を抑制し、食餌性肥満の進展を妨げることが記載されている。このことから、PAI-1阻害剤は肥満の予防及び解消にも有効であると考えられる。 また、組織の線維化は、肺を始め、心臓、血管、肝臓および腎臓など多くの組織や器官で生じる。以前より、PAまたはPAI-1阻害剤を投与して線溶系を活性化することにより、肺線維症の進展が抑制できることが報告されており(非特許文献18)、組織線維症、特に肺線維症の治療にPAI-1阻害剤が有効であることが知られている(非特許文献16、19~20)。最近になって、PAI-1を阻害すると、Aβの分解が促進されることが報告され、PAI-1阻害剤がアルツハイマー病の治療薬として有用である可能性が示唆されている(非特許文献21)。 しかしながら、今までPAI-1阻害剤が幹細胞またはニッチと呼ばれる微小環境に働いて、幹細胞を活性させることについては知られていなかった。 平常時において、造血幹細胞(HSC)は非造血系細胞によって構築されるニッチと呼ばれる特殊な骨髄微小環境によって支持され、HSCを休止期に留めておくことにより、HSCの分裂・増殖に起因する幹細胞活性の低下を抑制する。また必要に応じて、HSCから前駆細胞が供給されるように調整し、造血系の恒常性を制御している。 本発明は、このニッチシステムを基盤とした幹細胞制御法の確立および再生医療への応用を目指して、PAI-1阻害剤について幹細胞保護薬または造血障害改善剤としての用途を提供することを目的とする。また本発明は、がん幹細胞をターゲットとした腫瘍の根治療法を目的とする。具体的には、静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させることで、抗腫瘍剤への感受性を高めることができる抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤、及び腫瘍化学療法剤を提供することを目的とする。 幹細胞移植の前処置として、放射線照射や抗腫瘍剤投与を行うことによって、骨髄内微小血管網の破壊といったニッチ傷害が誘導され、造血再生反応が抑制されることが知られている。このことは造血障害の大きな要因の一つとなる。本発明者らは、当該ニッチ傷害に対して、骨髄または骨髄幹細胞を移植すると同時に、PAI-1阻害剤を投与し、造血再生に及ぼす影響を解析したところ(具体的には、移植回復期のHSC増殖や複数回継代移植における幹細胞活性の維持におけるPAI-1阻害剤の効果を検討したところ)、PAI-1阻害剤に造血幹細胞の増幅を促進するなどの幹細胞保護作用があり、造血障害により減少した造血系細胞の早期回復を達成することから、PAI-1阻害剤がHSC移植初期の造血回復においても有効に作用することを確認した。 また、本発明者らは、PAI-1阻害剤は、正常な幹細胞を活性化してその分化能や自己複製能を高めるのみならず、がん幹細胞をも活性化し、休止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させる作用があることを見出し、PAI-1阻害剤を抗腫瘍剤と併用することにより、がん幹細胞をターゲットとした腫瘍根治治療が可能であること、具体的には腫瘍の再発や転移を抑制し、腫瘍治療の予後を改善することが可能であることを確認した。 本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の構成を有することを特徴とする。 (i-a-1) プラスミノーゲンアクチベーター-1(PAI-1)阻害作用を有する化合物を有効成分とする、がん幹細胞調節剤。 (i-a-2) (i-a-1)に記載のがん幹細胞調節剤を有効成分とする、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤。 (i-a-3) PAI-1阻害作用を有する化合物が下式(I)で表される化合物である、(i-a-2)に記載の抗腫瘍作用増強剤: [式中、 ・R 1 およびR 2 としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1~6-アルキル基、C3~8-シクロアルキル基、C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基、C3~8-シクロアルケニル基、C2~6-アルキニル基、C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリールを挙げることができる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1~6-アルキル基、1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または1または2の置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリールであり(但し、R 1 およびR 2 は同時に水素原子となることはない)、 ・Xは、ビニレン基(-CH=CH-)であり、 ・Aは、下記(I-1)で示される基であり: 式(I-1)中、qは1の整数であり、 ・R 3 およびR 4 は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキル基、またはCF 3 であり、 ・Tはシングルボンド、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~3のアルキレン基、酸素原子、-CO-、-O-C1~3-アルキレン基、または炭素数2~6のアルキニレン基であり、 ・Dは、置換基を有するかまたは有しないアリール基,ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルキル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルキル基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルケニル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルケニル基;またはアダマンチル基を意味する。Dとして好ましくは1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基,ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基である]。 ・Lは、シングルボンド、-[(CH 2 ) M -O-(CH 2 ) N ] Q -CONH-(M及びNは同一または異なって、1~6の整数を意味し、Qは0または1を意味する)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-O-(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NHCO-(「アルキレン-NHCO-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NH-(「アルキレン-NH-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数2~6のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数2~6のアルキニレン基、-CO-、-NH-、1,4-ピペラジジニル基、炭素数1~6のアルキレン-1,4-ピペラジジニル基、アダマンチレン基である]。 ・Bは、COOR 9 [COOR 9 中のR 9 としては、水素原子;または生物体内で水素原子に変換される基、具体的には炭素数1~6のアルキル基,アリール基,アラルキル基,-CH(R 10 )-O-COR 11 若しくは-CH(R 10 )-O-CO-OR 11 で示される基(R 10 は炭素数1~6のアルキル基または炭素数3~8のシクロアルキル基、R 11 およびR 12 はそれぞれ炭素数1~6のアルキル基を意味する),若しくは下式(I-2)で示される(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基: (R 12 はそれぞれ炭素数1~6のアルキル基を意味する)]、または 下式(I-3)~(I-5)のいずれかで示される複素環基であり [上記式(I-4)で示される複素環基中、Zは硫黄原子または酸素原子を意味する]〕。 (i-a-4) 上記化合物が、式(I)中、 ・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、 ・Tが、シングルボンドである 化合物である、(i-a-3)に記載の抗腫瘍作用増強剤。 (i-a-5) 上記化合物が、式(I)中、 ・Lが、シングルボンド、-CONH-(Qが0の場合)、またはアルキレンオキシアルキレン-CONH-(Qが1の場合)、 ・Dが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基;ヘテロアリール基好ましくはフリル基;またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である 化合物である、(i-a-3)または(i-a-4)に記載の抗腫瘍作用増強剤。 (i-a-6) 上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、(i-a-3)-(i-a-5)のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強剤。 (i-a-7) 上記化合物が、式(I)中、R 1 がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、R 2 が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、(i-a-3)-(i-a-6)のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強剤。 (i-a-8) PAI-1阻害作用を有する化合物が、 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、 2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、 5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 からなる群から選択される少なくとも一種である、(i-a-3)に記載の抗腫瘍作用増強剤。 (i-a-9) 抗腫瘍剤と併用して用いられる、(i-a-2)-(i-a-8)のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤。 (i-a-10) 抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、(i-a-9)に記載の抗腫瘍作用増強剤。 (i-a-11) PAI-1阻害作用を有する化合物が下式(I)で表される化合物である、(i-a-1)に記載のがん幹細胞調節剤: [式中、R1、R2、B、L、Aは、(i-a-3)と同じ。]。 (i-a-12) 上記化合物が、式(I)中、 ・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、 ・Tが、シングルボンドである 化合物である、(i-a-11)に記載のがん幹細胞調節剤。 (i-a-13) 上記化合物が、式(I)中、 ・Lが、シングルボンド、-CONH-(Qが0の場合)、またはアルキレンオキシアルキレン-CONH-(Qが1の場合)、 ・Dが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基;ヘテロアリール基好ましくはフリル基;またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である 化合物である、(i-a-11)または(i-a-12)に記載のがん幹細胞調節剤。 (i-a-14) 上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、(i-a-11)-(i-a-13)のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。 (i-a-15) 上記化合物が、式(I)中、R 1 がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、R 2 が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、(i-a-11)-(i-a-14)のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。 (i-a-16) PAI-1阻害作用を有する化合物が、 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、 2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、 5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 からなる群から選択される少なくとも一種である、(i-a-11)に記載のがん幹細胞調節剤。 (i-a-17) 抗腫瘍剤と併用して用いられる、(i-a-11)-(i-a-16)のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。 (i-a-18) 抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、(i-a-17)に記載のがん幹細胞調節剤。 (i-a-19) (i-a-2)-(i-a-8)のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤、及び抗腫瘍剤、または (i-a-1)、若しくは(i-a-11)-(i-a-16)のいずれか一項に記載のがん幹細胞調節剤、及び抗腫瘍剤を含む、 腫瘍化学療法用組成物。 (i-a-20) 抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、(i-a-20)に記載の腫瘍化学療法用組成物。 (i-a-21) 腫瘍治療の予後改善剤である、(i-a-19)または(i-a-20)に記載の腫瘍化学療法用組成物。 (i-a-22) 抗がん作用が、がんの再発または転移に対する抑制作用である、(i-a-2)-(i-a-10)のいずれかに記載の抗がん作用増強剤。 (i-a-23) 造血器がんまたは固形がんの治療、または再発若しくは転移を抑制するために用いられる、(i-a-2)-(i-a-10)のいずれかに記載の抗がん作用増強剤。 (i-a-24) 造血器がんまたは固形がんの治療後の予後改善のために用いられる、(i-a-2)-(i-a-10)のいずれか一項に記載の抗がん作用増強剤。 (i-a-25) PAI-1阻害作用を有する化合物が、後述する一般式(I)~(III)のいずれかに記載される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である、(i-a-1)、または(i-a-2)に記載の、がん幹細胞調節剤、または抗がん作用増強剤。 (i-b-1) がん幹細胞の調節のため、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強のため、または抗腫瘍剤と組み合わせて腫瘍の治療のために用いられる、PAI-1阻害作用を有する化合物。 (i-b-2) PAI-1阻害作用を有する化合物が、下記式(I)で表される化合物である、(i-b-1)に記載の化合物: (i-b-3) 上記化合物が、式(I)中、 ・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、 ・Tが、シングルボンドである 化合物である、(i-b-2)に記載の化合物。 (i-b-4) 上記化合物が、式(I)中、 ・Lが、シングルボンド、-CONH-、またはアルキレンオキシアルキレン-CONH-、 ・Dが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基;ヘテロアリール基好ましくはフリル基;またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である 化合物である、(i-b-2)または(i-b-3)に記載の化合物。 (i-b-5) 上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、(i-b-2)-(i-b-4)のいずれかに記載の化合物。 (i-b-6) 上記化合物が、式(I)中、R 1 がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、R 2 が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、(i-b-2)-(i-b-5)のいずれかに記載の化合物。 (i-b-7) PAI-1阻害作用を有する化合物が、 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、 2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、 5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 からなる群から選択される少なくとも一種である、(i-b-1)に記載の化合物。 (i-b-8) 抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、(i-b-1)-(i-b-7)に記載の化合物。 (i-b-9) 腫瘍の治療のために用いられる、PAI-1阻害作用を有する化合物および抗腫瘍剤を含む組成物。 (i-b-10) PAI-1阻害作用を有する化合物が、下記式(I)で表される化合物である、(i-b-9)に記載の組成物: (i-b-11) 上記化合物が、式(I)中、 ・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、 ・Tが、シングルボンドである 化合物である、(i-b-10)に記載の組成物。 (i-b-12) 上記化合物が、式(I)中、 ・Lが、シングルボンド、-CONH-、またはアルキレンオキシアルキレン-CONH-、 ・Dが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基;ヘテロアリール基好ましくはフリル基;またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である 化合物である、(i-b-10)または(i-b-11)に記載の組成物。 (i-b-13) 上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、(i-b-10)-(i-b-12)のいずれかに記載の組成物。 (i-b-14) 上記化合物が、式(I)中、R 1 がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、R 2 が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、(i-b-10)-(i-b-13)のいずれかに記載の組成物。 (i-b-15) PAI-1阻害作用を有する化合物が、 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、 2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、 5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 からなる群から選択される少なくとも一種である、(i-b-10)に記載の組成物。 (i-b-15) 抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、(i-b-15)-(i-b-14)に記載の組成物。 (i-b-16) PAI-1阻害作用を有する化合物投与する工程を含む、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。 (i-b-17) PAI-1阻害作用を有する化合物が、下記式(I)で表される化合物である、(i-b-16)に記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法: (i-b-18) 上記化合物が、式(I)中、 ・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、 ・Tが、シングルボンドである 化合物である、(i-b-17)に記載の方法。 (i-b-19) 上記化合物が、式(I)中、 ・Lが、シングルボンド、-CONH-、またはアルキレンオキシアルキレン-CONH-、 ・Dが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基;ヘテロアリール基好ましくはフリル基;またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である 化合物である、(i-b-17)または(i-b-18)に記載の方法。 (i-b-20) 上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、(i-b-17)-(i-b-19)のいずれかに記載の方法。 (i-b-21) 上記化合物が、式(I)中、R 1 がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、R 2 が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、(i-b-17)-(i-b-20)のいずれかに記載の組成物。 (i-b-22) PAI-1阻害作用を有する化合物が、 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、 2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、 5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 からなる群から選択される少なくとも一種である、(i-b-16)に記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。 (i-b-23) さらに抗腫瘍剤を投与する工程を含む、(i-b-16)-(i-b-22)のいずれかに記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。 (i-b-24) 抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、(i-b-23)に記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。 (i-c-1) 下記工程を含む、腫瘍を患う患者の腫瘍の治療方法: 腫瘍を患う患者にPAI-1阻害作用を有する化合物を抗腫瘍剤と併行して、または交互に投与する工程。 (i-c-2) PAI-1阻害作用を有する化合物が、下記式(I)で表される化合物である、(i-c-1)に記載の、方法。 (i-c-3) 上記化合物が、式(I)中、 ・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、 ・Tが、シングルボンドである 化合物である、(i-c-2)に記載の方法。 (i-c-4) 上記化合物が、式(I)中、 ・Lが、シングルボンド、-CONH-、またはアルキレンオキシアルキレン-CONH-、 ・Dが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基;ヘテロアリール基好ましくはフリル基;またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である 化合物である、(i-c-2)または(i-c-3)に記載の方法。 (i-c-5) 上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、(i-c-2)-(i-c-4)のいずれかに記載の方法。 (i-c-6) 上記化合物が、式(I)中、R 1 がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、R 2 が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、(i-c-2)-(i-c-5)のいずれかに記載の組成物。 (i-c-7) PAI-1阻害作用を有する化合物が、 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、 2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、 5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 からなる群から選択される少なくとも一種である、(i-c-2)に記載の方法。 (i-c-8) 抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、(i-c-1)または(i-c-7)に記載の方法。 (i-d-1) PAI-1阻害作用を有する化合物の、がん幹細胞調節剤の調製のための使用。 (i-d-2) PAI-1阻害作用を有する化合物が、下記式(I)で表される化合物である、(i-d-1)に記載の、使用: (i-d-3) 上記化合物が、式(I)中、 ・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、 ・Tが、シングルボンドである 化合物である、(i-d-2)に記載の使用。 (i-d-4) 上記化合物が、式(I)中、 ・Lが、シングルボンド、-CONH-、またはアルキレンオキシアルキレン-CONH-、 ・Dが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基;ヘテロアリール基好ましくはフリル基;またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である 化合物である、(i-d-2)または(i-d-3)に記載の使用。 (i-d-5) 上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、(i-d-2)-(i-d-4)のいずれかに記載の使用。 (i-d-6) 上記化合物が、式(I)中、R 1 がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、R 2 が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、(i-d-2)-(i-d-5)のいずれかに記載の組成物。 (i-d-7) PAI-1阻害作用を有する化合物が、 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、 2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、 5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 からなる群から選択される少なくとも一種である、(i-d-1)に記載の使用。 (i-d-8) PAI-1阻害作用を有する化合物の、抗腫瘍剤を含む腫瘍化学療法用組成物の調製のための使用。 (i-d-9) PAI-1阻害作用を有する化合物が、下記式(I)で表される化合物である、(i-d-8)に記載の、使用。 (i-d-10) 上記化合物が、式(I)中、 ・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、 ・Tが、シングルボンドである 化合物である、(i-d-9)に記載の使用。 (i-d-11) 上記化合物が、式(I)中、 ・Lが、シングルボンド、-CONH-、またはアルキレンオキシアルキレン-CONH-、 ・Dが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基;ヘテロアリール基好ましくはフリル基;またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である 化合物である、(i-d-9)または(i-d-10)に記載の使用。 (i-d-12) 上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、(i-d-9)-(i-d-11)のいずれかに記載の使用。 (i-d-13) 上記化合物が、式(I)中、R 1 がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、R 2 が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、(i-d-9)-(i-d-12)のいずれかに記載の組成物。 (i-d-14) PAI-1阻害作用を有する化合物が、 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、 2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、 5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 からなる群から選択される少なくとも一種である、(i-d-8)に記載の使用。 (i-d-15) 抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、(i-d-8)-(i-d-14)のいずれか一項に記載の方法。 (ii)幹細胞活性化剤 (ii-1)PAI-1阻害剤を有効成分とする、幹細胞活性化剤。 (ii-2)幹細胞を活性化し、幹細胞の分化又は/及び自己複製能を亢進させるために用いられる(ii-1)記載の幹細胞活性化剤。 (ii-3)幹細胞が正常細胞またはがん細胞である、(ii-1)または(ii-2)記載の幹細胞活性化剤。 (ii-4)幹細胞が造血幹細胞である、(ii-1)乃至(ii-3)のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。 (ii-5)正常造血幹細胞に対する幹細胞保護薬または自己複製能亢進剤として用いられる、(ii-1)乃至(ii-4)のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。 (I-6)がん幹細胞を静止期(細胞周期G0期)から分裂期(細胞周期G1期~M期)に移行させるために用いられる、(ii-1)乃至(ii-4)のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。 (ii-7)PAI-1阻害剤が、後述する一般式(I)~(IV)のいずれかに記載される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である、(ii-1)乃至(ii-6)のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。 (iii)幹細胞保護薬または造血障害改善剤 (iii-1)PAI-1阻害剤を有効成分とする、幹細胞保護薬または造血障害改善剤。 (iii-2)上記造血障害が、放射線照射または化学療法によって生じる二次性造血障害である、(iii-1)記載の幹細胞保護薬または造血障害改善剤。 (iii-3)造血障害患者または造血障害を発症し得る患者に対して、造血幹細胞若しくは造血前駆細胞、またはこれらの細胞の少なくとも一方を含む骨髄組織の移植とともに投与されるか、またはこれらの細胞若しくは組織の移植と並行して(前後して)投与される、(iii-1)または(iii-2)に記載する幹細胞保護薬または造血障害改善剤。 (iii-4)PAI-1阻害剤が、後述する一般式(I)~(III)のいずれかに記載される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である、(iii-1)乃至(iii-3)のいずれかに記載する幹細胞保護薬または造血障害改善剤。 本発明によれば、抗腫瘍剤とプラスミノーゲンアクチベーター-1阻害剤組み合わせることにより、抗腫瘍剤を用いた従来の抗腫瘍治療よりも、効率よく癌細胞を死滅させることができる。また、腫瘍の予後を改善することができる。 また、プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害剤を投与することにより、正常幹細胞、及びがん幹細胞を刺激し、静止期にある幹細胞、及びがん幹細胞を分裂させることができる。さらに、分裂した幹細胞を成熟細胞に分化させることもできる。 実験例1で行ったPAI-1-KOマウスレシピエントにおける造血細胞移植後の造血再生実験における活性型PAI-1量(A)、活性型tPA(B)、プラスミン(C)、MMP9(D)、cKitL(E)、骨髄単核細胞(BM MNC)の絶対数(F)、ドナー由来SLAM(CD150マーカー)陽性細胞の頻度(%)(G)、ドナー由来SLAM(CD150マーカー)陽性細胞の絶対数(H)、LSK-CD34陰性(LSK-CD34(-))細胞の頻度(%)(I)、LSK-CD34陰性(LSK-CD34(-))細胞数(J)を示す。黒棒がPAI-1 KOマウスレシピエント、白棒が野生型マウスレシピエントを示す。 実験例2で行った実験操作の模式図(A)、並びに実験例1で得られた骨髄中のヒト造血細胞のキメラ率(B)、骨髄中のヒト造血細胞(CD34 + 、CD45 + )の絶対数(C)、血漿中のcKitリガンド(cKitL)濃度(pg/mL)、血漿中のVEGF濃度(pg/mL)を、化合物a(Com-a)投与群と対照群とで対比した結果を示す。 実験例3で実施した、放射照射をしない骨随細胞をプラスミノーゲン/プラスミン染色した結果(A)、放射線照射(9Gy)から2日経過した後の骨髄細胞をプラスミノーゲン/プラスミン染色した結果(B)を、それぞれ示す。図2Bに示す白い矢印は、骨髄の微小環境において、プラスミノーゲン/プラスミンがより高く発現していることを示している。Cは、放射線照射(10Gy)から2日経過した後のHESS5骨随間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量(ng/mL)と放射線を照射しないHESS5骨随間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量(ng/mL)とを比較した結果を示す(*p<0.05)。 実験例4で行った実験操作の模式図(A)、骨髄移植日から、2日目、7日目及び21日目に採取した血漿中のプラスミノーゲン量(ng/mL)(B)、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)量(C)、cKitリガンド量(D)、及びMMP-9(Matrix metalloprotein-9)の総量(E)、及び末梢血中の白血球数(×10E3 cell/μL)(G)(以上、各群n=6)、並びに骨随移植後のマウスの生存率を経時的に追跡した(各群n=15)結果(F)を示す。図中Com-aは化合物aを示す。 実験例4(2)で行った結果を示す。骨髄移植から7日目のマウス(化合物a(Com-a)投与群、及び対照群)から採取した骨髄細胞中に含まれるLin-SLAM細胞の存在をフローサイトメーターで計測した結果(A)、並びに全骨髄中のLin- SLAM細胞の割合(%)(B)、全骨髄中のLin- SLAM細胞の総数(C)、全骨髄中のLSK-CD34陰性(LSK-CD34(-))細胞の割合(%)(D)、及び全骨髄中のLSK-CD34陰性(LSK-CD34(-))細胞の総数(E)について、投与群と対照群の結果をそれぞれ示す。 実験例4(3)で行った結果を示す。骨髄移植から7日目のマウス(化合物a(Com-a)投与群、対照群)から採取した骨髄について、プラスミノーゲン(Plg)のmRNA発現量(A)、tPAのmRNA発現量(B)、及びPAI-1のmRNA発現量(C)を示す。 実験例4(4)で行った結果を示す。骨髄移植から13週間目のマウス(化合物a(Com-a)投与群、及び対照群)から骨髄を回収して測定した、全骨髄の総数(A)、全骨髄中のLSK-CD34陰性(LSK-CD34(-))細胞の割合(%)(B)、全骨髄中のLSK-CD34陰性(LSK-CD34(-))細胞の総数(C)、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合(%)(D)、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数(E)、全骨髄中の骨髄分化細胞の割合(%)(F)、全骨髄中の骨髄分化細胞の総数(G)、全骨髄中のB細胞リンパ性分化細胞の割合(%)(H)、及び全骨髄中のB細胞リンパ性分化細胞の総数(I)を示す。 実験例5の結果を示す。骨髄移植から1週間後および3週間後に、血液を採取し、測定した、各マウス群(対照群、化合物a(Com-a)投与群、化合物b(Com-b)投与群、化合物c(Com-c)投与群)の血漿中の活性型PAI-1量(ng/mL)(A)、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)量(ng/mL)(B)、プラスミノーゲン量(μg/mL)(C)、及びcKitリガンド量(pg/mL)(D)を示す。 実験例5の結果を示す。骨髄移植から1週間後および3週間後に、骨髄を採取し、測定した、各マウス群(対照(vehicle)群、化合物a(Com-a)投与群、化合物b(Com-b)投与群、化合物c(Com-c)投与群)の全骨髄細胞の総量(E)、全骨髄中のLSK-CD34陰性(LSK-CD34(-))細胞の割合(%)(A)、全骨髄中のLSK-CD34陰性(LSK-CD34(-))細胞の総数(B)、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合(%)(C)、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数(D)を測定した。 実験例7(2)の結果を示す。対照(vehicle)群(白棒)、リコンビナントtPA投与群(灰色棒)、PAI-1 inhibitor(化合物a)投与群(黒棒)の骨髄移植から2日目及び7日目の、血漿中の活性型PAI-1量(active PAI-1)(B)、血漿中の活性型組織プラスミノーゲン活性化因子(active tPA)の量(ng/mL)(C)、血漿中のプラスミン(plasmin)量(ng/mL)(D)、血漿中の総MMP-9量(ng/mL)(E)、血漿中のcKitリガンド(cKitL)量(ng/mL)(F)。また網掛け棒は移植前の値を示す。グラフ中のシンボルは、それぞれ有意差を示し、各シンボルは、*p<0.05、**p<0.001 は対照群を基準とした場合の有意差を、#p<0.05, ##p<0.001はtPA投与群を基準とした場合の有意差を、§<0.05, §§p<0.001は移植前の値を基準とした場合の有意差を示す。 実験例7(3)の結果を示す。実験例7(1)にしたがって骨髄移植を行った対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor(化合物a)投与群のマウスの移植後28日目までの生存曲線を(A)に、末梢血中の白血球数を(C)に、末梢血中の血小板数を(D)示す。(A)は各群n=15である。(A)においてログランク検定のp値は0.0278であり、*はp<0.05を示す。(C)及び(D)は各群n=6である。(C)及び(D)において、*および**は対照群を基準とした有意差を示し、*はp<0.05、**はp<0.001である。#及び##はtPA投与群を基準とした場合の有意差を示し、#はp<0.05、##はp<0.001を示す。また、致死量の5-FUを投与し、骨髄を除去した際の対照群、tPA投与群、化合物a投与群の生存曲線を(B)に示す。(B)は各群n=15である。(B)においてログランク検定のp値は0.0190であり、*はp<0.05を示す。いずれのグラフにおいても、対照群(-○-)、tPA投与群(-▲-)、化合物a投与群(-■-)を示す。 実験例8の結果を示す。実験例7(1)にしたがって骨髄移植を行った対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor(化合物a)投与群のマウスの骨髄単核細胞(BM MNC)数(A)、Lin-SLAM細胞の出現率(B)及びその絶対数(C)、LSK-CD34陰性の出現率(D)及び絶対数(E)を示す。さらに、骨髄移植後の野生型マウス及びtPA-KO-マウスに化合物aを投与した後の、骨髄単核細胞(BM MNC)数(F)、Lin-SLAM細胞の出現率(G)及びその絶対数(H)、LSK-CD34陰性(LSK-CD34(-))細胞の出現率(I)及び絶対数(J)を示す。*はp<0.05、**はp<0.001である。 実験例9の結果を示す。対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor(化合物a)投与群のマウスにおける骨髄移植後の骨髄単核細胞中のKi-67タンパク陽性細胞の蛍光強度と陽性率を(A)に、LSK分画に分類される細胞を100%とした場合のKi-67タンパク陽性率を(B)に示す。BrdU標識によるG0/G1期、S期、G2-M期の細胞の割合を(C)に示す。骨髄移植後のアポトーシス細胞の出現率を(D)に示す。*はp<0.05を示す。使用したマウスは各群6匹である。 実験例10の結果を示す。対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor(化合物a)投与群のマウスにおける骨髄移植15週目の骨髄単核細胞(BM MNC)数(A)、LSK-CD34陰性細胞(LSK-CD34(-))の出現率(B)及び絶対数(C)、Lin-SLAM細胞の出現率(D)及びその絶対数(E)を示す。*および**は対照群を基準とした有意差を示し、*はp<0.05、**はp<0.001である。#はtPA投与群を基準とした場合の有意差を示し、#はp<0.05を示す。対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor(化合物a)投与群のマウスに2回目の骨髄移植を行った後12週間後のドナー由来骨髄造血細胞のキメラ率を示す(F)。*、**および***は対照群を基準とした有意差を示し、*はp<0.05、**はp<0.001、***はp<10 -5 を示す。#、##及び###はtPA投与群を基準とした場合の有意差を示し、#はp<0.05、##はp<0.001、###はp<10 -5 を示す。骨髄単核細胞を、Ly5.1陽性骨髄単核細胞数として2×10E3、6×10E3、2×10E4、6×10E4個となるように限界希釈して移植した対照(vehicle)群及びPAI-1 inhibitor(化合物a)投与群のキメラ率(Ly5.1陽性骨髄単核細胞の頻度)のFACS解析(G)と前記対照(vehicle)群及びPAI-1 inhibitor(化合物a)投与群から採取された骨髄を継代移植した後12週目の統計解析(H)を示す。継代移植後Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05%以上のマウスをカウントした。マウスは各群5匹ずつ使用した。*は対照群を基準とした有意差を示し、*はp<0.05を示す。 実験例11の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物a併用投与の効果を観察した。(A)慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、CML細胞を接種した後の薬剤投与プロトコールを示す。(B)プラセボ群(○)、イマチニブ群(▲)及びイマチニブ+化合物a(Com-a)群(■)の生存率を示す。(C)FACSCAN解析による骨髄及び脾臓の32Dp210-GFP陽性細胞の分布を示す。(D)骨髄及び脾臓の32Dp210- GFP陽性細胞の頻度を示す。黒棒は骨髄、灰色棒は脾臓内の有核細胞中のGFP陽性細胞の頻度を示す。 実験例12の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物c併用投与の効果を観察した。プラセボ群(○)、イマチニブ群(▲)及びイマチニブ+化合物c(Com-c)群(■)の生存率を示す。 実験例13の結果を示す。化合物cを併用投与した際のG-CSF有無の影響を観察した。vehicle(v)群、化合物c(Com-c)群、G-CSF(G)群、vehicle+anti-GCF(V+Ab)群、化合物c+anti-GCF(Com-c +Ab)群の(A)血漿中のG-CSF濃度(pg/ml)、(B)骨髄液中のG-CSF濃度(pg/ml)、(C)骨髄単核細胞絶対数(×10E7 個)、(D) LSK-CD34陰性(LSK-CD34(-))細胞の頻度及び(E)細胞数、(F)Lin- SLAM細胞の頻度及び(G)細胞数を示す。 実験例14の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物cを併用投与した際のG-CSF有無の影響を観察した。プラセボ群(○)、IM群(△)、IM群+anti G-CSF群(□)、IM+化合物c群(▲)、IM+化合物c群+anti G-CSF群(■)の生存率を示す。 実験例15の結果を示す。被験薬剤投与直前:Day 8(図中では、[抗がん剤処理直前]と記載)、被験薬剤投与終了直後:Day 14(図中では、[抗がん剤処理直後]と記載)及び被験薬剤投与開始後28日:Day 36(図中では、[28日後]と記載)に骨髄に生着しているCML細胞をFACSで解析した。図中「Saline」はプラセボ群を、「Imatinib」は、イマチニブ単独投与群を、「Imatinib+PAI-1 inhibitor」は、「イマチニブ+化合物c」群示す。スキャッタグラムの右下の分画が、CML細胞に相当する分画である。 実験例16の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物a(Com-a)併用投与の効果を観察した。プラセボ群(○)、化合物a(Com-a)群(▽)、イマチニブ群(▲)及びイマチニブ+化合物a群(■)の生存率を示す。 実験例17の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物d又は化合物eの併用投与の効果を観察した。プラセボ群(○)、イマチニブ群(□)、「イマチニブ+化合物d(Com-d)」群(■)及び「イマチニブ+化合物e(Com-e)」群(▲)の生存率を示す。 実験例18の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗がん剤を組み合わせた化学療法の固形がんに対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群(実線)、化合物c非併用群(破線)、化合物c(Com-c)併用群(点線)の腫瘍体積の経時的変化を示す。 実験例19の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法のHER2陽性腫瘍に対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群(実線)、化合物c非併用群(破線)、化合物c(Com-c)併用群(点線)の腫瘍体積の経時的変化を示す。グラフ縦軸の腫瘍体積の単位は、mm 3 である。 実験例20の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法のHER2陽性腫瘍に対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群(実線)、化合物d非併用群(破線)、化合物d(Com-d)併用群(点線)の腫瘍体積の経時的変化を示す。グラフ縦軸の腫瘍体積の単位は、mm 3 である。 実験例21の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法のHER2陽性腫瘍に対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群(実線)、化合物d(Com-d)単独投与群(破線)、化合物d(Com-d)併用群(点線)の腫瘍体積の経時的変化を示す。グラフ縦軸の腫瘍体積の単位は、mm 3 である。 実験例22の結果を示す。A:右上のエリアが、Lin陰性、Sca-1陽性、かつc-kit陽性(L-S+K+)の細胞であり、このエリアに分画される細胞がCML幹細胞である。左上のエリアは、Lin陰性、Sca-1陰性、c-kit陽性の細胞(L-S-K+)であり、右下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陽性、c-kit 陰性の細胞(L-S+K-)であり、左下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陰性、c-kit 陰性の細胞である(L-S-K-)。この3つのエリアの細胞は、幹細胞よりも分化の進んだ前駆細胞である。B:PAI-1のタンパク質レベルでの発現を示す。上段の写真は、蛍光顕微鏡によるPAI-1タンパク質の発現評価であり、下段のグラフは、蛍光強度を定量化したものである。C:PAI-1のmRNAの発現量を示す。 I.PAI-1阻害剤 本発明はプラスミノーゲンアクチベータインビビター-1(PAI-1)活性を阻害する作用を有する化合物(これを総称して「PAI-1阻害剤」という)の新規用途に関する。 本発明が対象とするPAI-1阻害剤は、PAI-1活性を阻害する作用を有する化合物であればよく、従来公知のPAI-1阻害剤として公知の化合物のみならず、潜在的にPAI-1阻害作用を有する化合物も含まれる。 対象となる化合物(対象化合物)のPAI-1阻害活性は、インビトロアッセイ系で評価することができる。かかるインビトロアッセイ系としては、たとえば、対象化合物の存在下で、t-PAに対するPAI-1の活性変動を測定する方法を挙げることができる。かかるPAI-1の活性変動は、基質に対するt-PAの作用によって生じる反応生成物を指標とすることによって測定することができる。制限されないものの、例えば、後述する参考実験例では、発色性基質(S-2288)に対するt-PAの作用によって生じるp-ニトロアニリン(反応生成物)の量を指標として、PAI-1の活性変動を測定するインビトロアッセイ系を例示している。反応生成物の生成量が少ないほど、tPA活性は強く阻害されており、従って、対象化合物についてPAI-1阻害活性が高いと判断できる。 また対象化合物のPAI-1阻害活性は、対象化合物の存在下で、PAI-1とtPAとの複合体(PAI-1/tPA複合体)の形成変動を、例えばウエスタンブロッティング法などで測定することによっても評価することができる。ここでPAI-1/tPA複合体の形成量が少ないほど(PAI-1/tPA複合体形成阻害)、対象化合物についてPAI-1阻害活性が高いと判断できる。 このようなPAI-1阻害活性を有する化合物(PAI-1阻害剤)として、制限されないものの、具体的には、(I)2010年3月31日に国際出願(PCT/IB2010/000731)され、2010年10月7日に国際公開された国際公開パンフレット(WO2010/113022)において一般式(I)で示された化合物、(II)2008年3月12日に国際出願(PCT/JP2008/054543)され、2009年1月29日に国際公開された国際公開パンフレット(WO2009/013915)において一般式(I)で示された化合物、(III)2009年3月31日に国際出願(PCT/JP2009/056755)され、2009年10月9日に国際公開された国際公開パンフレット(WO2009/123241)において一般式(I)で示された化合物を例示することができる。 なお、本明細書では、 (I)の国際公開パンフレットにおいて一般式(I)で示された化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物を「化合物群1」と総称し、これを示す式を一般式(I)として; (II)の国際公開パンフレットにおいて一般式(I)で示された化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物を「化合物群2」と総称し、これを示す式を一般式(II)として、さらに (III)の国際公開パンフレットにおいて一般式(I)で示された化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物を「化合物群3」と総称し、これを示す式を一般式(III)として、それぞれ示す。 以下、これらの化合物群について説明する。 (1)本発明が対象とする化合物群1(WO2010/113022) 本発明が対象とする化合物群1は、下記の一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である。 ここでR 1 およびR 2 としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1~6-アルキル基、C3~8-シクロアルキル基、C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基、C3~8-シクロアルケニル基、C2~6-アルキニル基、C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリールを挙げることができる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1~6-アルキル基、1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または1または2の置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリールである。但し、R 1 およびR 2 は同時に水素原子となることはない。より好ましくは、R 1 およびR 2 の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子、1の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または5員環のヘテロアリールである。特に好ましくは、R 1 およびR 2 の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子である Xは、ビニレン基(-CH=CH-)または硫黄原子を意味する。Xとして好ましくはビニレン基である。 Aは、下記(a)~(f)のいずれかに示す基、フルオレニル基、または置換基を有するかまたは有しないキノリル基を意味する。好ましくは(a)に示す基である。 (a)下式(I-1)で示される基 式(I-1)中、qは0または1の整数を意味する。好ましくは0である。 R 3 およびR 4 は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキル基、またはCF 3 を意味する。但し、qが0のとき、R 3 およびR 4 は同時に水素原子となることはない。またqが1のとき、R 3 およびR 4 は同時に水素原子であるか、または一方が水素原子であることが好ましい。この場合、より好ましくはR 3 およびR 4 は同時に水素原子である。またR 3 およびR 4 の両方が水素原子以外の基であるとき、qは0であることが好ましい。 Tはシングルボンド、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~3のアルキレン基、酸素原子、-CO-、-O-C1~3-アルキレン基、または炭素数2~6のアルキニレン基を意味する。Tとして好ましくはシングルボンドである。 Dは、置換基を有するかまたは有しないアリール基,ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルキル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルキル基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルケニル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルケニル基;またはアダマンチル基を意味する。Dとして好ましくは1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基,ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基である。 但し、式(I)中のLが、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキレン-NHCO-で、かつ上記式(I-1)中のTがシングルボンドのとき、Dは「置換基を有しないフェニル基」ではない。 (b)下式(I-2)~(I-4)のいずれかに示される基 上記式(I-2)~(I-4)中、qは、0または1の整数を意味する(但し、後述するR 5 が水素原子であるときqは1である。)。 R 5 は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。qが0のときR 5 はハロゲン原子であり、qが1のときR 5 は水素原子であることが好ましい。 R 6 は、水素原子、炭素数1~6のアルキル基、または炭素数1~6のヒドロキシアルキル基を意味する。好ましくは水素原子または炭素数1~6のアルキル基である。 Eは、シングルボンドまたは-O-アルキレン基を意味する。好ましくはシングルボンドである。 Arは、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基を意味する。好ましくは置換基を有しないアリール基である。 (c)下式(I-5)で示される基 上記式(I-5)中、Yは、硫黄原子または酸素原子を意味する。 Eは、シングルボンドまたは-O-アルキレン基を意味する。好ましくはシングルボンドである。 Arは、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基を意味する。好ましくは置換基を有するかまたは有しないアリール基である。 (d)下式(I-6)で示される基 上記式(I-6)中、Gは、水素原子または炭素数1~6のアルキル基を意味する。好ましくは水素原子である。 (e)下式(I-7)に示される基 上記式(I-7)中、R 7 及びR 8 は、同時に、水素原子、またはアルキレン基であって互いに結合して3~8員環のシクロアルカンを形成する基を意味する。但し、R 7 及びR 8 が同時に水素原子である場合、後述するLは置換基を有するかまたは有しない炭素数2~6のアルケニレン基である。R 7 及びR 8 として、好ましくは水素原子、またはアルキレン基であって互いに結合してシクロヘキサンを形成する基である。 上記式(I-1)~(I-7)で示される基のうち、好ましくは式(I-1)、(I-2)、(I-4)、(I-5)または(I-7)で示される基であり、より好ましくは式(I-1)、(I-2)および(I-3)で示される基であり、特に好ましくは式(I-1)で示される基である。 Lは、シングルボンド、-[(CH 2 ) M -O-(CH 2 ) N ] Q -CONH-(M及びNは同一または異なって、1~6の整数を意味し、Qは0または1を意味する){Qが0の場合「-CONH-」となり、Qが1の場合「アルキレンオキシアルキレン-CONH-」となる}置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-O-(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NHCO-(「アルキレン-NHCO-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NH-(「アルキレン-NH-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数2~6のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数2~6のアルキニレン基、-CO-、-NH-、1,4-ピペラジジニル基、炭素数1~6のアルキレン-1,4-ピペラジジニル基、アダマンチレン基、 または下式(I-8)で示される基: (式中、(CH 2 ) n は、炭素原子に置換基を有してもよく、一部がシクロアルキル基を形成してもよい。但し、mは0または1の整数、nは0~2の整数。) を意味する。 Lとして好ましくはシングルボンド、-CONH-、アルキレンオキシアルキレン-CONH-、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン基、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-O-、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数2~6のアルケニレン基、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数2~6のアルキニレン基、および上記式(I-8)で示される基である。より好ましくはシングルボンド、-CONH-、アルキレンオキシアルキレン-CONH-、炭素数1~6のアルキレン基、炭素数1~6のアルキレン-O-基、および上記式(IX)で示される基である。さらに好ましくはシングルボンド、-CONH-、およびアルキレンオキシアルキレン-CONH-であり、とりわけシングルボンド、及び-CONH-が好ましい。 Lが-CONH-またはアルキレンオキシアルキレン-CONH-であるとき、Aは式(I-1)で示される基であって、qは1、Tはシングルボンド、Dは、置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基若しくはアリール基、またはアダマンチル基である。このときR 3 とR 4 はいずれも水素原子であることが好ましい。より好ましくは、Aは式(I-1)で示される基であって、qは1、Tはシングルボンド、Dは置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、R 3 とR 4 はいずれも水素原子である。このとき、化合物群1はXがビニレン基である芳香族カルボン酸、またはその生物学的等価体である。 また、Lが1,4-ピペラジジニル基または炭素数1~6のアルキレン-1,4-ピペラジジニル基であるとき、Aは式(I-6)で示される基である。このとき、化合物群1はXがビニレン基である芳香族カルボン酸、またはその生物学的等価体である。 Bは、COOR 9 または下式(I-10)~(I-12)のいずれかで示される複素環基を意味する。 ここでCOOR 9 中のR 9 としては、水素原子;または生物体内で水素原子に変換される基、具体的には炭素数1~6のアルキル基,アリール基,アラルキル基,-CH(R 10 )-O-COR 11 若しくは-CH(R 10 )-O-CO-OR 11 で示される基,若しくは下式(I-9)で示される(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基: を挙げることができる。 ここでR 10 は炭素数1~6のアルキル基または炭素数3~8のシクロアルキル基を意味する。またR 11 およびR 12 はそれぞれ炭素数1~6のアルキル基を意味する。COOR 9 中のR 9 として、好ましくは水素原子または炭素数1~6のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。 また、Bの複素環基としては、下式(I-10)~(I-12)のいずれかに示される基を挙げることができる。 上記式(I-11)で示される複素環基中、Zは硫黄原子または酸素原子を意味する。 Bとして好ましくはカルボキシ基(COOR 9 のR 9 が水素原子の場合)、または式(I-10)で示される複素環基である。 以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。 本発明の化合物群1においてR 1 ~R 4 、R 6 、R 9 ~R 12 及びGで示される「アルキル基」としては、特に言及しないかぎり、通常炭素数1~6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基などの炭素数1~4の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。 なかでもR 3 ~R 4 で示される「アルキル基」は置換基を有していてよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数1~6のアルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数1~6のアルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、およびアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」としては、炭素数1~6、好ましくは炭素数1~4のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、2-プロポキシ基、1-ブトキシ基、2-ブトキシ基、2-メチル-1-プロポキシ基、2-メチル-2-プロポキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基、2-メチル-2-ブトキシ基、3-メチル-2-ブトキシ基、1-ヘキシルオキシ基、2-ヘキシルオキシ基、3-ヘキシルオキシ基、2-メチル-1-ペンチルオキシ基、3-メチル-1-ペンチルオキシ基、2-エチル-1-ブトキシ基、2,2-ジメチル-1-ブトキシ基、および2,3-ジメチル-1-ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、および2-プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。 また当該R 3 またはR 4 で示される「アルキル基」には、上記で説明する「アルキル基」のうち、炭素数3~6の分枝鎖状のアルキル基が含まれる。かかる分枝鎖状のアルキル基として、好ましくはt-ブチル基を挙げることができる。 本発明の化合物群1においてR 1 ~R 2 、またはDで示される「シクロアルキル基」、またはLのアルキレン基の炭素原子の一部によって形成される「シクロアルキル環」としては、通常炭素数3~8、好ましくは炭素数3~6、より好ましくは炭素数5または6の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが含まれる。なかでもDで示される「シクロアルキル基」、及びLのアルキレン基の炭素原子によって形成される「シクロアルキル環」は、適宜な位置に1または2の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、炭素数1~4のハロゲン置換アルキル基、炭素数1~4のアルコキシ基、炭素数1~4のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」の意味は前述の通りである。 本発明の化合物群1においてDで示される「ヘテロシクロアルキル基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、同一または異なった1または複数のヘテロ原子を有する3~8員環のシクロアルキル基を挙げることができる。具体的には、例えばオキシラニル(例、2-オキシラニル)、アゼチジニル(例、2-アゼチジニル)、オキセタニル(例、2-オキセタニル、3-オキセタニル)、チエタニル(例、2-チエタニル、3-チエタニル)、ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル)、チオラニル(例、2-チオラニル、3-チオラニル)、ピペリジル(例、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル)、テトラヒドロピラニル(例、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル)、チアニル(例、2-チアニル、3-チアニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、1,1-ジオキシドチオモルホリニル(例、1,1-ジオキシドチオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン-2-イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン-2-イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル)、アゼパニル(例、1-アゼパニル、2-アゼパニル、3-アゼパニル、4-アゼパニル)、オキセパニル(例、2-オキセパニル、3-オキセパニル、4-オキセパニル)、チエパニル(例、2-チエパニル、3-チエパニル、4-チエパニル)、オキサゼパニル(例、2-オキサゼパニル、3-オキサゼパニル、4-オキサゼパニル)、チアゼパニル(例、2-チアゼパニル、3-チアゼパニル、4-チアゼパニル)、アゾカニル(例、1-アゾカニル、2-アゾカニル、3-アゾカニル、4-アゾカニル)、オキソカニル(例、2-オキソカニル、3-オキソカニル、4-オキソカニル)、チオカニル(例、2-チオカニル、3-チオカニル、4-チオカニル)、オキサゾカニル(例、2-オキサゾカニル、3-オキサゾカニル、4-オキサゾカニル)、チアゾカニル(例、2-チアゾカニル、3-チアゾカニル、4-チアゾカニル)等が挙げられる。 好ましくは窒素原子を有する5~6員環のシクロアルキル基、より好ましくはピロリジニル基を挙げることができる。 当該シクロヘテロアルキル基は、上記シクロアルキル基と同様に、適宜な位置に1または2の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、上記シクロアルキル基の置換基を同様に挙げることができる。 本発明の化合物群1においてR 1 ~R 2 で示される「C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基」としては、炭素数3~8、好ましくは炭素数3~6、より好ましくは炭素数5または6のシクロアルキル基を置換基として有する炭素数1~6のアルキル基を挙げることができる。アルキル基の炭素数として好ましくは1~4、より好ましくは1~2である。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロオクチルメチル基、シクロオクチルエチル基などが含まれる。 本発明の化合物群1においてR 1 ~R 2 及びDで示される「シクロアルケニル基」とは、前記したシクロアルキル基に1個以上の二重結合を有するもの、言い換えると、二重結合を1~2個有する炭素数3~8の環状アルケニル基である。好ましくは炭素数3~6,より好ましくは炭素数5または6(5または6員環)の環状アルケニル基である。かかるシクロアルケニル基には、シクロプロペニル基(Cycloprop-1-en-1-yl、Cycloprop-2-en-1-yl、Cycloprop-3-en-1-yl等)、シクロブテニル基(Cyclobut-1-en-1-yl、Cyclobut-2-en-1-yl、Cyclobut-3-en-1-yl、Cyclobut-4-en-1-yl)、シクロブタジエニル基(Cyclobuta-1,3-dien-1-yl、Cyclobuta-2,4-dien-1-yl)、シクロペンテニル(Cyclopen-1-en-1-yl、Cyclopen-2-en-1-yl、Cyclopen-3-en-1-yl、Cyclopen-4-en-1-yl、Cyclopen-5-en-1-yl)、シクロペンタジエニル基(Cyclopenta-2,4-dien-1-yl)、シクロヘキセニル基(Cyclohex-1-en-1-yl、Cyclohex-2-en-1-yl、Cyclohex-3-en-1-yl、Cyclohex-4-en-1-yl、Cyclohex-5-en-1-ylなど)、及びシクロヘキサジエニル基(Cyclohexa-1,3-dien-1-yl、Cyclohexa-2,4-dien-1-yl、Cyclohexa-3,5-dien-1-ylなど)、シクロヘプテニル基、シクロヘプテジエニル基、シクロオクテニル基、シクロオクテジエニル基等が含まれる。 好ましくは二重結合を1個有する炭素数5または6の環状アルケニル基、より好ましくはシクロヘキセニル基を挙げることができる。 本発明の化合物群1においてDで示される「ヘテロシクロアルケニル基」としては、前記したシクロアルケニル基の炭素原子の1または2が、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、同一または異なったヘテロ原子で置換されてなる基を挙げることができる。好ましくは二重結合を1個有する炭素数5または6の環状アルケニル基、より好ましくはシクロヘキセニル基において、炭素原子の1つが酸素原子で置換されてなる基である。 Dで示される「シクロアルケニル基」および「ヘテロシクロアルケニル基」は適宜な位置に1または2の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、炭素数1~4のハロゲン置換アルキル基、炭素数1~4のアルコキシ基、炭素数1~4のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」の意味は前述の通りである。 本発明の化合物群1においてR 1 ~R 2 で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数2~6の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、および2-ヘキシニル基などが含まれる。好ましくはエチニルである。 本発明の化合物群1においてR 1 ~R 2 で示される「C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基」としては、炭素数3~8、好ましくは炭素数3~6、より好ましくは炭素数5または6のシクロアルキル基を置換基として有する炭素数2~6のアルキニル基を挙げることができる。アルキニル基の炭素数として好ましくは2~3、より好ましくは2である。これらのシクロアルキルアルキニル基には、シクロプロピルエチニル基、シクロブチルエチニル基、シクロペンチルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、シクロヘプチルエチニル基、シクロオクチルエチニル基などが含まれる。 本発明の化合物群1においてR 1 ~R 2 、DおよびArで示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数6~14の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。これらの基は、任意の位置に置換基を有していてもよい。但し、化合物群1において、Lが置換基を有していてもよいアルキレン-NHCO-で、かつ、Aが式(I-1)で示される基(但し、Tはシングルボンド)である場合、Dで示されるアリール基は、「無置換のフェニル基」以外のアリール基である。かかるアリール基としては例えば、置換基を有するフェニル基を例示することができる。 R 1 ~R 2 、DおよびArで示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基(好ましくは炭素数1~4のアルキル基)、炭素数1~6のシクロアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基(好ましくは炭素数1~4のアルコキシ基)、炭素数1~6のシクロアルコキシ基、炭素数1~6のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。 ここで「アルキル基」及び「シクロアルキル基」の意味、並びに「アルコキシ基」、「ハロゲン置換アルコキシ基」、「アルコキシカルボニル基」でいう「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。「シクロアルコキシ基」としては、炭素数3~8、好ましくは炭素数3~6、より好ましくは炭素数4~5の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などが含まれる。 本発明の化合物群1においてR 1 ~R 2 、DおよびArで示される「ヘテロアリール基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった1または複数のヘテロ原子を有する3~6員環、好ましくは5~6員環のアリール基を挙げることができる。具体的には、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルなどの不飽和複素単環基を挙げることができる。 これらの基は任意の位置に1または2の置換基を有していてよい。ヘテロアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基(好ましくは炭素数1~4のアルキル基)、炭素数3~8のシクロアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基(好ましくは炭素数1~4のアルコキシ基)、炭素数3~8のシクロアルコキシ基、炭素数1~6のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、フェニル基、およびホスホノオキシメチル基を挙げることができる。ここで「アルキル基」及び「シクロアルキル基」の意味、並びに「アルコキシ基」、「シクロアルコキシ基」、「ハロゲン置換アルコキシ基」、「アルコキシカルボニル基」でいう「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。またここで、ホスホノオキシメチル基は、ヘテロアリール基がピラゾリル基あるいはピロリル基である場合、その1位に置換する「ヘテロアリール基」の置換基であり、生体内で脱離し1位無置換のピラゾリルあるいはピロリル基に変換されて、PAI-1活性を示すようになる、いわゆるプロドラッグの働きをする置換基である。 なお、DまたはArの置換基がシクロアルキル基またはシクロアルコキシ基である場合、当該置換基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基、炭素数1~6のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。 本発明の化合物群1においてDで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」としては、ベンゼン環と上記のヘテロアリール基とが縮合してなる基を挙げることができる。具体的には、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等を挙げることができる。 なお、上記ベンゾ縮合へテロアリールは、適宜な位置に1~3個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、炭素数1~4のハロゲン化アルキル基、炭素数1~4のアルコキシ基、炭素数1~4のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、アリール基(好ましくはフェニル基)、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数1~4のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基」、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。 本発明の化合物群1においてLで示される「アルキレン基」、並びに「アルキレン-O-」、「アルキレン-NH-」、「アルキレン-NHCO-」、「アルキレン-ピペラジジニル基」及び「アルキレンオキシアルキレン-CONH-」において「アルキレン」としては、通常炭素数1~6、特に好ましくは1~4の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、1-エチル-1,2-エチレン基、1-プロピル-1,2-エチレン、1-イソプロピル-1,2-エチレン、1-ブチル-1,2-エチレン、1,2-ジメチル-1,2-エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンが含まれる。好ましくはメチレン基、およびエチレン基である。 なお、「アルキレン基」、並びに「アルキレン-O-」、「アルキレン-NH-」及び「アルキレン-NHCO-」における「アルキレン基」には、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合して炭素数3~8のシクロアルキル環(シクロアルカン)を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルキル環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンを挙げることができる。 本発明の化合物群1においてLで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を1~3個有する炭素数2~6の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、1-メチルビニレン基、プロペニレン基、1-ブテニレン基、2-ブテニレン基、1-ペンテニレン基、2-ペンテニレン基などが含まれる。好ましくはビニレン基である。 本発明の化合物群1においてL及びTで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を1個有する炭素数2~6の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、1-メチルプロピニレン基、1-ブチニレン基、2-ブチニレン基、1-メチルブチニレン基、2-メチルブチニレン基、1-ペンチニレン基、2-ペンチニレン基が含まれる。 これらの「アルキレン基」、「アルキレン-O-」、「アルキレン-NH-」、「アルキレン-NHCO-」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は、いずれも1または2の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルコキシ基、炭素数1~4のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基(Cbz-NH-)、アルコキシカルボニルアミノ基(例えば、t-ブトキシカルボニルアミノ基(tBoc-NH-)、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など)、およびアシル基などを挙げることができる。「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。 本発明の化合物群1においてT及びEで示される「アルキレン基」、並びにTで示される「-O-アルキレン」における「アルキレン」としては、通常炭素数1~3の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基が含まれる。好ましくはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基である。 本発明の化合物群1において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくは塩素原子、臭素原子、及びフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。 式(I)中、Aで示されるキノリル基は、適宜な位置に1~2個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、炭素数1~4のハロゲン化アルキル基、炭素数1~4のアルコキシ基、炭素数1~4のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、アリール基(好ましくはフェニル基)、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数1~4のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基」、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。好ましくはフェニル基である。 また、式(I)中、Bで示される基には、カルボキシ基(COOH)に加えて、(1)生体内で吸収されるとカルボキシ基に変換され得るアルコキシカルボニル基,アリールオキシカルボニル基,またはアラルキルオキシカルボニル基、(2)生体内で吸収されて容易にカルボキシ基に変換され得る基、および(3) カルボキシ基と生物学的同等な基として認識されている基を挙げることができる。ここで、(1)アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびアラルキルオキシカルボニル基としては、COOR 9 で示される基であって、当該R 9 が、それぞれ、炭素数1~6のアルキル基、アリール基(好ましくはフェニル基)、およびアラルキル基(好ましくはベンジル基)である基を挙げることができる。 (2)の基として、具体的には、COOR 9 で示される基であって、当該R 9 が、下式で示される(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基である基: および、R 9 が、-CH(R 10 )-O-COR 11 若しくは-CH(R 10 )-O-CO-OR 11 で示される基(R 10 が水素原子または炭素数1~6のアルキル基、R 11 が炭素数1~6のアルキル基または炭素数3~8のシクロアルキル基)である基を挙げることができる。 さらに、(3)の基としては、下式に左から順に示す、1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基、および4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基といった複素環基が含まれる(例えば、KoharaらJ. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235参照)。 本発明においては、これらの(1)~(3)の基を、総括して「カルボキシ基と生物学的同等な基」と称する場合がある。また、本明細書において、式(I)で示される化合物群1の塩、および上記の基(カルボキシ基と生物学的同等な基)を有する化合物群1を、カルボン酸の生物学的等価体と総称する場合がある。 式(I)中、B(Bが-COOR 9 であって、R 9 がアルキル基である場合)で示される「アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはt-ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。 本発明が対象とする化合物群1には、好ましくは下式で示される芳香族または複素環カルボン酸、および当該カルボン酸の生物学的等価体が含まれる。 かかる本発明の化合物群1は、置換基Aの種類に応じて下記(I-a)~(I-g)の群に分けることができる。 (I-a)Aが下式(I-1)で示される基である化合物群 (I-b)Aが下式(I-2)~(I-4)で示される基である化合物群 (I-c)Aが下式(I-5)で示される基である化合物群 (I-d)Aが下式(I-6)で示される基である化合物群 (I-e)Aが下式(I-7)で示される基である化合物群 (I-f)Aがフルオレニル基である化合物群 (I-g)Aが置換基を有していてもよいキノリル基である化合物群 以下、本発明の化合物群1を上記化合物群ごとに説明する。 (I-a)Aが式(I-1)で示される基である化合物群 当該群に属する化合物(I-a)は、下式で示される芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体を挙げることができる。 当該化合物(I-a)は、Lの種類に応じてさらに下記(I-a-1)~(I-a-5)に分類することができる。 (I-a-1)Lがシングルボンドである化合物 (I-a-4)Lが-CONH-、アルキレンオキシアルキレン-CONH-、-NH-、-CO-、置換基を有していてもよいC1~6-アルキレン-NH-、置換基を有していてもよいC1~6-アルキレン-NHCO-、または式(I-8)で示される基である化合物 (I-a-2)Lが置換基を有していてもよいC1~6-アルキレン-O-である化合物 (I-a-3)Lが置換基を有していてもよいC1~6-アルキレン基、C1~6-アルケニレン基、またはC1~6-アルキニレン基である化合物 (I-a-5)Lがアダマンチレン基である化合物。 (I-a-1)Lがシングルボンドである化合物 当該化合物(I-a-1)には、上記式(I-a-1)中、Xがビニレン基(-CH=CH-)である芳香族カルボン酸とその生物学的等価体、並びに硫黄原子である複素環カルボン酸とその生物学的等価体の両方が含まれる。 [Xがビニレン基である場合] 好ましくはXがビニレン基である芳香族カルボン酸とその生物学的等価体である。 式(I-a-1)中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。ベンゼン環のオルト位に、Bが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位していることが好ましい。 R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C3~8-シクロアルキル基、C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基、C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基、C3~8-シクロアルケニル基、及びC2~6-アルキニル基を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するR 2 が水素原子であり、パラ位に位置するR 1 がハロゲン原子、C3~8-シクロアルキル基、C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基、C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基、C3~8-シクロアルケニル基、またはC2~6-アルキニル基のいずれかである。特に好ましくはメタ位に位置するR 2 が水素原子であり、パラ位に位置するR 1 がハロゲン原子である。 ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子および臭素原子、より好ましくは塩素原子である。炭素数3~8のシクロアルキル基として、好ましくはシクロヘキシル基である。C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基として、好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数1~6のアルキル基、より好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数1~4のアルキル基である。C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基として、好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数2~6のアルキニル基、より好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数2~3のアルキニル基である。C3~8-シクロアルケニル基として、好ましくはシクロヘキセニル基であり、より好ましくはシクロヘキサ-1-エン-1-イル基またはシクロヘキサ-6-エン-1-イル基である。C2~6-アルキニル基としては、好ましくは炭素数2~4のアルキニル基、より好ましくは炭素数2~3のアルキニル基である。 q、R 3 及びR 4 は、前記の通りであるが、好ましくはqが1であるとき、R 3 及びR 4 はいずれも水素原子であり、qが0であるとき、R 3 及びR 4 は、少なくとも一方がCF 3 、より好ましくは両方ともCF 3 である。好ましくは、qが1であり、R 3 及びR 4 はいずれも水素原子である。 Tは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、酸素原子、-O-C1~3-アルキレン基、-CO-、C2~3-アルキニレン基、置換基を有するかまたは有しないアルキレン基であり、より好ましくはシングルボンドである。 Dは、前記の通りであるが、好ましくは、1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、1または2の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、1または2の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基、置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルキル基、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のヘテロシクロアルキル基、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルケニル基、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のヘテロシクロアルケニル基、及びアダマンチル基を挙げることができる。より好ましくは、1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、1または2の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、及び1または2の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基である。 アリール基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないフェニル基、及びナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはアルキル基およびアルコキシ基である。 ヘテロアリール基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しない、フリル基,ピリジル基,及びチエニル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないフリル基,ピリジル基,及びチエニル基である。フリル基として具体的にはフラン-2-イル基、およびフラン-3-イル基を挙げることができるが、好ましくはフラン-3-イル基である。ピリジル基として具体的には、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、およびピリジン-4-イル基を挙げることができるが、好ましくはピリジン-4-イル基である。チエニル基として具体的にはチオフェン-2-イル基、およびチオフェン-3-イル基を挙げることができるが、好ましくはチオフェン-2-イル基である。 ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないイソキノリル基及びキノリル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないイソキノリル基、及びキノリル基である。イソキノリル基及びキノリル基の結合位置は、制限されないが、キノリル基の場合は、2位(キノリン-2-イル基)、3位(キノリン-3-イル基)、6位(キノリン-6-イル基)及び8位(キノリン-8-イル基)を、またイソキノリル基の場合は、4位(イソキノリン-4-イル基)及び5位(イソキノリン-5-イル基)を例示することができる。 炭素数3~8のシクロアルキル基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないシクロヘキシル基を;炭素数3~8のヘテロシクロアルキル基として、ヘテロ原子として窒素原子を有する5員環、好ましくは1の置換基を有するか有しないピロリジニル基を挙げることができる。ピロリジニル基として具体的にはピロリジン-1-イル基、ピロリジン-2-イル基、ピロリジン-3-イル基、ピロリジン-4-イル基、ピロリジン-5-イル基、ピロリジン-6-イル基を挙げることができるが、好ましくはピロリジン-1-イル基である。置換基としては前述の通りであるが、好ましくは置換基を有しないシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基である。 炭素数3~8のシクロアルケニル基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないシクロヘキサニル基を挙げることができる。シクロヘキサニル基として具体的にはシクロヘキサ-1-エン-1-イル基、シクロヘキサ-2-エン-1-イル基、シクロヘキサ-3-エン-1-イル基、シクロヘキサ-4-エン-1-イル基、シクロヘキサ-5-エン-1-イル基、シクロヘキサ-6-エン-1-イル基を挙げることができるが、好ましくはシクロヘキサ-1-エン-1-イル基である。 炭素数3~8のヘテロシクロアルケニル基として、ヘテロ原子として酸素原子を有する6員環の1の置換基を有するかまたは有しないヘテロシクロヘキサニル基を挙げることができる。かかる基として、ジヒドロ-2H-ピラニル基を挙げることができるが、好ましくは3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル基である。置換基としては前述の通りであるが、好ましくは置換基を有しないシクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基である。 アダマンチル基として、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン-1-イル基である。 上記式(I-a-1)中、Xがビニレン基である本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)、または当該カルボン酸の生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)として、好ましくはR 1 がハロゲン原子、R 2 ~R 4 がいずれも水素原子、qが1、Tがシングル、Dがアリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基またはヘテロアリール基である化合物を挙げることができる。より好ましくはR 1 がハロゲン原子、R 2 ~R 4 がいずれも水素原子、qが1、Tがシングル、Dがアリール基またはベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物である。当該化合物には、下記に列記する化合物のうち、例4及び例68(この脱塩体)で示す化合物が含まれる。 上記式(I-a-1)で示される本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸)、または当該カルボン酸の生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表1及び2参照): ・2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸(例4) ・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例68の脱塩体) ・5-クロロ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例2) ・2-[(ビフェニル-2-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸(例6) ・5-クロロ-2-({[4-(チオフェン-2-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例7) ・5-クロロ-2-({[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸 (例8の脱塩体)。 ・5-クロロ-2-{[(4'-メチルビフェニル-3-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例32) ・5-クロロ-2-{[(2'-メトキシビフェニル-3-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例33) ・5-クロロ-2-({[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例34) ・2-({[4-(アダマンタン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例40) ・5-クロロ-2-{[(4-フェノキシフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例42) ・2-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例43) ・2-({[4-(アダマンタン-1-イルメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例52) ・2-({[4-(アダマンタン-1-イルカルボニル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例56) ・5-クロロ-2-({[3-(ナフタレン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例58) ・2-({[3-(アダマンタン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例62) ・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例63の脱塩体) ・5-クロロ-2-({[3-(イソキノリン-4-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例64の脱塩体) ・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-6-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例65の脱塩体) ・5-クロロ-2-({[3-(イソキノリン-5-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例66の脱塩体) ・5-クロロ-2-({[4-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例67の脱塩体) ・5-クロロ-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例69) ・5-クロロ-2-({[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例79) ・5-クロロ-2-{[(3-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例80) ・5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例81) ・5-シクロヘキシル-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例82) ・5-クロロ-2-({[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸塩酸塩(例83) ・5-クロロ-2-({[3-(シクロヘキシルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例87) ・5-クロロ-2-({[4-(シクロヘキシルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例88) ・5-(シクロヘキシルエチニル)-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例92) ・5-(2-シクロヘキシルエチル)-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例93) ・2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}-5-エチニル安息香酸(例95) ・2-({[4-(アダマンタン-1-イルメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例96) ・2-[({4-[アダマンタン-1-イル(ヒドロキシ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸(例97) ・5-クロロ-2-({[4-(1-メチルシクロヘキシル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例98) ・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例99の脱塩体) ・5-クロロ-2-({[4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例100の脱塩体) ・N-[4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-3-(キノリン-8-イル)ベンズアミド(例102)。 [Xが硫黄原子である場合] Xが硫黄原子の場合、すなわち式(I-a-1)で示される化合物が複素環カルボン酸(チオフェンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)またはその生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)である場合、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、炭素数1~6のアルキル基、及び1または2の置換基を有していてもよいアリール基を挙げることができる。アルキル基として好ましくは炭素数1~4のアルキル基、より好ましくはメチル基である。アリール基としてはフェニル基を好適に挙げることができる。アリール基の置換基としては前述の通りであるが、好ましくは無置換のフェニル基である。R 1 およびR 2 として、好ましくは一方(例えばチオフェン環の4位に位置するR 2 )がアリール基、他方(例えばチオフェン環の5位に位置するR 1 )がアルキル基である。 q、R 3 およびR 4 は、前記の通りであるが、好ましくはqが1であり、R 3 およびR 4 はいずれも水素原子である。 Tは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。 Dは、前記の通りであるが、好ましくは、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数3~6のシクロアルキル基、及び1または2の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基である。シクロアルキル基としてはシクロヘキシル基を好適に例示することができる。また、ヘテロアリール基としては、例えばピリジル基,チエニル基およびフリル基を挙げることができる。好ましくはフリル基である。フリル基として具体的にはフラン-2-イル基、およびフラン-3-イル基を挙げることができるが、好ましくはフラン-3-イル基である。置換基は、前述の通りであるが、シクロアルキル基およびヘテロアリール基はいずれも置換基を有しない基であることが好ましい。 また式(I-a-1)中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したチオフェン環の3~5位の任意の位置に配位することができる。チオフェン環の3位に、Bが配位し、4位および5位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位していることが好ましい。 上記式(I-a-1)で示される本発明のチオフェンカルボン酸またはその生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表1及び2参照): ・2-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸(例5) ・2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸(例74)。 (I-a-4)Lが-CONH-、アルキレンオキシアルキレン-CONH-、-NH-、置換基を有していてもよいC1~6-アルキレン-NH-、-CO-、置換基を有していてもよいC1~6-アルキレン-NHCO-、または式(I-8)で示される基である化合物 (式中、R 1 ~R 4 、B、X、T、D及びqは前記の通り。L 4 は、-CONH-、アルキレンオキシアルキレン-CONH-、-NH-、置換基を有していてもよいC1~6-アルキレン-NH-、-CO-、置換基を有していてもよいC1~6-アルキレン-NHCO-、または下式(I-8)で示される基を意味する。 [式中、(CH 2 ) n は、炭素原子に置換基を有してもよく、一部がシクロアルキル基を形成してもよい。但し、mは0または1の整数、nは0~2の整数である。]) 当該化合物(I-a-4)において、L 4 (式(I)中「L」と表記)は、好ましくは-CONH-、及びアルキレンオキシアルキレン-CONH-であり、より好ましくは-CONH-である。 L 4 中、「アルキレンオキシアルキレン-CONH-」、「C1~6-アルキレン-NH-」及び「C1~6-アルキレン-NHCO-」で示されるアルキレン基としては、炭素数1~6のアルキレン基、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~2のアルキレン基、特に好ましくは炭素数1である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数3~8のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環(シクロアルカン)としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。好ましくは直鎖状のアルキレン基であり、具体的にはメチレン基、エチレン基を挙げることができる。 当該「アルキレンオキシアルキレン-CONH-」、「C1~6-アルキレン-NH-」及び「C1~6-アルキレン-NHCO-」は、アルキレン基に1または2の置換基を有するものであってもよい。かかる置換基は前記の通りであるが、好ましくは無置換のアルキレン基である。 式(I-8)において、mは0または1である。nは0~2の整数であるが、好ましくは0または1である。nが1または2の整数である場合、(CH 2 ) n の炭素原子は1または2の置換基を有していてもよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基、炭素数3~8のシクロアルキル基等を挙げることができる。(CH 2 ) n として好ましくは置換基を有しないアルキレン基である。 [Xがビニレン基である場合] 当該化合物(I-a-4)としては、好適には、式(I-a-4)中、Xがビニレン基(-CH=CH-)である化合物を挙げることができる。式中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位している化合物を挙げることができる。 化合物(I-a-4)において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するR 2 は水素原子であり、パラ位に位置するR 1 はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。 q、R 3 及びR 4 は、前記の通りであるが、好ましくはqが1であり、R 3 及びR 4 が、同一または異なって、水素原子または炭素数1~6のアルキル基である。アルキル基として、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~2のアルキル基を挙げることができる。R 3 及びR 4 として好ましくは、両方が水素原子であるか、一方が水素原子で他方がアルキル基である場合を挙げることができる。より好ましくは両方ともに水素原子である。 Tは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。 Dは、前記の通りであるが、好ましくは1または2の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、1または2の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基、及び置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。より好ましくは1または2の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基である。 ここでヘテロアリール基としては、前述する通りであるが、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないフリル基、より好ましくはフラン-2-イル基及びフラン-3-イル基を挙げることができる。置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは、ハロゲン原子、炭素数1~6(好適には1~4)のアルキル基、および炭素数1~6(好適には1~4)のアルコキシ基を挙げることができる。好ましいヘテロアリール基としては、無置換のフリル基(フラン-2-イル基、フラン-3-イル基)、および置換基としてハロゲン原子を有するフリル基である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくはフッ素原子である。 アリール基としては、前述する通りであるが、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないフェニル基を挙げることができる。好ましいアリール基としては、無置換のフェニル基、および置換基としてハロゲン原子を有するフェニル基である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくはフッ素原子である。 ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、前述する通りであるが、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないイソキノリル基及びキノリル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないイソキノリル基、及びキノリル基である。イソキノリル基及びキノリル基の結合位置は、制限されないが、キノリル基の場合は、2位(キノリン-2-イル基)、3位(キノリン-3-イル基)、6位(キノリン-6-イル基)及び8位(キノリン-8-イル基)を、またイソキノリル基の場合は、4位(イソキノリン-4-イル基)及び5位(イソキノリン-5-イル基)を例示することができる。 またアダマンチル基として、好ましくはアダマンタン-1-イル基を挙げることができる。アダマンチル基の置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは無置換のアダマンチル基である。 上記式(I-a-4)中、Xがビニレン基である本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)、または当該カルボン酸の生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)として、好ましくはLが-CONH-またはアルキレンオキシアルキレン-CONH-であり、R 1 がハロゲン原子、R 2 ~R 4 がいずれも水素原子、qが1、Tがシングル、Dがアリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基またはヘテロアリール基である化合物を挙げることができる。より好ましくは-CONH-またはアルキレンオキシアルキレン-CONH-であり、R 1 がハロゲン原子、R 2 ~R 4 がいずれも水素原子、qが1、Tがシングル、Dがヘテロアリール基である化合物である。当該化合物には、下記に列記する化合物のうち、例45(表4-4)及び例61(表4-6)で示す化合物が含まれる。 上記式(I-a-4)で示される本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸)、または当該カルボン酸の生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表1、2、表4-4,表4-6参照): ・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸(例45:表4-4) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例61:表4-6) ・2-[(ビフェニル-4-イルカルバモイル)アミノ]-5-クロロ安息香酸(例71:表2-2) ・5-クロロ-2-{[N-(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)グリシル]アミノ}安息香酸(例72:表2-2) ・5-クロロ-2-({[5-(フラン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸(例14:表2-1) ・2-[({[4-(アダマンタン-1-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル)アミノ] -5-クロロ安息香酸(例106の脱塩体:表2-3) ・5-クロロ-2-{[4-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}安息香酸(例1:表1) ・5-クロロ-2-[(1-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アセチル}-L-プロリル)アミノ]安息香酸(例9:表1) ・5-クロロ-2-[(1-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}-L-プロリル)アミノ]安息香酸(例10:表1) ・5-クロロ-2-{[(1-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例11の脱塩体:表1) ・5-クロロ-2-{[(1-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アセチル}ピペリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例12:表1) ・2-({[1-(ビフェニル-3-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例31:表2-1)。 [Xが硫黄原子である場合] Xが硫黄原子の場合、すなわち式(I-a-4)で示される化合物が複素環カルボン酸(チオフェンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)またはその生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)である場合、R 1 ~R 4 、L 4 、T、D及びqはいずれも前記の通りであり、上記[Xがビニレン基である場合]の欄における記載をそのまま援用することができる。 (I-a-2)Lが置換基を有していてもよいC1~6-アルキレン-O-である化合物 当該化合物(I-a-2)において、L 2 (式(I)では「L」として表示)は炭素数1~6のアルキレン-O-であり、好ましくは炭素数1~4のアルキレン-O-、より好ましくは炭素数1~3のアルキレン-O-である。当該アルキレン基は直鎖状でも分枝鎖状であってもよい。かかるアルキレン基は、1または2の置換基を有することもできるが、好ましくは無置換のアルキレン基である。 [Xがビニレン基である場合] 当該化合物(I-a-2)としては、好適には、式(I-a-2)中、Xがビニレン基(-CH=CH-)である化合物を挙げることができる。 式中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位している化合物を挙げることができる。 化合物(I-a-2)において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または1または2の置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するR 2 は水素原子であり、パラ位に位置するR 1 はハロゲン原子、1の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または1の置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリール基である。R 1 として好ましくはハロゲン原子である。 ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子を挙げることができるが、より好ましくは塩素原子である。 アリール基として好ましくはフェニル基を、5~6員環のヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子のいずれかを同一または異なって、1または2つ有するアリール基を挙げることができる。好ましくは酸素原子をヘテロ原子として1つ有する5~6員環のアリール基である。好ましくはフリルであり、具体的にはフラン-1-イル基、フラン-2-イル基、フラン-3-イル基、フラン-4-イル基、及びフラン-5-イル基を挙げることができる。より好ましくはフラン-3-イル基である。ここでアリール基及びヘテロアリール基の置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはハロゲン原子、炭素数1~6(好適には1~4)のアルキル基、炭素数1~6(好適には1~4)のアルコキシ基を挙げることができる。好ましくは炭素数1~4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基である。 R 3 及びR 4 は、前記の通りであるが、好ましくはqが1であるときいずれも水素原子である。また、qが0であるとき一方は水素原子であり、他方は置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6、好ましくは分枝鎖状のアルキル基である。分枝鎖状のアルキル基として、好ましくはtert-ブチル基を挙げることができる。 Tは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。 Dは、前記の通りであるが、好ましくは1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、1または2の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルキル基、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルケニル基、及びアダマンチル基を挙げることができる。ここでアリール基としては、好ましくはフェニル基を;ヘテロアリール基としては、好ましくはフリル基、より好ましくはフラン-2-イル基及びフラン-3-イル基を;シクロアルキル基としては、好ましくはシクロヘキシル基を;シクロアルケニル基としては、好ましくはシクロヘキサニル基、より好ましくはシクロヘキサ-1-エン-1-イル基を;アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン-1-イル基を挙げることができる。 ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは炭素数1~6(好適には1~4)のアルキル基、および炭素数1~6(好適には1~4)のアルコキシ基を挙げることができる。 上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸)、または当該カルボン酸の生物学的等価体(I-a-2)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表1及び2参照): ・5-クロロ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(例13) ・5-ブロモ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(例15) ・2-{[(3-tert-ブチルフェノキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例16) ・5-クロロ-2-{[(2-シクロヘキシルフェノキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例17) ・2-{[(4-tert-ブチルフェノキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例18) ・2-{[(ビフェニル-4-イルオキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例19) ・2-{[(ビフェニル-3-イルオキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例20) ・2-({[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例21) ・4-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)ビフェニル-3-カルボン酸(例22) ・5-クロロ-2-({[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(例25) ・5-クロロ-2-{[(3-シクロヘキシルフェノキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例26) ・4-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3'-メチルビフェニル-3-カルボン酸(例27) ・4-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3',5'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸(例28) ・5-クロロ-2-({[4-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(例29) ・2-({[3-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例30) ・5-クロロ-2-({2-[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノ)安息香酸(例44) ・4-{[(ビフェニル-3-イルオキシ)アセチル]アミノ}ビフェニル-3-カルボン酸(例45) ・2-{[(ビフェニル-4-イルオキシ)アセチル]アミノ}-5-(フラン-3-イル)安息香酸(例46) ・2-({[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-5-(フラン-3-イル)安息香酸(例47) ・5-クロロ-2-({[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(例49) ・5-クロロ-2-({[(3',5'-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(例50) ・5-クロロ-2-({[3-(フラン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(例53) ・5-クロロ-2-({[4-(フラン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(例54) ・2-({4-[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]ブタノイル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例55) ・2-({3-[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例59) ・5-クロロ-2-({[(2'-メトキシビフェニル-3-イル)オキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(例61)。 [Xが硫黄原子である場合] Xが硫黄原子の場合、すなわち式(I-a-2)で示される化合物が複素環カルボン酸(チオフェンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)またはその生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)である場合、R 1 ~R 4 、L 2 、T、D及びqはいずれも前記の通りであり、上記[Xがビニレン基である場合]の欄における記載をそのまま援用することができる。 (I-a-3)Lが置換基を有していてもよいC1~6-アルキレン基、C2~6-アルケニレン基、またはC2~6-アルキニレン基 当該化合物(I-a-3)において、L 3 (式(I)では「L」と表記)は炭素数1~6のアルキレン基、炭素数2~6のアルケニレン基、または炭素数2~6のアルキニレン基である。 アルキレン基として好ましくは炭素数1~4のアルキレン基であり、より好ましくは炭素数1~3のアルキレン基である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数3~8のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環(シクロアルカン)としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。 アルケニレン基として好ましくは炭素数2~3のアルケニレン基であり、より好ましくはビニレン基である。アルキニレン基として好ましくは炭素数2~3のアルキニレン基、より好ましくは炭素数2のアルキニレン基である。これらの基は、1または2の置換基を有することもできる。かかる置換基は前述の通りであるが、好ましくは無置換のアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基である。 [Xがビニレン基である場合] 当該化合物(I-a-3)としては、好適には、式(I-a-3)中、Xがビニレン基(-CH=CH-)である化合物を挙げることができる。 式中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位している化合物を挙げることができる。 化合物(I-a-3)において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するR 2 は水素原子であり、パラ位に位置するR 1 はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。 q、R 3 及びR 4 は、前記の通りであるが、好ましくはqが1であるとき、R 3 及びR 4 はいずれも水素原子である。qは好ましくは1である。 Tは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。 Dは、前記の通りであるが、好ましくは1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、1または2の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、1または2の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルケニル基、及び1または2の置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。 ここでアリール基としては、好ましくはフェニル基を挙げることができる。ヘテロアリール基としては、ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を有する5または6員環のアリール基、好ましくはフリル基及びピリジル基、より好ましくはフラン-2-イル基、フラン-3-イル基、及びピリジン-3-イル基を挙げることができる。ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、好ましくはキノリル基またはイソキノリル基を、より好ましくはキノリン-8-イル基、キノリン-3-イル基、キノリン-5-イル基を挙げることができる。シクロアルケニル基としては、好ましくはシクロヘキサニル基、より好ましくはシクロヘキサ-1-エン-1-イル基を挙げることができる。アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン-1-イル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは無置換のアリール基、ヘテロアリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基、シクロアルケニル基、及びアダマンチル基である。 上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸)またはその生物学的等価体(I-a-3)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表1及び2参照): ・5-クロロ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]アセチル}アミノ)安息香酸(例3) ・5-クロロ-2-[({1-[3-(フラン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)アミノ]安息香酸(例35) ・5-クロロ-2-({3-[3-(フラン-3-イル)フェニル]プロパノイル}アミノ)安息香酸(例36) ・5-クロロ-2-({2-[3-(フラン-3-イル)フェニル]-2-メチルプロパノイル}アミノ)安息香酸(例37) ・2-[(ビフェニル-4-イルアセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸(例70) ・2-{[(2E)-3-(ビフェニル-4-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例78) ・2-{[(2E)-3-(ビフェニル-3-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例89) ・5-クロロ-2-({(2E)-3-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル}アミノ)安息香酸(例90) ・5-クロロ-2-({(2E)-3-[3-(キノリン-8-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル}アミノ)安息香酸(例101の脱塩体) ・5-クロロ-2-({(2E)-3-[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル}アミノ)安息香酸(例103の脱塩体) ・2-({3-[4-(アダマンタン-1-イル)フェニル]プロパ-2-イノイル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例94)。 [Xが硫黄原子である場合] Xが硫黄原子の場合、すなわち式(I-a-3)で示される化合物が複素環カルボン酸(チオフェンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)またはその生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)である場合、R 1 ~R 4 、L 3 、T、D及びqはいずれも前記の通りであり、上記[Xがビニレン基である場合]の欄における記載をそのまま援用することができる。 (I-a-5)Lがアダマンチル基である化合物 [Xがビニレン基である場合] 当該化合物(I-a-5)としては、好適には、式(I-a-5)中、Xがビニレン基(-CH=CH-)である化合物を挙げることができる。式中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位している化合物を挙げることができる。 化合物(I-a-5)において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するR 2 は水素原子であり、パラ位に位置するR 1 はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。 q、T、D、R 3 及びR 4 は、前記の通りであるが、好ましくはqが0であり、R 3 及びR 4 のいずれか一方が水素原子であり、他方が炭素数1~6のアルキル基である。アルキル基として、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~2のアルキル基を挙げることができる。 上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸)またはその生物学的等価体(Ia-4)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表2参照): ・5-クロロ-2-({[3-(4-メチルフェニル)アダマンタン-1-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例86)。 [Xが硫黄原子である場合] Xが硫黄原子の場合、すなわち式(I-a-5)で示される化合物が複素環カルボン酸(チオフェンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)またはその生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)である場合、R 1 ~R 4 、T、D及びqはいずれも前記の通りであり、上記[Xがビニレン基である場合]の欄における記載をそのまま援用することができる。 (I-b)Aが式(I-2)~(I-4)で示される基である化合物群 当該群に属する化合物(Ib)には、下式(I-b-2)~(I-b-4)で示される芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体が含まれる。 [Xがビニレン基である場合] これらの化合物(I-b-2)~(I-b-4)(以下「化合物(I-b)」と総称する)としては、好適には、式(I-b-2)~(I-b-4)(以下「式(I-b)」と総称する場合がある)中、Xがビニレン基(-CH=CH-)である化合物を挙げることができる。式中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位している化合物を挙げることができる。 化合物(I-b)において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するR 2 は水素原子であり、パラ位に位置するR 1 はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。 q及びR 5 は、前記の通りであるが、好ましくはqが1であるときR 5 は水素原子であり、qが0であるときR 5 はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子および臭素原子、より好ましくは臭素原子である。 R 6 は、前記の通り、水素原子、炭素数1~6のアルキル基、または炭素数1~6のヒドロキシアルキル基である。アルキル基として好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~2のアルキル基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。ヒドロキシアルキル基中のアルキル基は、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3のアルキル基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。 Eは、前記の通り、シングルボンドまたは炭素数1~6の-O-アルキレン基である。-O-アルキレン基中のアルキレン基は、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3のアルキレン基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。Eとして好ましくはシングルボンドである。 Arは、前記の通りであるが、好ましくは1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または2の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基である。上記アリール基は、前記の通りであるが、好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないフェニル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りである。好ましくは無置換のフェニル基である。また上記ヘテロアリール基は、前記の通りであるが、好ましくはフリル基、より好ましくはフラン-2-イル基及びフラン-3-イル基を挙げることができる。 化合物(I-b)において、Lは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン基、または-CO-である。アルキレン基は、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3のアルキレン基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。Lとして好ましくは、化合物(I-b-2)の場合は-CO-、化合物(I-b-3)の場合はシングルボンド、化合物(I-b-4)の場合は1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン基である。 上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸)またはその生物学的等価体(I-b)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表1及び2参照)。 化合物(I-b-2) ・5-クロロ-2-({[5-(フラン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸(例14) ・2-({[5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸(例57)。 化合物(I-b-3) ・2-{[(5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例23) ・5-クロロ-2-{[(1-メチル-5-フェニル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例48) ・5-クロロ-2-({[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-フェニル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例60)。 化合物(I-b-4) ・2-{[(5-ブロモ-1H-インドール-1-イル)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例24) ・5-クロロ-2-{[(5-フェニル-1H-インドール-1-イル)アセチル]アミノ}安息香酸(例51)。 [Xが硫黄原子である場合] Xが硫黄原子の場合、すなわち式(I-b-2)~(I-b-4)で示される化合物が複素環カルボン酸(チオフェンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)またはその生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)である場合、R 1 ~R 2 、R 5 ~R 6 、L、E、Ar及びqはいずれも前記の通りであり、上記[Xがビニレン基である場合]の欄における記載をそのまま援用することができる。 (I-c)Aが式(I-5)で示される基である化合物群 [Xがビニレン基である場合] 当該化合物(I-c)としては、好適には、式(I-c)中、Xがビニレン基(-CH=CH-)である化合物を挙げることができる。式中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位している化合物を挙げることができる。 化合物(I-c)において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するR 2 は水素原子であり、パラ位に位置するR 1 はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。 Yは、前記の通り、硫黄原子または酸素原子である。 Eは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。 Arは、前記の通りであるが、好ましくは1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基である。より好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないフェニル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはハロゲン原子である。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。 化合物(I-c)において、Lは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。 上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸)またはその生物学的等価体(I-c)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表2参照): ・5-クロロ-2-({[5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸(例104) ・5-クロロ-2-{[(5-フェニルフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸(例105)。 [Xが硫黄原子である場合] Xが硫黄原子の場合、すなわち式(I-c)で示される化合物が複素環カルボン酸(チオフェンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)またはその生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)である場合、R 1 ~R 2 、Y、E及びArはいずれも前記の通りであり、上記[Xがビニレン基である場合]の欄における記載をそのまま援用することができる。 (I-d)Aが式(I-6)で示される基である化合物群 [Xがビニレン基である場合] 当該化合物(I-d)としては、好適には、式(I-d)中、Xがビニレン基(-CH=CH-)である化合物を挙げることができる。式中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位している化合物を挙げることができる。 化合物(I-d)において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するR 2 は水素原子であり、パラ位に位置するR 1 はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。 化合物(I-d)において、Lは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい)、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-O-(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい)、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NH-(「アルキレン-NH-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい。)、1,4-ピペラジジニル基、または炭素数1~6のアルキレン-1,4-ピペラジジニル基である。ここで「アルキレン基」、「アルキレン-O-」、「アルキレン-NH-」、及び「アルキレン-1,4-ピペラジジニル基」中の「アルキレン基」としては、炭素数1~6のアルキレン基を挙げることができるが、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~2のアルキレン基である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数3~6のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環(シクロアルカン)としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、及びシクロヘキサンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。これらの基は、1または2の置換基を有することもできるが、無置換のアルキレン基であることが好ましい。 化合物(I-d)において、Gは前記の通り、水素原子または炭素数1~6のアルキル基である。アルキル基として好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~2のアルキル基である。 上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸)またはその生物学的等価体(I-d)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表2参照): ・5-クロロ-2-[(2,2-ジフェニルプロパノイル)アミノ]安息香酸(例39) ・5-クロロ-2-[(3,3-ジフェニルプロパノイル)アミノ]安息香酸(例41) ・5-クロロ-2-{[N-(ジフェニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸(例73) ・5-クロロ-2-({[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸塩酸塩(例75) ・5-クロロ-2-{[(ジフェニルメトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例76) ・5-クロロ-2-({[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]アセチル}アミノ)安息香酸(例77)。 [Xが硫黄原子である場合] Xが硫黄原子の場合、すなわち式(I-d)で示される化合物が複素環カルボン酸(チオフェンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)またはその生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)である場合、R 1 ~R 2 、及びGはいずれも前記の通りであり、上記[Xがビニレン基である場合]の欄における記載をそのまま援用することができる。 (I-e)Aが式(I-7)で示される基である化合物群 [Xがビニレン基である場合] 当該化合物(I-e)としては、好適には、式(I-e)中、Xがビニレン基(-CH=CH-)である化合物を挙げることができる。式中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位している化合物を挙げることができる。 化合物(I-e)において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するR 2 は水素原子であり、パラ位に位置するR 1 はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。 化合物(I-e)において、Lは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、1または2の置換基を有するかまたは有しない炭素数2~6のアルケニレン基である。ここで「アルケニレン基」としては、好ましくは炭素数2~3のアルケニレン基、より好ましくは炭素数2のビニレン基である。当該アルケニレン基は、1または2の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては好適にハロゲン原子を挙げることができる。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。 化合物(I-e)において、R 7 およびR 8 は、前記の通り、いずれも同時に水素原子であるか、またはアルキレン基であって互いに結合して3~8員環のシクロアルカンを形成する基である。シクロアルカンとして好ましくは3~6員環のシクルアルカン、より好ましくは6員環のシクロヘキサンである。 上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸)またはその生物学的等価体(I-e)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表2参照): ・5-クロロ-2-{[(2E)-3-クロロ-3-シクロヘキシルプロパ-2-エノイル]アミノ}安息香酸(例91) ・5-クロロ-2-[(スピロ[5.5]ウンデカ-1-エン-2-イルカルボニル)アミノ]安息香酸(例84) ・5-クロロ-2-[(スピロ[5.5]ウンデカ-2-イルカルボニル)アミノ]安息香酸(例85)。 [Xが硫黄原子である場合] Xが硫黄原子の場合、すなわち式(I-e)で示される化合物が複素環カルボン酸(チオフェンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)またはその生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)である場合、R 1 ~R 4 、T、D及びqはいずれも前記の通りであり、上記[Xがビニレン基である場合]の欄における記載をそのまま援用することができる。 (I-f)Aがフルオレニル基である化合物群 化合物(I-f)において、L基に結合するフルオレニル基の位置は、特に制限されず、任意の位置に結合することができるが、好適にはフルオレニル基の1位とL基が結合した下式で示される化合物を挙げることができる。 [Xがビニレン基である場合] 当該化合物(I-f)としては、好適には、式(I-f)中、Xがビニレン基(-CH=CH-)である化合物を挙げることができる。式中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位している化合物を挙げることができる。 化合物(I-f)において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するR 2 は水素原子であり、パラ位に位置するR 1 はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。 化合物(I-f)において、Lは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。 上記式(I-f)で示される本発明の芳香族カルボン酸(ベンゼンカルボン酸)またはその生物学的等価体(I-f)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表2参照): ・5-クロロ-2-[(9H-フルオレン-1-イルカルボニル)アミノ]安息香酸(例38)。 [Xが硫黄原子である場合] Xが硫黄原子の場合、すなわち式(I-f)で示される化合物が複素環カルボン酸(チオフェンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)またはその生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)である場合、R 1 及びR 2 はいずれも前記の通りであり、上記[Xがビニレン基である場合]の欄における記載をそのまま援用することができる。 (I-g)Aが置換基を有していてもよいキノリル基である化合物群 化合物(I-g)において、L基と結合するキノリル基の位置は、特に制限されず、任意の位置に結合することができるが、好適にはキノリル基の4位とL基が結合した下式で示される化合物を挙げることができる。 [Xがビニレン基である場合] 当該化合物(I-g)としては、好適には、式(I-g)中、Xがビニレン基(-CH=CH-)である化合物を挙げることができる。式中、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位している化合物を挙げることができる。 化合物(I-g)において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するR 2 は水素原子であり、パラ位に位置するR 1 はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。 化合物(I-g)において、Lは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。 化合物(I-g)において、キノリル基は置換基(Rg)を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、炭素数1~4のハロゲン化アルキル基、炭素数1~4のアルコキシ基、炭素数1~4のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、アリール基(好ましくはフェニル基)、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数1~4のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基」、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。好ましくは1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、より好ましくは1の置換基を有するかまたは有しないフェニル基である。ここでフェニル基の置換基としては前述の通りであるが、好ましくは無置換のフェニル基である。 上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体(I-g)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表2参照): ・5-クロロ-2-{[(2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸ナトリウム(例107)。 [Xが硫黄原子である場合] Xが硫黄原子の場合、すなわち式(I-g)で示される化合物が複素環カルボン酸(チオフェンカルボン酸:Bがカルボキシ基である化合物)またはその生物学的等価体(B=カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)である場合、R 1 ~R 2 、及びRgはいずれも前記の通りであり、上記[Xがビニレン基である場合]の欄における記載をそのまま援用することができる。 これらの一般式(I)で示される化合物群1の製造方法は、当該国際公開パンフレット(WO2010/113022)に記載されている通りであり、当該方法に従って製造することができる。 [規則26に基づく補充 05.06.2014] [規則26に基づく補充 05.06.2014] (2)本発明の化合物群2(WO2009/013915) 本発明が対象とする化合物群2は、下記の一般式(II)で示される芳香族もしくは複素環カルボン酸(式中、Bがカルボキシ基である場合)、そのエステル体(式中、Bがアルコキシカルボニル基である場合)、または上記カルボン酸の生物学的等価体(式中、Bがカルボキシ基の生物学的同等基である場合)である。 ここでR 1 およびR 2 は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環-アルキル基、複素環-アルキルオキシ基;置換基を有していてもよいアリール基;または1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基,カルバモイル基,シアノ基,カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を意味する。なお、R 1 とR 2 とが互いに隣接して環を形成していてもよい。好ましくは、R 1 およびR 2 の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子である。 R 3 は、水素原子;または置換基を有していてもよいアルキル基,アルケニル基,アルキニル基,シクロアルキル基,アリール基若しくはアラルキル基を意味する。好ましくは水素原子である。 Xは、-C(R 5 )=C(R 6 )-、硫黄原子、酸素原子、-N(R 4 )-、-C(R 7 )=N-、または-N=C(R 8 )-を示す。これらの基中、R 4 は、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味し、またR 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、水素原子、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 として好ましくは水素原子である。つまり、-C(R 5 )=C(R 6 )-として、好ましくはビニレン基(-CH=CH-)である。Xとして、好ましくはビニレン基(-CH=CH-)または硫黄原子であり、より好ましくはビニレン基である。 Bは、カルボキシ基、並びにカルボキシ基と生物学的に同等な基、具体的にはアルコキシカルボニル基、1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、及び4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基を意味する。Bとして好ましくはカルボキシ基である。 Lは、置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン,アルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい),アルケニレン,アルキニレン,シクロアルキレン,アルキレンチオアルキレン,アルキレン-SO-アルキレンもしくはアルキレン-SO 2 -アルキレン;またはアルキレン-N(R 9 )-アルキレンを意味する。なおR 9 は、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。 nは、0または1の整数を意味する。好ましくは1である。 Aは、は下式で示される基: [上記式において、mは1~4の整数;Yは窒素原子、CH-、C(R 16 ’)-、C(OH)-、またはCH-O-;R 16 およびR 16 ’は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアラルキル基(ジフェニルアルキル基を含む)、水素原子、または、置換基を有していてもよい、アルキル基,シクロアルキル基,アルケニル基,シクロアルケニル基,アルキニル基,ビシクロアルキル基,ビシクロアルケニル基,アダマンチル基,アリール基,若しくはフルオレニル基;R 21 およびR 21 ’は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基若しくはフェニル基を意味する]、 下式で示される基: [式中、R 13 は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味する]、 -COR 10 、-N(R 11 )-COR 12 、-N(R 11 )-SO 2 -R 12 、または-N(R 11 )-CONH-R 12 を意味する。 なお、これらの基中、R 10 、R 11 、及びR 12 は下記の基を意味する: R 11 は、水素原子またはアルキル基; R 12 は、置換基を有していてもよいアルキル基,シクロアルキル基,アリール基若しくはアラルキル基(ジフェニルアルキル基を含む);; R 10 は、N(R 14 )(R 15 )、 [R 14 およびR 15 は、同一または異なって、水素原子;置換基を有していてもよい、アルキル基,アルケニル基,シクロアルケニル基,アルキニル基,ビシクロアルキル基,ビシクロアルケニル基,アダマンチル基,アリール基,複素環基,アラルキル基(ジフェニルアルキル基を含む),または複素環-アルキル基を意味する]。 以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 9 、R 11 ~R 16 、R 16 ’、R 21 およびR 21 ’、特にR 1 、R 2 、R 9 、R 14 、R 21 およびR 21 ’で示される「アルキル基」としては、通常炭素数1~12、好ましくは1~10、より好ましくは1~8、さらに好ましくは1~6、特に好ましくは1~4の直鎖または分枝鎖状の低級アルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、ヘプチル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、n-ヘプチル基、イソヘプチル基、sec-ヘプチル基、tert-ヘプチル基、n-オクチル基、tert-オクチル基、2-メチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。なかでもR 3 ~R 9 、R 12 、R 14 、R 15 、R 16 、R 16 ’、R 21 およびR 21’ で示される「アルキル基」、特にR 9 、R 14 、R 21 およびR 21’ で示される「アルキル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数1~6の低級アルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数1~6の低級アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、およびアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 3 、R 12 、R 16 およびR 16 ’で示される「シクロアルキル基」としては、通常炭素数3~7、好ましくは炭素数5または6の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが含まれる。なかでもR 3 、R 12 、R 16 およびR 16 ’で示される「シクロアルキル基」は、適宜な位置に1または複数の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数1~6の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 2 で示される「シクロアルキルアルキル基」としては、炭素数1~6の低級アルキル基を置換基として有する、通常炭素数3~7、好ましくは炭素数5または6の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロルブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基などが含まれる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 2 、R 5 ~R 8 およびR 13 、特にR 1 ~R 2 で示される「アルコキシ基」としては、上記炭素数1~12、好ましくは炭素数1~10、より好ましくは炭素数1~8、さらに好ましくは炭素数1~6、特に好ましくは炭素数1~4のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、2-プロポキシ基、1-ブトキシ基、2-ブトキシ基、2-メチル-1-プロポキシ基、2-メチル-2-プロポキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基、2-メチル-2-ブトキシ基、3-メチル-2-ブトキシ基、1-ヘキシルオキシ基、2-ヘキシルオキシ基、3-ヘキシルオキシ基、2-メチル-1-ペンチルオキシ基、3-メチル-1-ペンチルオキシ基、2-エチル-1-ブトキシ基、2,2-ジメチル-1-ブトキシ基、および2,3-ジメチル-1-ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、および2-プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。なかでもR 5 ~R 8 で示される「アルコキシ基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数1~6の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 2 で示される「シクロアルコキシ基」としては、炭素数2~8、好ましくは炭素数4~5の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などが含まれる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 3 、R 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「アルケニル基」としては、二重結合を1~3個有する炭素数2~6の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。かかるアルケニル基には、ビニル、1-プロペニル、1-メチル-1-プロぺニル、2-メチル-1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、1-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、2-ペンテン-4-イニル、2-ヘキセニル、1-ヘキセニル、5-へキセニル、3-ヘキセニル、4-へキセニル、3,3-ジメチル-1-プロペニル、2-エチル-1-プロペニル、1,3,5-ヘキサトリエニル、1,3-ヘキサジエニル、および1,4-ヘキサジエニル基が含まれる。なかでもR 3 、R 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「アルケニル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数1~6の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 2 で示される「アルケニルオキシ基」としては、上記二重結合を1~3個有する炭素数2~6の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアルケニルオキシ基には具体的には、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、1-メチル-1-プロペニルオキシ、2-メチル-1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、2-ブテニルオキシ、1-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、1-ペンテニルオキシ、3-ペンテニルオキシ、4-ペンテニルオキシ、1,3-ブタジエニルオキシ、1,3-ペンタジエニルオキシ、2-ペンテン-4-イルオキシ、2-ヘキセニルオキシ、1-ヘキセニルオキシ、5-へキセニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ、4-へキセニルオキシ、3,3-ジメチル-1-プロペニルオキシ、2-エチル-1-プロペニルオキシ、1,3,5-ヘキサトリエニルオキシ、1,3-ヘキサジエニルオキシ、および1,4-ヘキサジエニルオキシ基が含まれる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 2 、R 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「シクロアルケニル基」とは、二重結合を1~3個有する炭素数2~6の環状アルケニル基である。なかでもR 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「シクロアルケニル基」はは適宜な位置に1または複数の置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数1~6の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。 本発明の化合物2においてR 1 ~R 2 で示される「シクロアルケニルオキシ基」とは、上記二重結合を1~3個有する炭素数2~6の環状アルケニルオキシ基である。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 3 、R 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数2~6の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、および2-ヘキシニル基などが含まれる。なかでもR 3 およびR 14 ~R 16 で示される「アルキニル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数1~6の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 3 、R 12 、R 14 ~R 16 およびR 16 ’、特にR 1 ~R 2 、R 12 、R 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数6~14の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。これらの基、なかでもR 1 ~R 2 、R 12 、R 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「アリール基」は置換基を有していてよい。 R 1 ~R 2 で示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基(好ましくは炭素数1~4のアルキル基)、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基(好ましくは炭素数1~4のアルコキシ基)、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基を挙げることができる。ここでアミノ基の水素原子と置換する置換基としては炭素数1~6のアルキル基、好ましくは炭素数1~2のアルキル基を挙げることができる。また当該アミノ基は、その2つの水素原子と置換されたアルキル基が酸素原子または窒素原子を介して環を形成していてもよく、かかる基としてはモルホリノ基、(置換)ピペラジノ基を例示することができる。好ましくは、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルコキシ基、シアノ基、および1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基(特に、アミノ基の2つの水素原子と置換された炭素数1~2のアルキル基が酸素原子を介して環を形成しているアミノ基)である。 またR 12 、R 14 ~R 16 およびR 16 ’で示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基(好ましくは炭素数1~4のアルキル基)、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基(好ましくは炭素数1~4のアルコキシ基)、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。好ましくは、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、カルボキシ基、CF 3 、ベンゾイル基、およびフェニル基である。なお、ここで、R 15 で示されるアリール基が有するフェニル基は置換基を有さないものである。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 2 で示される「アリールオキシ基」としては、炭素数6~14の芳香族炭化水素基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアリールオキシ基には、例えば、フェニルオキシ基、ナフリルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基、およびアセナフチレニルオキシ基などが含まれる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 3 、R 12 、R 14 ~R 16 およびR 16 ’、特にR 1 またはR 2 、R 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「アラルキル基」としては、1または複数のフェニル基やナフチル基等の前述するアリール基で置換されたアルキル基が挙げられる。これらのアラルキル基には、ベンジル基(フェニルメチル基);1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、3-フェニルプロピル基および4-フェニルブチル基などのモノフェニルアルキル基;ジフェニルメチル基およびジフェニルエチル基などのジフェニルアルキル基;ならびに1-ナフチルメチル基、1-ナフチルエチル基、2-ナフチルメチル基および2-ナフチルエチル基などのモノナフチルアルキル基などが含まれる。なかでもR 16 で示される「アラルキル基」は好ましくはジフェニルアルキル基であり、より好ましくはジフェニルメチル基である。R 3 、R 12 、R 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「アラルキル基」、特にR 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「アラルキル基」は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数1~6の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。かかる置換基を有するアラルキル基としては、例えばα-ヒドロキシベンジル基、フロオロベンジル基、トリフロオロメチルベンジル基、1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル基、1-ヒドロキシ-1-フェニルエチル基、ビス(4-フルオロフェニル)メチル基等が挙げられる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 2 で示される「アラルキルオキシ基」としては、上記したアラルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアラルキルオキシ基として好ましくはベンジルオキシ基を挙げることができる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 2 、R 5 ~R 8 およびR 13 で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくはフッ素原子および塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。 式(II)中、Lで示される「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO 2 -アルキレン基」および「アルキレン-N(R 9 )-アルキレン基」において「アルキレン」としては、通常炭素数1~12、好ましくは炭素数1~10、より好ましくは炭素数1~8、さらに好ましくは炭素数1~6、特に好ましくは炭素数1~4の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を、さらに好ましくは炭素数1または2のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、1-エチル-1,2-エチレン基、1-プロピル-1,2-エチレン、1-イソプロピル-1,2-エチレン、1-ブチル-1,2-エチレン、1,2-ジメチル-1,2-エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンが含まれる。より特に好ましくはメチレン基またはエチレン基である。 なお、当該アルキレン基には、例93に示すように、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルカン環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環を挙げることができる。 「シクロアルキレン基」として、好ましくはシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロオクチレン基などを;「アルキレンオキシアルキレン基」として、好ましくはメチレンオキシメチレン、エチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレンを;「アルキレンチオアルキレン基」として、好ましくはメチレンチオメチレン、エチレンチオメチレン、メチレンチオエチレン、エチレンチオエチレンを;「アルキレン-SO-アルキレン基」として、好ましくはメチレン-SO-メチレン、エチレン-SO-メチレン、メチレン-SO-エチレン、エチレン-SO-エチレンを;「アルキレン-SO 2 -アルキレン基」として、好ましくはメチレン-SO 2 -メチレン、エチレン-SO 2 -メチレン、メチレン-SO 2 -エチレン、エチレン-SO 2 -エチレンを挙げることができる。また「アルキレン-N(R 9 )-アルキレン基」としては、低級アルキレン-低級アルキルアミノ-低級アルキレンを挙げることができる。ここで低級アルキレンとしては炭素数1~6のアルキレン基、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、およびトリメチレン基を;また低級アルキルアミノ基としては炭素数1~6のアルキルアミノ基、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、およびブチルアミノ基を挙げることができる。好ましくはメチレン-メチルアミノ-メチレン、エチレン-メチルアミノ-メチレン、メチレン-メチルアミノ-エチレン、エチレン-メチルアミノ-エチレンを挙げることができる。 式(II)中、Lで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を1~3個有する炭素数2~6の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、1-メチルビニレン基、プロペニレン基、1-ブテニレン基、2-ブテニレン基、1-ペンテニレン基、2-ペンテニレン基などが含まれる。 また式(II)中、Lで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を1個有する炭素数2~6の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、1-メチルプロピニレン基、1-ブチニレン基、2-ブチニレン基、1-メチルブチニレン基、2-メチルブチニレン基、1-ペンチニレン基、2-ペンチニレン基が含まれる。 これらの「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO 2 -アルキレン基」、「アルキレン-N(R 9 )-アルキレン基」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~4の低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、炭素数1~4の低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基(Cbz-NH-)、アルコキシカルボニルアミノ基(例えば、t-ブトキシカルボニルアミノ基(tBoc-NH-)、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など)、およびアシル基などを挙げることができる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 2 およびR 14 ~R 15 で示される「複素環基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった1~3のヘテロ原子を含む4~10員の飽和および不飽和複素環基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、およびアゾシニルなどの不飽和複素環基;アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、1,4,5,6-テトラヒドルピリミジニル、および1,2,3,6-テトラヒドロピリジルなどの、上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完全に還元された基;インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピロリル、ピロロオキサゾリル、ピロロチアゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル、フロピリジル、チエノピロリル、チエノピリジル、イミダゾピロリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾオキサゾリル、オキサゾイソキサゾリル、オキサゾチアゾリル、オキサゾイソチアゾリル、オキサゾピリジル、チアゾオキサゾリル、チアオゾイソキサゾリル、チアゾチアゾリル、チアゾイソチアゾリル、およびチアゾピリジル等の上記不飽和複素環同士が縮合した基またはベンゼン環と上記不飽和複素環とが縮合した基を挙げることができる。好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、ベンズイソイソキサリルを挙げることができる。 なお、これらの複素環は、適宜な位置に1~3個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~4の低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、炭素数1~4の低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、アリール基(好ましくはフェニル基)、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基などを挙げることができる。 R 1 およびR 2 において、複素環として、好適にはピラゾリル(例えば、ピラゾール-4-イル)、ピリジル(例えば、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル)、2-メチルピラゾリル、キノリル(キノリン-3-イル)、チアゾリル(例えばチアゾール-5-イル)、2,4-ジメチルチアゾリル(例えば2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)、ベンゾチオフェニル(例えばベンゾチオフェン-2-イル)を挙げることができる。またR 14 およびR 15 において、複素環として、好適にはチオフェニル(好ましくはチエニル);または炭素数1~4のアルキル基,カルボキシ基,アルコキシカルボニル基(例えば、t-ブトキシカルボニル基)もしくはアリール基(好ましくはフェニル基)で置換されたチオフェニル(好ましくはチエニル)を挙げることができる。 本発明の化合物群2においてR 1 ~R 2 およびR 14 ~R 15 で示される「複素環-アルキル基」としては、上記複素環の水素原子がアルキル基で置換された基を、またR 1 ~R 2 で示される「複素環-アルコキシ基」としては、上記複素環の水素原子がアルコキシ基で置換された基を、それぞれ挙げることができる。ここで「アルキル基」および「アルコキシ基」は前述のものを挙げることができる。 式(I)中、R 1 ~R 2 およびBで示される「アルコキシカルボニル基」としては、例えばt-ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。 式(I)中、R 16 およびR 16 ’で示される「フルオレニル基」としては、具体的には例36に示す9H-フルオレン-9-イル基を挙げることができる。 本発明の化合物群2においてR 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「ビシクロアルキル基」としては、通常炭素数5~30の置換もしくは無置換のビシクロアルキル基、つまり、炭素数5~30のビシクロアルカンから水素原子を一個取り去った一価の基を挙げることができる。例えば、ビシクロ[1,2,2]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2,2,2]オクタン-3-イルなどが含まれる。またR 14 ~R 16 およびR 16 ’で示される「ビシクロアルケニル基」としては、通常炭素数3~30の置換もしくは無置換のビシクロアルケニル基、つまり二重結合を一個持つ炭素数3~30のビシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基を挙げることができる。例えば、ビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-エン-1-イル、ビシクロ[2,2,2]オクト-2-エン-4-イルなどが含まれる。 本発明が対象とする芳香族もしくは複素環のカルボン酸(置換基Bがカルボキシ基の場合。以下同じ)、、またはカルボン酸の生物学的等価体(置換基Bがカルボキシ基の生物学的同等基である場合。以下同じ)(II)には、好ましくは下式(II-1)で示されるチオフェン-3-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体、ならびに下式(II-2)で示されるベンゼンカルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体が含まれる。 ここでチオフェン-3-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体(II-1)とは、チオフェンの3位に位置する水素原子が、置換基Bで示されるカルボキシ基、またはカルボキシ基の生物学的同等基に置換された構造を有する化合物をそれぞれ意味する。またベンゼンカルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体(II-2)とは、ベンゼンの水素原子1個(オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかに位置する水素原子)が、置換基Bで示されるカルボキシ基、またはカルボキシ基の生物学的同等基に置換された構造を有する化合物を意味する。好ましくはベンゼンカルボン酸、またはその生物学的等価体(II-2)である。 (2-1) チオフェン-3-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体(II-1) 上記チオフェン-3-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体(II-1)には、好適には、 (II-1-1)上記式(II-1)で示されるR 3 が水素原子およびnが1であって、Lが、置換基を有していてもよいアルキレンであるチオフェン-3-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体、または (II-1-2)上記式(II-1)で示されるR 3 が水素原子およびnが1であって、Lが、置換基を有していてもよいアルキレンオキシアルキレンであるチオフェン-3-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体が含まれる。 (i)チオフェン-3-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体(II-1-1) チオフェン-3-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体(II-1-1)として、好ましくはLがブチレン基である下式で示される化合物を挙げることができる。 (式中、Bはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、もしくは4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基を意味する。) 化合物(II-1-1)(好ましくは上記式で示される化合物)中、R 1 およびR 2 で示す基は、前記の通りであるが、なかでも好ましくは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基を有するかまたは無置換のアリール基、および置換基を有するかまたは無置換の複素環を挙げることができる。低級アルキル基として、好ましくは炭素数1~4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基;アリール基として、好ましくはフェニル基;複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-3-イル基およびピリジン-4-イル基を挙げることができる。好ましいR 1 およびR 2 は、同一または異なって、水素原子およびフェニル基である。 Aも前記の通りであるが、好ましくは、-COR 10 、-N(R 11 )-COR 12 、または下式で示される基を挙げることができる。 ここで-COR 10 中のR 10 は、前述の通りであるが、好ましくは-N(R 14 )(R 15 )、および下式で示される基である: 上記式で示される基として好ましくは、mが2;YとしてCHまたは窒素原子;R 16 として置換基を有するか無置換のアルキル基,アリール基(好ましくはフェニル基)またはアラルキル基;およびR 21 とR 21’ として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基としては好ましくはフェニル基;アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基;アルキル基として好ましくはメチル基を挙げることができる。またアルキル基、アリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。 -N(R 14 )(R 15 )として好ましくは、R 14 として水素原子、R 15 として無置換のまたは置換基を有するアリール基(好ましくはフェニル基)を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、CF 3 、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。 -N(R 11 )-COR 12 として好ましくは、R 11 として水素原子、R 12 として置換基を有するか無置換のアリール基(好ましくはフェニル基)を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはカルボキシ基である。 また、下式: で示される基として好ましくは、R 13 として水素原子を有する基を挙げることができる。 上記式で示されるチオフェン-3-カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-1-1)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表3参照): ・ 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸(例5)、 ・ 2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸(例6)、 ・ 2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸(例16)、および ・2-(5-(2-カルボキシベンズアミド)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 (例17の脱エステル体) 。 (ii)チオフェン-3-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体(II-1-2) チオフェン-3-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体(II-1-2)として、好ましくはLがメチレンオキシメチレン基である下式で示される化合物を挙げることができる。 (式中、Bはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、もしくは4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基を意味する。) 化合物(II-1-2)(好ましくは上記式で示される化合物)中、R 1 およびR 2 で示される基は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数1乃至4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基;アリール基として、好ましくはフェニル基;複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-3-イル基およびピリジン-4-イル基を;およびチアゾリル基、より好ましくはチアゾール-5-イル基を挙げることができる。ここでアリール基および複素環の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはアルキル基である。 Aも前記の通りであるが、好ましくは、-COR 10 で示される基を挙げることができる。 ここで-COR 10 中のR 10 は、前述の通りであるが、好ましくは-N(R 14 )(R 15 )、および下式で示される基である。 また上記式で示される基として好ましくは、mが2、Yとして窒素原子、R 16 として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基、およびR 21 とR 21’ として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基を有する基を挙げることができる。アリール基として好ましくはフェニル基、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基である。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはその塩を挙げることができる。 -N(R 14 )(R 15 )として好ましくは、R 14 として水素原子、R 15 として置換基を有するか無置換のチエニル基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基(好ましくはフェニル基)、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。 上記式で示されるチオフェン-3-カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-1-2)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表2参照)。 ・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)(例7)、 ・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸) (例8)、 ・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス-(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸) (例9)、 ・ 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸(例10)、 ・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸(例13)、 ・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸(例14)、 ・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸(例15の脱塩体)、 ・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸(例81の脱塩体)、 ・ 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸(例82)、 ・ 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(5-メチル-4-フェニル-3-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド(例90)。 (2-2)ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2) 前述するベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2)には、好適には、 (II-2-2)上記式(II-2)で示されるR 3 が水素原子およびnが1であって、Lが置換基を有するか無置換のアルキレンオキシアルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、 (II-2-1)上記式(II-2)で示されるR 3 が水素原子およびnが1であって、Lが置換基を有するか無置換のアルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)であるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、 (II-2-3)上記式(II-2)で示されるR 3 が水素原子およびnが1であって、Lが置換基を有するか無置換のアルキレン-N(R 9 )-アルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、 (II-2-4)上記式(II-2)で示されるR 3 が水素原子およびnが1であって、Lが置換基を有するか無置換のアルキレンチオアルキレン,アルキレン-SO-アルキレンもしくはアルキレン-SO 2 -アルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、 (II-2-5)上記式(II-2)で示されるR 3 が水素原子およびnが1であって、Lが置換基を有するか無置換のシクロアルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、ならびに (II-2-6)上記式(II-2)で示されるR 3 が水素原子、およびnが0であるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体が含まれる。 (i) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-1) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-1)として、好ましくは下式で示される、 (II-2-1-1) Lがブチレン基である化合物; (II-2-1-2) Lが置換基を有するプロピレン基である化合物;または、 (II-2-1-3) Lがアルキレン基であって、当該アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成してなる化合物 を挙げることができる。 (式中、Bはカルボキシ基、またはその生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、もしくは4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基を意味する。R 1 、R 2 およびAは前記の通り。RaおよびRbは、同一または異なって、水素原子または置換基、pは2~5の整数を意味する。) なお、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記化合物(II-2-1-1)~(II-2-1-3)のいずれも、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 1 およびR 2 が配位していることが好ましい。 ここでR 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子;アルキル基として、好ましくは炭素数1乃至4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基;アリール基として、好ましくはフェニル基;複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-3-イル基およびピリジン-4-イル基を挙げることができる。好ましくはメタ位に配位するR 2 が水素原子であり、パラ位に配位するR 1 がハロゲン原子、好ましくは塩素原子である。 Aも前記の通りであるが、好ましくは、-COR 10 、-N(R 11 )-CONH-R 12 、または-N(R 11 )-SO 2 -R 12 で示される基を挙げることができる。 ここで-COR 10 中のR 10 は、前述の通りであるが、好ましくは下式で示される基または-N(R 14 )(R 15 )である。 上記式で示される基として好ましくは、mが2;Yとして窒素原子;R 16 として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基;およびR 21 とR 21’ として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基、好ましくは水素原子を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基である。またここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を、好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。 -N(R 14 )(R 15 )として好ましくは、R 14 として水素原子またはアルキル基;R 15 として置換基を有するか無置換のチエニル基またはアリール基(好ましくはフェニル基)を有する基を挙げることができる。ここでアリール基の置換基としてはハロゲン原子、CF 3 、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。またチエニル基の置換基として、アリール基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくは無置換のアリール基(特にフェニル基)、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキル基(特にイソプロピル基)、またはそれらの塩である。 また-N(R 11 )-CONH-R 12 および-N(R 11 )-SO 2 -R 12 として、好ましくは、R 11 として水素原子、R 12 として置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。 ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-1-1)において、Aは、好ましくは-COR 10 、-N(R 11 )-CONH-R 12 、または-N(R 11 )-SO 2 -R 12 である。ここで-COR 10 は、前述の通りであるが、好ましくはR 10 として-N(R 14 )(R 15 )を有する基である。ここでR 14 として好ましくは水素原子;R 15 として好ましくは置換基を有するか無置換のアリール基、より好ましくはフェニル基、または置換基を有するか無置換の複素環、より好ましくはチエニル基を挙げることができる。置換基は前述のとおりである。 ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸またはその生物学的等価体(II-2-1-2)において、Aは、好ましくは-COR 10 、より好ましくはR 10 として-N(R 14 )(R 15 )、または下式で示される基を有する-COR 10 である: ここでm、Y、R 16 、R 21 およびR 21 ’は前述の通りであるが、好ましくは、mは2;Yは窒素原子;R 16 は置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基、または置換基を有するかまたは無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルアルキル基;R 21 およびR 21 ’は水素原子である。ここで置換基としては好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。 -N(R 14 )(R 15 )として好ましくは、R 14 として水素原子またはアルキル基、R 15 として置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基の置換基としてはハロゲン原子、CF 3 、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。 またベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-1-2)において、プロピレン基の置換基RaまたはRbとしては、同一または異なって、水素原子、またはアミノ基若しくは保護基で保護されてなるアミノ基を挙げることができる。ここで保護基としては、アミノ保護基として周知なものを広く使用することができ、例えばベンジルオキシカルボニル基(Cbz基)、tert-ブチトキシカルボニル基(tBoc基)、およびフルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc基)、アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基)、アシル基を例示することができる。 ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-1-3)において、Aは、好ましくは-COR 10 、より好ましくはR 10 として下式で示される基を有する-COR 10 である: ここでm、Y、R 16 、R 21 およびR 21 ’は前述の通りであるが、好ましくは、mは2;Yは窒素原子;R 16 は置換基を有するか無置換のアリール基,好ましくはフェニル基、または置換基を有するかまたは無置換のアラルキル基,好ましくはジフェニルアルキル基,より好ましくはジフェニルアルキル基;R 21 およびR 21 ’は水素原子である。ここで置換基としては好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。 またベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-1-3)において、シクロアルキル環としては、シクロプロパン環〔式(II-2-1-3)中、pが2〕、シクロブタン環〔式(II-2-1-3)中、pが3〕、シクロペンタン環〔式(II-2-1-3)中、pが4〕、およびシクロへキサン環〔式(II-2-1-3)中、pが5〕を挙げることができる。好ましくはシクロへキサン環である。 B、R 1 およびR 2 は、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくはB、R 2 及びR 1 はそれぞれベンゼン環のオルト位、メタ位及びパラ位に配位し、R 2 が水素原子、R 1 がハロゲン原子となる場合である。 上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-1)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表3参照): (II-2-1-1)ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体 ・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸(例1の脱塩体)、 ・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸(例2の脱塩体)、 ・2-(6-オキソ-6-(4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)ヘキサンアミド)安息香酸(例3)、 ・2-(6-(2-カルボキシ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸(例4)、 ・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸(例11の脱塩体)、 ・2-(6-(4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド) 安息香酸(例12)、 ・5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸(例27)、 ・5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニルウレイド)ペンタンアミド)安息香酸(例60)、 ・5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸(例61)。 (II-2-1-2)ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体 ・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸(例18)、 ・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸(例19)、 ・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸(例20)、 ・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸(例21の脱塩体)、 ・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸(例22)、 ・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸(例23)、 ・2-(2-アミノ-5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸(例24)。 ・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸(例80) (II-2-1-3)ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体 ・2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例93の脱塩体)。 (ii) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体 (II-2-2) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-2)として、好ましくは、下式で示される、式(II-2)中、R 3 が水素原子であって、Lがメチレンオキシメチレン基である化合物を挙げることができる。 (式中、Bはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、もしくは4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基を意味する。R 1 、R 2 およびAは前記の通り。) なお、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 1 およびR 2 が配位していることが好ましい。より好ましくはR 2 は水素原子であり、R 1 はハロゲン原子、特に塩素原子である場合である。 当該化合物(II-2-2)(好ましくは上記式で示される化合物)として、好ましくはAとして-COR 10 を有する化合物である。より好ましくは、下記の化合物である。なかでも好ましくは下記(II-2-2-2)で規定する化合物である。 (II-2-2-1)-COR 10 中のR 10 として、-N(R 14 )(R 15 )を有する化合物、および (II-2-2-2)-COR 10 中のR 10 として、下式で示される基を有する化合物。 -N(R 14 )(R 15 )として好ましくは、R 14 として水素原子またはアリール基(好ましくはフェニル基);R 15 として置換基を有するか無置換のアリール基,アラルキル基,チエニル基,またはアダマンチル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基(より好ましくはジフェニルメチル基)およびモノナフチルアルキル基(より好ましくはモノナフチルメチル基)を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、CF 3 、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。アリール基の置換基としてより好ましくはハロゲン原子、ベンゾイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩である。アラルキル基の置換基としてより好ましくはハロゲン原子、CF 3 、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩である。またここでチエニル基の置換基としてはハロゲン原子、フェニル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子、アルキル基、フェニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩である。 上記式において、Y、m、R 16 、R 21 およびR 21’ は前述の通りである。 好ましくは (a)mが2、Yが窒素原子であって、R 16 が置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基;または置換基を有するか無置換のフルオレニル基、好ましくはフルオレン-9-イル基;R 21 およびR 21’ が同一または異なって、水素原子;またはアルキル基、好ましくは炭素数1~4を有するアルキル基、より好ましくはメチル基である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。より好ましい態様として、mが2、Yが窒素原子であって、R 16 が置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;R 21 およびR 21’ がいずれも水素原子である化合物を挙げることができる。 (b)mが2、YがCH-O-であって、R 16 が置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基、R 21 およびR 21’ が水素原子である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。 (c)mが2、YがC(R 16’ )-であって、R 16 が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基、R 16’ が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。 (II-2-2-1)の化合物において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。好ましくはメタ位に配位するR 2 は水素原子であり、パラ位に配位するR 1 はハロゲン原子、特に塩素原子である。 アリール基として、好ましくはフェニル基;複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-3-イル基およびピリジン-4-イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、モルホリノ基、好ましくはモルホリン-4-イル基を挙げることができる。 (II-2-2-2)の化合物において、R 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するか無置換のアルキル基、置換基を有するか無置換のアルコキシ基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数1乃至4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびイソブチル基;アルコキシ基として、好ましくは炭素数1乃至4のアルキル基、より好ましくはメチトキシ基およびイソブトキシ基;アリール基として、好ましくはフェニル基;複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-3-イル基およびピリジン-4-イル基:ピラゾリル基、好ましくはピラゾール-4-イル基:キノリル基、好ましくはキノリン-3-イル:ベンゾチオフェニル基、好ましくはベンゾチオフェン-2-イルを挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基(好ましくはフェニル基)、モルホリノ基(好ましくはモルホリン-4-イル基)を挙げることができる。好ましくはメタ位に配位するR 2 は水素原子であり、パラ位に配位するR 1 はハロゲン原子、特に塩素原子である。 上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-2-1)または(II-2-2-2)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表3参照)。 (II-2-2-1)カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体 ・2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸(例33)、 ・2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例38)、 ・2-(2-(2-(アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例35)、 ・2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例37)、 ・2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸(例52)、 ・ 4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸(例66) ・ 5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸(例70) ・ 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例71) ・ 2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例72) ・ 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例73の脱塩体) ・ 5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例84)、 ・ 5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例68)、 ・5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例39)、 ・4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸(例58)、 ・2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸)(例59)、 ・ 2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例74)、 ・ 5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例83)、 ・2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例40)、 (II-2-2-2)カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体 ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例30の脱塩体)、 ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸(例28)、 ・ 5-クロロ2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例29の脱塩体)、・ 2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例34)、 ・ 2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例36)、 ・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸(例41)、 ・ 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例42)、 ・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸(例43)、 ・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸(例44の脱塩体)、 ・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸(例45の脱塩体)、 ・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸(例46の脱塩体)、 ・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸(例47の脱塩体)、 ・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸(例48の脱塩体)、 ・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸(例49の脱塩体)、 ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸(例50の脱塩体)、 ・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸(例51の脱塩体)、 ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸(例53)、 ・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸(例54)、 ・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(例55)、 ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸(例56の脱塩体)、 ・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸(例57の脱塩体)、 ・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸(例62の脱塩体)、 ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(例63の脱塩体)、 ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸(例64) ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸(例65) ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸(例75の脱塩体) ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸(例76の脱塩体) ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸(例77) ・3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(例78) ・ 2-(2-(2-((3S * , 5R * )-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例85) ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸(例86の脱塩体) ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸(例87の脱塩体) ・2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド(例88) ・2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド(例89) ・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例31の脱塩体)、 ・5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例32の脱塩体)。 (iii) ベンゼンカルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体(II-2-3) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-3)として、好ましくは、下式で示される、式(II-2)中、R 3 が水素原子であって、Lがメチレン-N(R 9 )-メチレン基である化合物を挙げることができる。 (式中、Bはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、もしくは4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基を意味する。R 1 、R 2 、R 9 およびAは前記の通り。) なお、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 1 およびR 2 が配位していることが好ましい。 ここでR 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数1乃至4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基;アリール基として、好ましくはフェニル基;複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-3-イル基およびピリジン-4-イル基;ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-4-イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基(好ましくはフェニル基)、モルホリノ基(好ましくはモルホリン-4-イル基)を挙げることができる。R 1 およびR 2 として好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。より好ましくはメタ位に配位するR 2 は水素原子であり、パラ位に配位するR 1 はハロゲン原子、特に塩素原子である。 またAは、前記の通りであるが、好ましくは-COR 10 で示される基を挙げることができる。ここで-COR 10 中のR 10 は、下式で示される基、または-N(R 14 )(R 15 )がより好ましい。 -N(R 14 )(R 15 )として好ましくは、R 14 として水素原子;R 15 として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基(より好ましくはジフェニルメチル基)を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、CF 3 、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。 上記式において、Y、m、R 16 、R 21 およびR 21’ は前述の通りであるが、好ましくはmが2、Yが窒素原子であって、R 16 が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基;または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;R 21 およびR 21’ が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。 またR 9 は、水素原子、または置換基を有するか無置換のアルキル基である。好ましくはアルキル基、特にメチル基である。 上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-3)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表3参照): ・ 5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸(例25)、 ・ 2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例26)。 ・ 2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例91) (iv) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体の生物学的等価体(II-2-4) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体の生物学的等価体(II-2-4)として、好ましくは、下式で示される、式(II-2)中、R 3 が水素原子であって、Lがメチレンチオメチレン基、メチレン-SO-メチレン基、メチレン-SO 2 -メチレン基である化合物を挙げることができる。 (式中、Qは、硫黄原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を;Bはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、もしくは4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基を意味する。R 1 、R 2 およびAは前記の通り。) なお、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 1 およびR 2 が配位していることが好ましい。 ここでR 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数1乃至4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基;アリール基として、好ましくはフェニル基;複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-3-イル基およびピリジン-4-イル基;ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-4-イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、フェニル基、モルホリノ基(好ましくはモルホリン-4-イル基)を挙げることができる。R 1 およびR 2 として好ましくはそれぞれ水素原子およびハロゲン原子である。 またAは、前記の通りであるが、好ましくは-COR 10 で示される基を挙げることができる。ここで-COR 10 中のR 10 は、-N(R 14 )(R 15 )、または下式で示される基がより好ましい。 -N(R 14 )(R 15 )として好ましくは、R 14 として水素原子;R 15 として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基(より好ましくはジフェニルメチル基)を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、CF 3 、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。 上記式において、Y、m、R 16 、R 21 およびR 21’ は前述の通りであるが、好ましくはmが2、YがNであって、R 16 が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基;または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;R 21 およびR 21’ が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。 上記式で示されるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-4)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表3参照): ・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例92)。 (v) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-5) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-5)として、好ましくは、下式で示される、式(II-2)中、R 3 が水素原子であって、Lが置換基を有するか無置換のシクロアルキレンである化合物を挙げることができる。 (式中、Bはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはカルボン酸の生物学的同等基である1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、もしくは4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基を意味する。R 1 、R 2 およびAは前記の通り。qは1~4の整数。) なお、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 1 およびR 2 が配位していることが好ましい。 ここでR 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数1乃至4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基;アリール基として、好ましくはフェニル基;複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-3-イル基およびピリジン-4-イル基;ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-4-イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基(好ましくはフェニル基)、モルホリノ基(好ましくはモルホリン-4-イル基)を挙げることができる。R 1 およびR 2 としてそれぞれ好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。 またAは、前記の通りであるが、好ましくは-COR 10 で示される基を挙げることができる。ここで、-COR 10 中のR 10 は、下式で示される基、または-N(R 14 )(R 15 )が好ましい。 -N(R 14 )(R 15 )として好ましくは、R 14 として水素原子;R 15 として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基(より好ましくはジフェニルメチル基)を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、CF 3 、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。 上記式において、Y、m、R 16 、R 21 およびR 21’ は前述の通りであるが、好ましくはmが2、Yが窒素原子であって、R 16 が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基;または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;R 21 およびR 21’ が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。 シクロアルキレンの置換基としては、炭素数1~6、好ましくは1~4の低級アルキル基を挙げることができる。 上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-5)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表3参照): ・ 2-((1S * ,2S * )-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸(例94の脱塩体) ・ 2-((1S * ,2R * )-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸(例95の脱塩体) (vi) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-6) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-6)として、好ましくは、下式で示される、式(II-2)中、R 3 が水素原子、およびnが0である化合物を挙げることができる。 (式中、Bはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、もしくは4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基を意味する。R 1 、R 2 およびAは前記の通り。) なお、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 1 およびR 2 が配位していることが好ましい。 ここでR 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数1乃至4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基;アリール基として、好ましくはフェニル基;複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-3-イル基およびピリジン-4-イル基;ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-4-イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基(好ましくはフェニル基)、モルホリノ基(好ましくはモルホリン-4-イル基)を挙げることができる。R 1 およびR 2 としてそれぞれ好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。 またAは、前記の通りであるが、好ましくは-COR 10 で示される基を挙げることができる。ここで、-COR 10 中のR 10 は、-N(R 14 )(R 15 )、または下式で示される基がより好ましい。 -N(R 14 )(R 15 )として好ましくは、R 14 として水素原子;R 15 として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基(より好ましくはジフェニルメチル基)を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、CF 3 、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。 上記式において、Y、m、R 16 、R 21 およびR 21’ は前述の通りであるが、好ましくはmが2、Yが窒素原子であって、R 16 が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基;または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;R 21 およびR 21’ が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはその塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。 上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体(II-2-6)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表3参照): ・ 2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例79)。 [規則26に基づく補充 05.06.2014] (3)本発明の化合物群3(WO2009/123241) 本発明が対象とする化合物群3は、下記の一般式(III)で示される化合物である。 ここでR 1 およびR 2 は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環-アルキル基、複素環-アルキルオキシ基;または1または2の置換基を有していてもよいアリール基;1または2の置換基を有していてもよい5~6員環のヘテロアリール基もしくはそれらのベンゾ縮合へテロアリール基;または1~2の置換基で置換されていてもよいアミノ基,カルバモイル基,シアノ基,カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を意味する。なお、R 1 とR 2 とが互いに隣接して環を形成していてもよい。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子および1または2の置換基を有していてもよいアリール基(特にフェニル基)である。より好ましくはR 1 及びR 2 の一方が水素原子で、他の一方がハロゲン原子である。 R 3 は、水素原子、アルキル基,シクロアルキル基,または1または2の置換基を有していてもよいアリール基を意味する。好ましくは水素原子、炭素数3~6のシクロアルキル基、炭素数1~6のアルキル基、およびアリール基(特にフェニル基)であり、より好ましくは水素原子である。 Xは、-C(R 5 )=C(R 6 )-、硫黄原子、酸素原子、-N(R 4 )-、-C(R 7 )=N-、または-N=C(R 8 )-を意味する。ここでR 4 は、水素原子、または1または2の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。また、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、または1または2の置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 として、より好ましくは水素原子である。Xとして好ましくは-C(R 5 )=C(R 6 )-または硫黄原子であり、より好ましくは-C(R 5 )=C(R 6 )-であり、中でも好ましくはR 5 およびR 6 が共に水素原子であるビニレン基(-CH=CH-)である。 Lは、1または2の置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい)、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、もしくはアルキレン-SO 2 -アルキレン基;またはアルキレン-N(R 9 )-アルキレン基を意味する。なお、ここでR 9 は、水素原子、または1または2の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。Lとして好ましくは1または2の置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、およびアルキレン-SO 2 -アルキレン基であり、より好ましくはアルキレンオキシアルキレン基である。 pは、0または1の整数を意味する。Lが置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、若しくはアルキレン-SO 2 -アルキレン基;またはアルキレン-N(R 9 )-アルキレン基である場合、特にアルキレンオキシアルキレン基である場合、好ましくは1である。 Aは、下記(c)、(a)または(b)のいずれかの式で示される基を意味する。好ましくは(c)式で示される基である: 式(a)中、R 10 およびR 11 は、同一または異なって、水素原子またはアルキル基を、mは0~10の整数を意味する。好適な基として、R 10 およびR 11 がいずれも水素原子であり、mが1~10である基を挙げることができる。 式(b)中、各記号は下記の基を意味する: R 12 およびR 13 は、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;または、1または2の置換基を有していてもよい、アルキル基,シクロアルキル基もしくはアルコキシ基を意味する。好ましくは、水素原子である。 Yは、CH、または窒素原子を意味する。好ましくはCHである。 Zは、CH 2 、酸素原子、またはN-アルキル基を意味する。好ましくはCH 2 である。 nは、0~3の整数を意味する。好ましくは1である。 Uは、アルキレン基を意味する。 tは、0または1の整数を意味する。 式(c)中、各記号は下記の基を意味する: R 14 およびR 15 は、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;1または2の置換基を有していてもよい、アルキル基,シクロアルキル基もしくはアルコキシ基を意味する。好ましくは水素原子、ハロゲン原子、および1または2の置換基を有していてもよいアルキル基である。より好ましくは水素原子である。 Vは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、オキシアルキレン基、アルキレンオキシ基、または酸素原子を意味する。好ましくは、アルキレン基、オキシアルキレン基、または酸素原子である。 qは、0または1の整数を意味する。好ましくは0である。 Uは、アルキレン基を意味する。 tは、0または1の整数を意味する。Arは、1または2の置換基を有していてもよい5~6員環のヘテロアリール基、1または2の置換基を有するアリール基(置換基がアリール基中の炭素原子の一部と環を形成していてもよい)、または1または3の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基を意味する。好ましくは1または2の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、または1または2の置換基を有するフェニル基であり、より好ましくは1または2の置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも1つを挙げることができる。ヘテロアリール基として、好ましくはフリル(例えば、フラン-2-イル、フラン-3-イルなど)を挙げることができる。 Arの置換基としては好適にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ホスホノオキシメチル基を挙げることができる。Arが置換基としてアルキル基またはアルコキシ基を有するアリール基である場合、当該置換基はアリール基の炭素原子の一部とともに環を形成していてもよい。 一般式(III)において、Bは、COOR 16 、または下式で示される(左から順に)1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、または4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基を意味する。 ここでCOOR 16 のR 16 としては、水素原子;アルキル基、アリール基、またはアラルキル基;ならびに下式で示される(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基: および-CH(R 17 )-O-COR 18 または-CH(R 17 )-O-CO-OR 18 で示される基を挙げることができる。ここでR 17 は水素原子またはアルキル基、R 18 はアルキル基またはシクロアルキル基を意味する。Bとして好ましくはカルボキシ基(COOR 16 のR 16 が水素原子の場合)、アルコキシカルボニル基(COOR 16 のR 16 がアルキル基の場合)、アラルキルオキシカルボニル基(COOR 16 のR 16 がベンジル基の場合)、(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基、-CH(R 17 )-O-COR 18 または-CH(R 17 )-O-CO-OR 18 で示される基(R 17 およびR 18 は上記の通り)である。 以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 18 およびR’で示される「アルキル基」およびZで「N-アルキル基」として示される「アルキル基」は、通常炭素数1~12、好ましくは1~10、より好ましくは1~8、さらに好ましくは1~6、特に好ましくは1~4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、ヘプチル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、n-ヘプチル基、イソヘプチル基、sec-ヘプチル基、tert-ヘプチル基、n-オクチル基、tert-オクチル基、2-メチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基などの炭素数1~4の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。 なかでもR 4 ~R 9 、R 12 ~R 15 で示される「アルキル基」は1または2の置換基を有していてよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数1~6のアルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数1~6のアルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、および炭素数1~6のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 3 、R 12 ~R 15 およびR 18 で示される「シクロアルキル基」としては、通常炭素数3~7、好ましくは炭素数5または6の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが含まれる。なかでもR 12 ~R 15 で示される「シクロアルキル基」は、適宜な位置に1または2の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数1~6のハロゲン置換アルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基、炭素数1~6のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、炭素数1~6のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を挙げることができる。好ましくは無置換のシクロアルキル基である。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 で示される「シクロアルキルアルキル基」としては、炭素数1~6のアルキル基を置換基として有する、通常炭素数3~7、好ましくは炭素数5または6の環状アルキル基(シクロアルキル基)を挙げることができる。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロルブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基などが含まれる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 、R 5 ~R 8 、およびR 12 ~R 15 で示される「アルコキシ基」としては、上記炭素数1~12、好ましくは炭素数1~10、より好ましくは炭素数1~8、さらに好ましくは炭素数1~6、特に好ましくは炭素数1~4のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、2-プロポキシ基、1-ブトキシ基、2-ブトキシ基、2-メチル-1-プロポキシ基、2-メチル-2-プロポキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基、2-メチル-2-ブトキシ基、3-メチル-2-ブトキシ基、1-ヘキシルオキシ基、2-ヘキシルオキシ基、3-ヘキシルオキシ基、2-メチル-1-ペンチルオキシ基、3-メチル-1-ペンチルオキシ基、2-エチル-1-ブトキシ基、2,2-ジメチル-1-ブトキシ基、および2,3-ジメチル-1-ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、および2-プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。なかでもR 12 ~R 15 で示される「アルコキシ基」は1または2の置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数1~6のハロゲン置換アルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基、炭素数1~6のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、炭素数1~6のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を挙げることができる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 で示される「シクロアルコキシ基」としては、炭素数2~8、好ましくは炭素数4~5の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などが含まれる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 で示される「アルケニル基」としては、二重結合を1~3個有する炭素数2~6の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。かかるアルケニル基には、ビニル、1-プロペニル、1-メチル-1-プロぺニル、2-メチル-1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、1-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、2-ペンテン-4-イニル、2-ヘキセニル、1-ヘキセニル、5-へキセニル、3-ヘキセニル、4-へキセニル、3,3-ジメチル-1-プロペニル、2-エチル-1-プロペニル、1,3,5-ヘキサトリエニル、1,3-ヘキサジエニル、および1,4-ヘキサジエニル基が含まれる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 で示される「アルケニルオキシ基」としては、上記二重結合を1~3個有する炭素数2~6の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアルケニルオキシ基には具体的には、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、1-メチル-1-プロペニルオキシ、2-メチル-1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、2-ブテニルオキシ、1-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、1-ペンテニルオキシ、3-ペンテニルオキシ、4-ペンテニルオキシ、1,3-ブタジエニルオキシ、1,3-ペンタジエニルオキシ、2-ペンテン-4-イルオキシ、2-ヘキセニルオキシ、1-ヘキセニルオキシ、5-へキセニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ、4-へキセニルオキシ、3,3-ジメチル-1-プロペニルオキシ、2-エチル-1-プロペニルオキシ、1,3,5-ヘキサトリエニルオキシ、1,3-ヘキサジエニルオキシ、および1,4-ヘキサジエニルオキシ基が含まれる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 で示される「シクロアルケニル基」とは、二重結合を1~3個有する炭素数2~6の環状アルケニル基である。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 で示される「シクロアルケニルオキシ基」とは、上記二重結合を1~3個有する炭素数2~6の環状アルケニルオキシ基である。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数2~6の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、および2-ヘキシニル基などが含まれる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 3 、R 16 およびArで示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数6~14の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。 中でもR 1 ~R 3 で示される「アリール基」は、任意の位置、好ましくはメタ位またはパラ位に1または2の置換基を有していてよい。またArで示される「アリール基」は、任意の位置に1または2の置換基を有するものである。ここで置換基としては、ハロゲン原子、アセチルアミノ基、炭素数1~6のアルキルアミノ基、水酸基、炭素数1~6のアルキル基(好ましくは炭素数1~4のアルキル基)、炭素数1~6のシクロアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基(好ましくは炭素数1~4のアルコキシ基)、および炭素数1~6のシクロアルコキシ基を挙げることができる。R 1 ~R 3 で示される「アリール基」の置換基として、好ましくはハロゲン原子および炭素数1~6のアルキル基、特にハロゲン原子である。Arで示される「アリール基」の置換基として、好ましくはハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基、およびアセチルアミノ基である。なお、Arで示される「アリール基」は、置換基がアリール基、好ましくはフェニル基上の置換基が隣接して2個ある場合、その置換基同志で環を形成してもよい。かかる「アリール基」としては、(メチレンジオキシ)フェニル基、(エチレンジオキシ)フェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、クロマニル基、クロメニル基、イソクロマニル基、イソクロメニル基、インダニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、およびジヒドロナフチル基、インドリニル基などを挙げることができる。 なお、アリール基の置換基、特にシクロアルキル基、およびシクロアルコキシ基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基、炭素数1~6のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、炭素数1~6のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基などを挙げることができる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 およびArで示される「ヘテロアリール基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった1または複数のヘテロ原子を有する5~6員環のアリール基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、およびピラジニルなどの不飽和複素環基を挙げることができる。 R 1 およびR 2 において、ヘテロアリール基として、好適にはピラゾリル(例えば、ピラゾール-4-イル)、ピリジル(例えば、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル)、2-メチルピラゾリル、キノリル(キノリン-3-イル)、およびチアゾリル(例えばチアゾール-5-イル)を挙げることができる。 またArにおいて、ヘテロアリール基として、好適にはフリル(例えば、フラン-2-イル、フラン-3-イルなど)、ピロリル(例えば、ピロール-1-イル、ピロール-3-イルなど)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール-5-イルなど)、イソオキサゾリル(例えば、イソオキサゾール-5-イル、イソオキサゾール-4-イルなど)、チエニル(例えば、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イルなど)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール-4-イルなど)、およびピリジル(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イルなど)を挙げることができる。 これらの基は任意の位置に1または2の置換基を有していてよい。例えば、Arで示されるヘテロアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基(好ましくは炭素数1~4のアルキル基)、炭素数1~6のシクロアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基(好ましくは炭素数1~4のアルコキシ基)、炭素数1~6のシクロアルコキシ基、およびホスホノオキシメチル基を挙げることができる。但し、ホスホノオキシメチル基は、Arで示されるヘテロアリール基がピラゾリル基あるいはピロリル基である場合に、その1位に置換する「ヘテロアリール基」の置換基であり、生体内で脱離し1位無置換のピラゾリルあるいはピロリル基に変換され、PAI-1活性を示すようになる、いわゆるプロドラッグの働きをする置換基である。 なお、Arの置換基がシクロアルキル基、またはシクロアルコキシ基である場合、当該置換基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数1~6のアルコキシ基、炭素数1~6のアルコキシ基を有するハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、フェニル基を挙げることができる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 およびArで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」としては、ベンゼン環と上記のヘテロアリール基とが縮合してなる基を挙げることができる。具体的には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等を挙げることができる。Arで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」として、好ましくはキノリル(例えばキノリン-8-イルなど)、ベンゾフラニル(ベンゾフラン-2-イル)を挙げることができる。 なお、上記ベンゾ縮合へテロアリールは、適宜な位置に1~3個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基、炭素数1~4のハロゲン化アルキル基、炭素数1~4のアルコキシ基、炭素数1~4のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、アリール基(好ましくはフェニル基)、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数1~4のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 で示される「アリールオキシ基」としては、炭素数6~14の芳香族炭化水素基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアリールオキシ基には、例えば、フェニルオキシ基、ナフリルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基、およびアセナフチレニルオキシ基などが含まれる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 、R 16 で示される「アラルキル基」としては、1または複数のフェニル基やナフチル基等の前述するアリール基で置換されたアルキル基が挙げられる。これらのアラルキル基には、ベンジル基(フェニルメチル基);1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、3-フェニルプロピル基および4-フェニルブチル基などのモノフェニルアルキル基;ジフェニルメチル基およびジフェニルエチル基などのジフェニルアルキル基;ならびに1-ナフチルメチル基、1-ナフチルエチル基、2-ナフチルメチル基および2-ナフチルエチル基などのモノナフチルアルキル基などが含まれる。好ましくはベンジル基である。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 で示される「アラルキルオキシ基」としては、上記したアラルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアラルキルオキシ基として好ましくはベンジルオキシ基を挙げることができる。 本発明の化合物群3においてR 1 ~R 2 で示される「複素環-アルキル基」としては、後述する複素環基の結合手とアルキレン基の結合手の一方が結合して生じる基を、またR 1 ~R 2 で示される「複素環-アルコキシ基」としては、後述する複素環基の結合手とアルキレンオキシ基のアルキレン基の結合手とがそれぞれ結合して生じる基を、それぞれ挙げることができる。ここで「アルキル基」および「アルコキシ基」は前述のものを挙げることができる。また複素環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった1~3のヘテロ原子を含む4~10員環の飽和および不飽和複素環基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、およびアゾシニルなどの不飽和複素環基;アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、1,4,5,6-テトラヒドルピリミジニル、および1,2,3,6-テトラヒドロピリジルなどの、上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完全に還元された基;インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピロリル、ピロロオキサゾリル、ピロロチアゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル、フロピリジル、チエノピロリル、チエノピリジル、イミダゾピロリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾオキサゾリル、オキサゾイソキサゾリル、オキサゾチアゾリル、オキサゾイソチアゾリル、オキサゾピリジル、チアゾロオキサゾリル、チアゾロイソキサゾリル、チアゾロチアゾリル、チアゾロイソチアゾリル、およびチアゾロピリジル等の上記不飽和複素環同士が縮合した基またはベンゼン環と上記不飽和複素環とが縮合した基を挙げることができる。複素環基として好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピぺラジニル、ホモピぺラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリルを挙げることができる。 本発明の化合物群3において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくはフッ素原子および塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。 式(I)中、L、UおよびVで示される「アルキレン基」としては、通常炭素数1~12、好ましくは炭素数1~10、より好ましくは炭素数1~8、さらに好ましくは炭素数1~6、特に好ましくは1~4の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、1-エチル-1,2-エチレン基、1-プロピル-1,2-エチレン、1-イソプロピル-1,2-エチレン、1-ブチル-1,2-エチレン、1,2-ジメチル-1,2-エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンが含まれる。なお、Lで示される「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO 2 -アルキレン基」および「アルキレン-N(R 9 )-アルキレン基」における「アルキレン」;ならびにVで示される「アルキレンオキシアルキレン基」、「オキシアルキレン基」および「アルキレンオキシ基」における「アルキレン」も、上記と同じである。 Lで示される「アルキレン基」として、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基(トリメチレン基)、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、およびヘキサメチレン基を挙げることができる。好ましくはトリメチレン基、およびテトラメチレン基である。なお、当該アルキレン基には、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルカン環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環を挙げることができる。 UおよびVで示される「アルキレン基」として、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基(トリメチレン基)、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、およびヘキサメチレン基を挙げることができる。Uにおいて好ましくはメチレン基であり、Vにおいて好ましくは、メチレン基、エチレン基、およびトリメチレン基である。 またVで示される「アルキレンオキシアルキレン基」、「オキシアルキレン基」または「アルキレンオキシ基」において「アルキレン基」としては、好ましくはメチレン基およびエチレン基である。 「シクロアルキレン基」として、好ましくはシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロオクチレン基などを;「アルキレンオキシアルキレン基」として、好ましくはメチレンオキシメチレン、エチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレンを;「アルキレンチオアルキレン基」として、好ましくはメチレンチオメチレン、エチレンチオメチレン、メチレンチオエチレン、エチレンチオエチレンを;「アルキレン-SO-アルキレン基」として、好ましくはメチレン-SO-メチレン、エチレン-SO-メチレン、メチレン-SO-エチレン、エチレン-SO-エチレンを;「アルキレン-SO 2 -アルキレン基」として、好ましくはメチレン-SO 2 -メチレン、エチレン-SO 2 -メチレン、メチレン-SO 2 -エチレン、エチレン-SO 2 -エチレンを挙げることができる。また「アルキレン-N(R 9 )-アルキレン基」としては、低級アルキレン-低級アルキルアミノ-低級アルキレンを挙げることができる。ここで低級アルキレンとしては炭素数1~6のアルキレン基、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、およびトリメチレン基を;また低級アルキルアミノ基としては炭素数1~6のアルキルアミノ基、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、およびブチルアミノ基を挙げることができる。好ましくはメチレン-メチルアミノ-メチレン、エチレン-メチルアミノ-メチレン、メチレン-メチルアミノ-エチレン、エチレン-メチルアミノ-エチレンを挙げることができる。 式(III)中、Lで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を1~3個有する炭素数2~6の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、1-メチルビニレン基、プロペニレン基、1-ブテニレン基、2-ブテニレン基、1-ペンテニレン基、2-ペンテニレン基などが含まれる。 また式(III)中、Lで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を1個有する炭素数2~6の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、1-メチルプロピニレン基、1-ブチニレン基、2-ブチニレン基、1-メチルブチニレン基、2-メチルブチニレン基、1-ペンチニレン基、2-ペンチニレン基が含まれる。 これらの「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO 2 -アルキレン基」、「アルキレン-N(R 9 )-アルキレン基」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は1または2の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~4の低級アルキル基、炭素数1~4のハロゲン化アルキル基、炭素数1~4のアルコキシ基、炭素数1~4のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、CF 3 、CF 3 O、CHF 2 O、CF 3 CH 2 O、シアノ基、カルボキシ基、炭素数1~4のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基(Cbz-NH-)、アルコキシカルボニルアミノ基(例えば、t-ブトキシカルボニルアミノ基(tBoc-NH-)、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など)、およびアシル基などを挙げることができる。 また、式(III)中、Bで示される基には、カルボキシ基(COOH)に加えて、(1)生体内で吸収されるとカルボキシ基に変換され得るアルコキシカルボニル基,アリールオキシカルボニル基,またはアラルキルオキシカルボニル基、(2)生体内で吸収されて容易にカルボキシ基に変換され得る基、および(3) カルボキシ基と生物学的同等な基として認識されている基を挙げることができる。ここで、(1)アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびアラルキルオキシカルボニル基としては、COOR 16 で示される基であって、当該R 16 が、それぞれ炭素数1~6のアルキル基である基、アリール基(好ましくはフェニル基)、およびアラルキル基(好ましくはベンジル基)を挙げることができる。 (2)の基として、具体的には、COOR 16 で示される基であって、当該R 16 が、下式で示される(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基である基: および、-CH(R 17 )-O-COR 18 若しくは-CH(R 17 )-O-OR 18 で示される基(R 17 が水素原子または炭素数1~6のアルキル基、R 18 が炭素数1~6のアルキル基、シクロアルキル基)である基を挙げることができる。 さらに、(3)の基としては、下式に左から順に示す、1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、および4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基といった複素環基が含まれる(例えば、KoharaらJ. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235参照)。 本発明においては、これら(1)~(3)の基を、総括して「カルボキシ基と生物学的同等な基」と称する場合がある。また、かかる基を有する化合物(I)をカルボン酸の生物学的等価体と称する場合がある。 式(III)中、R 1 ~R 2 およびB(Bが-COOR 16 であって、R 16 がアルキル基である場合)で示される「アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはt-ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。 本発明が対象とする化合物(I)には、好ましくは、Xがビニレン基である下式(III-1)で示されるベンゼンカルボン酸、およびその生物学的等価体が含まれる。 ここでベンゼンカルボン酸、またはその生物学的等価体(III-1)とは、ベンゼンの水素原子1個(オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかに位置する水素原子)が、置換基Bで示されるカルボキシ基、およびカルボキシ基と生物学的同等な基(例えば、体内でカルボキシ基になる基、および1H-テトラゾール-5-イル基、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基、および4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル基)に置換された構造を有する化合物を意味する。 (3-1)ベンゼンカルボン酸、または当該カルボン酸の生物学的等価体(III-1) 前述するベンゼンカルボン酸、または当該カルボン酸の生物学的等価体(III-1)には、好適には下記の化合物が含まれる。 (III-1-3)上記式(III-1)で示されるAが式(c)で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。 (III-1-1)上記式(III-1)で示されるAが式(a)で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。 (III-1-2)上記式(III-1)で示されるAが式(b)で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。 (III-1-1)ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体 ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体(III-1-1)として、好ましくは下式で示される化合物を挙げることができる。 式中、Bはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。なお、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位していることが好ましい。 ここでR 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および1または2の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子;アルキル基として、好ましくは炭素数1乃至4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基;アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としては上記ハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子、より好ましくは一方(例えばR 2 )が水素原子、他方(例えばR 1 )がハロゲン原子である。 R 3 は、前記の通りであるが、好ましくは、水素原子、炭素数3~8(好ましくは炭素数6)のシクロアルキル基、1または2の置換基を有するか無置換のアリール基(好ましくはフェニル基)である。 R 10 およびR 11 は、前記の通りであるが、好ましくは、水素原子である。 mは1~10の整数、好ましくは1~9、より好ましくは1~7の整数である。 Lは、前述の通りであるが、好ましくはアルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基を挙げることができる。好ましくはアルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基である。ここでアルキレン基として好ましくはメチレン基を挙げることができる。 pは、前記の通りであるが、好ましくは1の整数である。 上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体(III-1-1)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表4参照): ・5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(例9の脱塩体) ・5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(例11) ・5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例15の脱塩体) ・5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸(例28)。 (III-1-2)ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体 ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体(III-1-2)として、好ましくは、下式で示される化合物を挙げることができる。 式中、Bはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。なお、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位していることが好ましい。 ここでR 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および1または2の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子;アルキル基として、好ましくは炭素数1乃至4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基;アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としては上記ハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子、より好ましくは一方(例えばR 2 )が水素原子、他方(例えばR 1 )がハロゲン原子である。 R 3 、R 12 およびR 13 は、いずれも前記の通りであるが、好ましくは、水素原子である。 YおよびZは、いずれも前記の通りであるが、Yとして好ましくはCHであり、Zとして好ましくはCH 2 である。 nは0~3の整数、好ましくは1である。 Lは、前述の通りであるが、好ましくはアルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基を挙げることができる。好ましくはアルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基である。ここでアルキレン基として好ましくはメチレン基を挙げることができる。 pは、前述の通りであるが、好ましくは1の整数である。 Uおよびtは、前記の通りであるが、tは好ましくは0である。 上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体(III-1-2)として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表4参照): ・5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例10の脱塩体) ・5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例26) ・5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(例27) (III-1-3)ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体 ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体(III-1-3)として、好ましくは、下式で示される化合物を挙げることができる。 式中、Bはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。ここでカルボキシ基と生物学的同等な基として、好ましくは-CH(R 17 )-O-COR 18 もしくは-CH(R 17 )-O-CO-OR 18 で示される基(R 17 は水素原子またはアルキル基、R 18 はアルキル基またはシクロアルキル基)、または5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基を挙げることができる。なお、B、R 1 およびR 2 は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にBが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれR 2 およびR 1 が配位していることが好ましい。 ここでR 1 およびR 2 は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および1または2の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子;アルキル基として、好ましくは炭素数1乃至4のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基;アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としてハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、R 1 およびR 2 は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または1または2の置換基を有するアリール基であり、より好ましくは一方(例えばR 2 )が水素原子、他方(例えばR 1 )がハロゲン原子、または無置換若しくは置換基として1のハロゲン原子を有するフェニル基である。より好ましくはメタ位に配位するR 2 は水素原子、メタ位に配位するR 1 はハロゲン原子、特に塩素原子である態様である。 R 3 は、前記の通りであるが、好ましくは水素原子、および炭素数1~6のアルキル基である。より好ましくは水素原子である。 Uおよびtは、前記の通りであるが、tが1の場合、Uとして好ましくは炭素数1のアルキレン基(メチレン基)である。好ましくはtが0の場合である。 R 14 およびR 15 は、いずれも前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、炭素数1~6のアルキル基、およびハロゲン原子である。なお、R 14 およびR 15 は、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にR 15 が配位し、パラ位にR 14 が配位していることが好ましい。より好ましくは、R 14 またはR 15 の一方が炭素数1~6のアルキル基またはハロゲン原子である場合、他方は水素原子である。特に好ましくはR 14 およびR 15 はいずれも水素原子である。 Vおよびqは、前記の通りであるが、qが1である場合、Vとして好ましくは、炭素数1のアルキレン基(メチレン基)若しくはオキシアルキレン基(オキシメチレン基)、または酸素原子である。好ましくはqが0の場合である。 Arは、前記の通りであるが、好ましくは1または2の置換基を有するか無置換の5~6員環のヘテロアリール基;1または2の置換基を有するアリール基;または1または2の置換基を有するか無置換のベンゾ縮合ヘテロアリール基を挙げることができる。アリール基として好ましくはフェニル基である。 ヘテロアリール基として、具体的には、フリル基(例えば、フラン-3-イル、フラン-2-イル)、ピリジル基(例えば、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル)、ピロリル基(例えば、ピロール-1-イル)、チエニル基(例えば、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル)、ピラゾリル基(例えば、ピラゾール-4-イル)、イソオキサゾリル基(例えば、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル)、およびオキサゾリル基(例えば、オキサゾール-5-イル)を挙げることができる。好ましくはフリル基(例えば、フラン-3-イル、フラン-2-イル)である。 またベンゾ縮合ヘテロアリール基としては、具体的には、窒素原子を有する6員環のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合基であるキノリル基(例えば、キノリン-8-イル基)、および酸素原子を有する5員環のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合基であるベンゾフラニル基(例えば、ベンゾフラン-2-イル基)を挙げることができる。 これらのアリール基、ヘテロアリール基およびベンゾ縮合ヘテロアリール基の置換基も、前述の通りであるが、好ましくは炭素数1~4のアルキル基、炭素数1~4のアルコキシ基、ハロゲン原子、アセチルアミノ基、およびホスホノオキシメチル基である。なお、Arがフェニル基である場合、その置換基が、フェニル基の一部の炭素原子とともに環をなし、Arともにベンゾ縮合複素環を形成していてもよい。かかるベンゾ縮合複素環としては、2つの酸素原子を有する5員環のシクロアルキル基とベンゼン環との縮合体である1,3-ベンゾジオキソリル基(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)を挙げることができる。 なお、Arは、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくはメタ位である。 pは、前述の通りであり、0または1の整数である。 Lは、前述の通りであるが、pが1である場合、好ましくはアルキレンオキシアルキレン基、アルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、およびアルキレン-SO 2 -アルキレン基を挙げることができる。ここでアルキレン基として好ましくは炭素数1~3のアルキレン基(メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基)を挙げることができる。また「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、および「アルキレン-SO 2 -アルキレン基」のアルキレン基として、好ましくはメチレン基を挙げることができる。好ましくはアルキレンオキシアルキレンであり、より好ましくはメチレンオキシメチレンである。 上記式(III-1-3)で示される本発明のベンゼンカルボン酸(Bがカルボキシ基である化合物)、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体(Bがカルボキシ基と生物学的同等な基である化合物)として、好ましくは、R 1 がハロゲン原子、R 2 ~R 3 及びR 14 ~R 15 がいずれも水素原子、t及びqがいずれも0であり、Arが置換基を有していても良いヘテロアリール基、アリール基、またはベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物を挙げることができる。好ましくはArが置換基を有していても良いヘテロアリール基である。当該化合物には、pが0である化合物、並びにpが1である場合であってLがアルキレンオキシアルキレン基、好ましくはメチレンオキシメチレン基である化合物が含まれる。Arが置換基を有していても良いヘテロアリール基であり、pが0である化合物には、下記に列記する化合物のうち、例45(表4-4)が含まれる。またArが置換基を有していても良いヘテロアリール基であり、pが1でLがアルキレンオキシアルキレン基である化合物には、下記に列記する化合物のうち、例61(表4-6)が含まれる。 上記式(III-1-3)で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる(表4参照)。 [式(III-1-3)中、Arが置換基を有するアリール基である化合物] ・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例3) ・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例5) ・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例6) ・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例7の脱塩体) ・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例8の脱塩体) ・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(例12の脱塩体) ・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸(例13) ・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸(例14) ・5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸(例20の脱塩体) ・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例22の脱塩体) ・4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸(例23の脱塩体) ・5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(例24) ・5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例29) ・5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(例30) ・5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸(例31) ・5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例38) ・5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例39) ・5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例40) ・2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例41) ・2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例43) ・2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例44) ・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例56) ・5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(例57)。 [式(III-1-3)中、Arが置換基を有していてもよいヘテロアリール基である化合物] ・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸(例45) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例61) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例1) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例2) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例4の脱塩体) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステル(例16) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル(例17) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル(例18) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例19の脱塩体) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例21の脱塩体) ・5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(例25) ・5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例32) ・5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(例33) ・5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸(例34) ・5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例35) ・5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(例36) ・5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸(例37)・5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(例46) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例47) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例48の脱塩体) ・5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例49) ・5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例50) ・5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸(例52) ・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸(例53) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例54) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例55) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例58) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例59) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例60)・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例62の脱塩体) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例63) ・5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例64) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例65) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例66) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例67) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例68) ・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(例69の脱塩体) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例70) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例71) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例72) ・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例73) ・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸(例74) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例75) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例76) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例77の脱塩体) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例78の脱塩体) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例79) ・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例80)。 [式(III-1-3)中、Arが置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物] ・5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(例42の脱塩体) ・2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(例51)。 なお、上記例16~18の化合物はいずれも生体内で例2の化合物に変換される。また例69の化合物は生体内で実施例68の化合物に変換される。具体的には、これらの化合物は、生体内で代謝を受けて例2または68の化合物としてPAI-1活性を示すようになる、いわゆる例2または68の化合物のプロドラッグである。 [規則26に基づく補充 05.06.2014] 本発明が対象とする化合物群1~4はいずれもフリーの形態でもよく、また塩やエステルの形態でもよい。 ここで塩としては、通常、医薬上許容される塩、たとえば無機塩基または有機塩基との塩、または塩基性アミノ酸との塩などを挙げることができる。無機塩基としては、たとえば、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属;カルシウムやマグネシウム等のアルカリ土類金属;アルミニウムやアンモニウム等を挙げることができる。有機塩基としては、たとえば、エタノールアミン、トロメタミン、エチレンジアミン等の第一級アミン;ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等の第二級アミン;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の第三級アミン等を挙げることができる。塩基性アミノ酸としては、たとえば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等を挙げることができる。また無機酸や有機酸と塩を形成していてもよく、かかる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸を;また有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を例示することができる。 ここでエステルとしては、通常、医薬上許容されるエステルであり、たとえば、生体内で吸収されるとカルボキシ基に変換され得るアルコキシカルボニル基,アリールオキシカルボニル基,またはアラルキルオキシカルボニル基、特に一般式(1)~(3)中、Bで示される「アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはt-ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。 また、一般式(I)~(IV)で示されるカルボン酸、そのカルボン酸の生物学的等価体、およびその塩若しくはエステルが溶媒和物(例えば水和物、アルコール和物)を形成する場合には、これらの溶媒和物もすべて本発明が対象とする化合物に含まれる。さらに、生体内において代謝されて上記一般式(I)~(IV)のいずれかで示されるカルボン酸またはその生物学的等価体、およびその薬理学的に許容される塩若しくはエステルに変換される化合物(いわゆるプロドラッグ)もすべて本発明に含まれる。 なお、以下に説明する「幹細胞活性剤」、「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤」、「腫瘍化学療法剤」及び「造血障害改善剤」は、いずれもここに記載するPAI-1阻害剤を有効成分とするものである。従って、当該I欄の記載は、下記II欄、III欄及びIV欄のそれぞれにおいて援用される。 II.幹細胞活性化剤・がん幹細胞調節剤 本発明の幹細胞活性化剤、及びがん幹細胞調節剤は、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とするものである。 PAI-1阻害作用を有する化合物は、正常細胞の幹細胞(正常幹細胞)を活性化することで、正常幹細胞の分化能を高めるとともに、自身と同等の能力を有する正常幹細胞を産生する自己複製能を高めることができる。この意味で、正常幹細胞を対象とする場合、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の幹細胞活性化剤は「幹細胞の分化亢進剤」または/及び「幹細胞の自己複製能亢進剤」として用いることができる。 特に正常な造血幹細胞に対して、本発明の幹細胞活性化剤は、幹細胞の分化を誘導するとともに幹細胞自体の増幅(増殖)をも促すため、造血再生を促進するために有効に利用することができる。特に放射線照射後の骨髄環境は劣悪であり、死滅した造血細胞を1から再生しなければならず、大きなストレスがかかるものであり、こうしたなかで自己複製能を有する幹細胞であっても、その活性が低下すると言われている。PAI-1阻害作用を有する化合物は、上記するように幹細胞の増殖を促し、造血再生を促進するだけでなく、このような環境でも幹細胞の増幅を誘導し、長期間にわたる造血系の恒常性維持を達成することができる。この意味から、本発明の幹細胞活性化剤は、正常幹細胞、特に正常造血幹細胞を再生ストレスから保護する作用を有するといえる。このため、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の幹細胞活性化剤は、正常幹細胞、特に造血幹細胞を対象とする場合、幹細胞保護薬、または造血障害改善剤として利用することができる。これについてはV欄においてより詳細に説明する。 またPAI-1阻害作用を有する化合物は、がん細胞の幹細胞(がん幹細胞)を活性化(調節ともいう)することで、ニッチと呼ばれる微小環境等で静止期(細胞周期G0期)にある幹細胞を分裂期(細胞周期G1期からM期)に移行させ、DNA複製期(S期)の細胞を増殖させることができる。この意味で、がん幹細胞を対象とする場合、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の幹細胞活性化剤は「がん幹細胞調節剤」として、静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させるために用いることができる。 このため、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の「がん幹細胞調節剤」は、がん幹細胞(造血腫瘍、固形腫瘍)を対象とする場合、抗腫瘍剤と組み合わせて使用される「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤」として、また抗腫瘍剤と組み合わせて「腫瘍化学療法剤」として利用することができる。これについてはIII及びIV欄においてより詳細に説明する。 本発明が対象とする「幹細胞」は、正常細胞及びがん細胞(腫瘍細胞)の別を問わず、自己複製能力(self-renewal capacity)及び多分化能性(multipotency)を合わせもつ細胞であって、胚性幹細胞(embryonic stem cell:ES細胞)、人工多能性幹細胞(induced pluripotent stem cells:iPS細胞)、造血幹細胞等の組織幹細胞、白血病幹細胞及びがん幹細胞等のがん幹細胞等ならびにこれらの細胞から誘導された増殖能を有する前駆細胞等が含まれる。 多分化能性とは、同じ細胞系統(lineage)または異なる細胞系統(lineage)の一種又は複数種の細胞に分化する能力をいう。 幹細胞として、正常細胞及びがん細胞のいずれも、好適には造血幹細胞を挙げることができる。 造血幹細胞としては、細胞表面マーカーとして、マウスであれば例えばCD34 - またはCD34 + であり、Lin neg/low 、c-Kit high 、Sca 1 + (以下LSKという)等を有する細胞、Lin neg ならびにCD150 + 、CD244 - 及びCD48 - (以下SLAMという)を有する細胞等が挙げられる。これらの細胞は、リンパ球系、顆粒球系、単球系、赤血球系、巨核球系のいずれにも分化することができる。 造血がん幹細胞としては、細胞表面マーカーとして、ヒトであれば例えばCD34 + を有する細胞またはAC133を有する細胞等が挙げられる。 また、がん幹細胞としては、表面マーカーとしてCD44、CD90、AC133、EpCAMESAまたはABCB5等を有する細胞が挙げられる。 本発明の幹細胞活性化剤、及びがん幹細胞調節剤は、静止期にある幹細胞、またはがん幹細胞を分裂期に移行させる、幹細胞活性方法、またはがん幹細胞を調節する方法のために使用することができる。 本発明の幹細胞活性化剤、及びがん幹細胞調節剤の投与量は、次項で述べる抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤の投与量に準じて設定することができる。 III.抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤 本発明の抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤は、前述するPAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する。 当該PAI-1阻害作用を有する化合物は、後述する実験例に示すように、がん幹細胞に作用し、G0期にあるがん幹細胞を刺激することで、それをG1期に移行させる(調節という)作用を有する。このため、PAI-1阻害作用を有する化合物は、抗腫瘍剤が一般的に効きにくい静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させ、抗腫瘍剤に対する感受性を高めることができる。従って、本発明の抗腫瘍作用増強剤は、抗腫瘍剤と組み合わせて用いられるものであり、当該使用態様により、当該抗腫瘍剤の抗腫瘍作用を増強する作用を発揮することを特徴とする。 「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用」には、一般に腫瘍細胞死滅作用、腫瘍細胞増殖抑制作用、腫瘍細胞の浸潤若しくは転移抑制作用、及び腫瘍再発抑制作用を挙げることができる。 本発明の抗腫瘍作用増強剤によれば、後述するPAI-1阻害作用を有する化合物の作用(がん幹細胞活性化作用)により、抗腫瘍剤と併用することで、当該併用する抗腫瘍剤の抗腫瘍作用に応じて、当該抗腫瘍剤の腫瘍細胞死滅作用及び/または腫瘍細胞増殖抑制作用を増強し、腫瘍細胞の浸潤若しくは転移を抑制したり、また治療(化学療法、切除手術、放射線療法を含む)後の腫瘍再発を抑制し、予後を良好若しくは改善することが可能になる。 本発明が対象とする腫瘍は、非上皮性及び上皮性の悪性腫瘍のいずれもが含まれる。具体的には、気管、気管支または肺等から発生する呼吸器系悪性腫瘍;上咽頭、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、虫垂、上行結腸、横行結腸、S状結腸、直腸または肛門部等から発生する消化管系悪性腫瘍;肝臓癌;膵臓癌;膀胱、尿管又は腎臓から発生する泌尿器系悪性腫瘍;卵巣、卵管及び子宮等のから発生する女性生殖器系悪性腫瘍;乳癌:前立腺癌;皮膚癌;視床下部、下垂体、甲状腺、副甲状腺、副腎等の内分泌系悪性腫瘍;中枢神経系悪性腫瘍;骨軟部組織から発生する悪性腫瘍等の固形腫瘍、及び骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、慢性単球性白血病、急性全骨髄性白血病、急性巨核球性白血病、赤白血病、好酸球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性好中球性白血病、成人T細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫等の造血系悪性腫瘍;リンパ系悪性腫瘍等の造血器腫瘍が挙げられる。より好ましくは、造血器腫瘍、卵巣癌、乳癌、胃癌、上行結腸、横行結腸、S状結腸、または直腸を原発とする大腸癌等である。造血器腫瘍として、最も好ましくは、慢性骨髄性白血病、慢性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病であり、固形腫瘍として最も好ましくは、卵巣癌、乳癌、胃癌である。 また、本発明が対象とする腫瘍を別の分類で表すと、ヒト上皮増殖因子受容体(EGFR)発現腫瘍、ヒト上皮増殖因子受容体2型(HER2)過剰発現腫瘍、CD20陽性腫瘍、CD33陽性腫瘍、CD52陽性腫瘍、血管増殖因子(VFGF)陽性腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性腫瘍、CD117陽性腫瘍等が挙げられる。より好ましくは、非上皮性の悪性腫瘍の場合は、フィラデルフィア染色体陽性腫瘍、CD117(c-kit)陽性腫瘍であり、上皮性の悪性腫瘍の場合には、EGFR発現腫瘍、HER2過剰発現腫瘍である。最も好ましくは、非上皮性の悪性腫瘍の場合は、フィラデルフィア染色体陽性腫瘍であり、上皮性の悪性腫瘍の場合には、HER2過剰発現腫瘍である。 さらに、別の腫瘍の態様として、がん幹細胞における PAI-1 発現量が、後述する実施例の慢性骨髄性白血病(CML)がん幹細胞におけるPAI-1発現量と同等かそれ以上となる腫瘍が挙げられる。同等かそれ以上とは、例えば、CMLがん幹細胞のPAI-1発現量を100%とした場合に、50~80%以上、好ましくは100~120%以上、より好ましくは150%以上、最も好ましくは200%以上の発現が認められる状態をいう。 本発明の抗腫瘍作用増強剤が、その抗腫瘍作用を増強できる抗腫瘍剤は、一般に抗がん剤と使用されるものを挙げることができ、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、微小血管阻害薬、ホルモンまたはホルモン類似薬、白金製剤、トポイソメラーゼ阻害薬、サイトカイン、抗体薬、放射免疫療法薬、分子標的薬、非特異的免疫活薬、及びその他の抗腫瘍剤のなかから、対象とする腫瘍に応じて適宜選択することができる。 ここで制限はされないものの、アルキル化薬としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、メルファラン、ベンダムスチン塩酸塩、ニムスチン塩酸塩、ラニムスチン、ダガルバジン、プロカルバジン塩酸塩テモゾロミド等;代謝拮抗薬としては、メトトレキサート、ペメトレキセドナトリウム、フルオロウラシル、ドキシフルリジン、カペシタビン、テガフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート水和物、エノシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、メルカプトプリン水和物、フルダラビンリン酸エステル、ネララビン、ペントスタチン、クラドリビン、レボホリナートカルシウム、ホリナートカルシウム、ヒドロキシカルバミド、L-アスパラギナーゼ、アザシチジン等;抗腫瘍性抗生物質としては、ドキソルビシン塩酸塩、ダウノルビシン塩酸塩、ピラルビシン、エピルビシン塩酸塩、イダルビシン塩酸塩、アクラルビシン塩酸塩、アムルビシン塩酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、マイトマイシンC、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、ペプロマイシン硫酸塩、ジノスタチンスチラマー等;微小血管阻害薬としては、ビンクリスチン硫酸塩、ビンブラスチン硫酸塩、ビンデシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、パクリタキセル、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩等;ホルモンまたはホルモン類似薬(ホルモン剤)としては、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェンクエン酸塩、トレミフェンクエン酸塩、フルベストラント、フルタミド、ビカルタミド、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム水和物、ゴセレリン酢酸塩、リュープロレリン酢酸塩等;白金製剤としては、シスプラチン、ミリプラチン水和物、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等;トポイソメラーゼ阻害薬としては、イリノテカン塩酸塩水和物、及びノギテカン塩酸塩等のトポイソメラーゼI阻害薬、並びにエトポシド、及びソブゾキサン等のトポイソメラーゼII阻害薬;サイトカインとしては、インターフェロンガンマ-1a、テセロイキン、セルモロイキン等;抗体薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、アレムツズマブ等;放射免疫療法薬としては、イブリツモマブ、チウキセタン配合剤等;分子標的薬としては、ゲフィチニブ、イマチニブメシル酸塩、ボルテゾミブ、エルロチニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、サリドマイド、ニロチニブ塩酸塩水和物、ダサチニブ水和物、ラパチニブトシル酸塩水和物、エベロリムス、レナリドミド水和物、デキサメタゾン、テムシロリムス、ボリノスタット、トレチノイン、及びタミバロテン等;非特異的免疫活薬としては、OK-432、乾燥BCG、かわらたけ多糖体製剤、レンチナン、ウベニメクス等;その他、アセグラトン、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィンナトリウム、エタノール、三酸化ヒ素等を例示することができる。制限はされないものの、作用効果の点から好ましくは代謝拮抗薬を挙げることができ、また副作用が少ない点から好ましくは分子標的薬、抗体薬を挙げることができる。 分子標的薬としては、造血器腫瘍を対象とする場合には、イマチニブメシル酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ダサチニブ水和物が好ましく、固形腫瘍を対象とする場合には、ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩、ラパチニブトシル酸塩水和物が好ましい。特に好ましくは、イマチニブメシル酸塩である。 抗体薬として、好ましくはトラスツズマブ、パニツムマブであり、特に好ましくはトラスツズマブである。 本発明の抗腫瘍作用増強剤と抗腫瘍剤との併用(組み合わせ)の態様は、本発明の効果を奏する使用の態様であればよく、特に制限されない。例えば、抗腫瘍剤の投与と同時に抗腫瘍作用増強剤並行して投与してもよいし、また抗腫瘍剤の投与に先立って、または抗腫瘍剤の投与後に抗腫瘍作用増強剤を投与してもよい。この場合、抗腫瘍作用増強剤と抗腫瘍剤の投与を交互に行ってもよい。さらに、抗腫瘍剤投与後、腫瘍の組織の縮小度合い等に併せて、抗腫瘍剤投与の途中から、抗腫瘍作用増強剤を併用投与してもよいし、また逆に、抗腫瘍作用増強剤投与後、その途中から抗腫瘍剤を併用投与してもよい。 また、本発明の抗腫瘍作用増強剤は、抗腫瘍剤と併用する態様であれば、単回投与、連続投与、また間歇的投与のいずれであってもよい。例えば、抗腫瘍剤の投与に先立って本発明の抗腫瘍作用増強剤を投与する場合を例にすれば、抗腫瘍剤の投与開始の7日前から投与開始当日まで、または3日前から投与開始当日まで、1日1回連日投与する方法を例示することができる。 本発明の抗腫瘍作用増強剤は、その投与経路(投与方法)に応じて、種々の形態(剤型)の医薬組成物として調製され、抗腫瘍剤と組み合わせて、対象とする腫瘍患者に投与される。当該腫瘍患者は、化学療法、放射線療法及び/または切除手術(外科的療法)などの抗腫瘍治療を受ける前の患者であっても、また治療中、並びに治療後のいずれの段階にある患者であってもよい。 抗腫瘍作用増強剤の投与経路(投与方法)としては、特に制限されず、経口投与;静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。各投与経路(投与方法)に応じた医薬組成物の形態並びにその調製方法については、後述するVI欄で説明する。 本発明の抗腫瘍作用増強剤の投与量は、治療対象とする腫瘍の種類や場所、腫瘍のステージ(進行度)、患者の病態、年齢、性別、体重、併用する抗腫瘍剤の種類などに応じて、変動し得、これらの要因に応じて適宜設定することができる。 本発明の抗腫瘍作用増強剤をヒトに経口投与する場合、その投与量は、有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物の量に換算して0.01~300mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。より好ましくは、0.03~30mg/kg/日であり、さらに好ましくは、0.1~10mg/kg/日である。 この場合に組み合わせる抗腫瘍剤の投与量は、制限されないものの1~5000mg/kg/日、1~5000mg/kg/回、1~5000mg/m 2 /回または10万~500万JRU/回の範囲から適宜設定することができ、該薬剤で推奨されている用量の0.2~5倍の範囲から適宜設定できる。より、好ましくは、該薬剤で推奨されている用量の0.5~2倍の範囲である。 また、投薬回数は1~8日間投与し、5日~9週間の休薬期間を設けることができる。 本発明の抗腫瘍作用増強剤が静脈内投与剤である場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の有効血中濃度が0.2~50μg/mL、より好ましくは0.5~20μg/mLの範囲となるような投与量で、1日当たりを0.03~300mg/kgとなるように投与することができる。この場合に組み合わせる抗腫瘍剤の投与量は、制限されないものの、通常投与する量の10~100%、好ましくは10~95%の範囲において適宜設定することができる。 抗腫瘍作用増強剤と抗腫瘍剤を併用する場合、抗腫瘍剤の投与は、その薬剤の一般的な投与方法、用量に準じて行うことができる。 IV.腫瘍化学療法剤、及び腫瘍の治療のための組成物 本発明の腫瘍化学療法剤、及び腫瘍の治療のための組成物は、前述するPAI-1阻害作用を有する化合物と抗腫瘍剤とを組み合わせてなるものである。 PAI-1阻害作用を有する化合物と組み合わせる対象の抗腫瘍剤は、III欄で説明したように、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、微小血管阻害薬、ホルモンまたはホルモン類似薬、白金製剤、トポイソメラーゼ阻害薬、サイトカイン、抗体薬、放射免疫療法薬、分子標的薬、非特異的免疫活薬、及びその他の抗腫瘍剤を挙げることができ、これらのなかから、対象とする腫瘍に応じて適宜選択することができる。好ましくは代謝拮抗薬、分子標的薬等である。その詳細は、III欄に記載した通りであり、ここでも当該記載が援用される。 本発明の腫瘍化学療法剤が対象とする腫瘍は、非上皮性及び上皮性の悪性腫瘍のいずれもが含まれる。具体的には、III欄に記載するように、呼吸器系悪性腫瘍;消化管系悪性腫瘍;肝臓癌;膵臓癌;泌尿器系悪性腫瘍;女性生殖器系悪性腫瘍;乳癌:前立腺癌;皮膚癌;内分泌系悪性腫瘍;中枢神経系悪性腫瘍;骨軟部組織から発生する悪性腫瘍等の固形腫瘍、及び造血器腫瘍が挙げられ、その詳細は、III欄に記載した通りであり、ここでも当該記載が援用される。 前述の通り、PAI-1阻害作用を有する化合物は、がん幹細胞に作用して、G0期にあるがん幹細胞を刺激し、それを分裂期に移行させる作用を有するため、抗腫瘍剤が一般的に効きにくい静止期のがん幹細胞を分裂期に移行させ、抗腫瘍剤に対する感受性を高めることができる。このため、PAI-1阻害作用を有する化合物を抗腫瘍剤と組み合わせて用いることで、腫瘍細胞に分化し得るがん幹細胞を根絶することができ、その結果、腫瘍の再発及び/又は転移を阻止することが可能になる。つまり、PAI-1阻害作用を有する化合物を抗腫瘍剤と組み合わせてなる本発明の腫瘍化学療法剤によれば、従来抗腫瘍剤を単独または複数組み合わせても困難であった腫瘍の根治的治療が可能となり、腫瘍の再発及び/又は転移を抑制して、抗腫瘍治療(化学療法、放射線療法、切除手術などの外科的療法)後の予後を良好若しくは改善することが可能になる。 なお、ここで「抗腫瘍治療後の予後」は、抗腫瘍治療後の腫瘍患者の腫瘍再発率、転移率、5年生存率、または10年生存率等によって評価することができる。 本発明の腫瘍化学療法剤は、抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが同時または別々に投与される形態を有する。 抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが同時に投与される形態を有するものとして、抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物が単一の医薬組成物(配合剤)の形態に製剤化されてなるものを挙げることができる。当該医薬組成物は、具体的には前述する抗腫瘍剤、PAI-1阻害作用を有する化合物、及び必要に応じて薬学的に許容される担体または添加剤を含有する、所望の剤型を有する配合剤である。PAI-1阻害作用を有する化合物として、好ましくはI欄に記載する化合物1、化合物2及び化合物3からなる化合物群から選択される少なくとも1種である。ここで用いられる担体または添加剤は、本発明の腫瘍化学療法剤の作用効果を妨げないものであればよく、その詳細は、後述するVI欄で説明する。配合剤の形態は、その投与経路(投与形態)に応じて適宜設定することができ、 投与経路(投与方法)としては、特に制限されず、経口投与;静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。各投与経路(投与方法)に応じた配合剤の形態並びにその調製方法については、後述する「VI.医薬組成物」の欄で説明する。 抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが同時に投与される他の形態としては、それぞれ別個の包装形態からなる抗腫瘍剤及びPAI-1阻害作用を有する化合物を、腫瘍患者に適用する直前に混合する形態、具体的には、例えば液剤の形態(例えば、点滴または経口用液剤)を有する抗腫瘍剤に、腫瘍患者への投与直前に(用時に)、PAI-1阻害作用を有する化合物を添加混合して用いられる形態の腫瘍化学療法剤を挙げることができる。 この場合の抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物との組み合わせの割合は、本発明の作用効果を奏する限り制限されず、治療対象とする腫瘍の種類や場所、腫瘍のステージ(重篤度、進行度)、患者の病態、年齢、性別、体重、併用する抗腫瘍剤の種類などに応じて、適宜設定することができる。 具体的には、例えば、腫瘍化学療法剤が経口投与剤である場合、その投与量は、有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物の量に換算して0.01~300mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。より好ましくは、0.03~30mg/kg/日であり、さらに好ましくは、0.1~10mg/kg/日である。 また組み合わせる抗腫瘍剤の投与量も0.1~5000mg/kg/日、0~5000mg/kg/回、0.1~5000mg/kg/回、0.1~5000mg/m 2 /回または10万~500万JRU/回から適宜設定することができるき、該薬剤で推奨されている用量の0.2~5倍の範囲から適宜設定できる。より、好ましくは、該薬剤で推奨されている用量の0.5~2倍の範囲である。 投薬回数は1~8日間投与し、5日~9週間の休薬期間を設けることができる。 本発明の腫瘍化学療法剤が静脈内投与剤である場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の有効血中濃度が0.2~50μg/mL、より好ましくは0.5~20μg/mLの範囲となるような投与量で、1日当たりを0.03~300mg/kgとなるように投与することができ、また抗腫瘍剤の投与量も通常投与する量の10~100%、好ましくは10~95%の範囲において適宜設定することができる。 さらに、本発明の腫瘍化学療法剤の投与にあたって、前記投与量で抗腫瘍治療を行った後に、PAI-1阻害作用を有する化合物を単独で投与して、腫瘍の再発を抑制することもできる。 この場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の投与量は、0.003~3000mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。また、この場合の投与は、少なくとも1年以上、より好ましくは5年以上さらに好ましくは、生涯にわたって継続することが好ましい。 抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが別々に投与される形態を有するものとして、それぞれ別個の包装形態からなる抗腫瘍剤及びPAI-1阻害作用を有する化合物を、同時または時間をずらして、腫瘍患者に投与する形態のものを挙げることができる。同時に投与する形態としては、経口投与形態を有する抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とを同時に経口投与する形態;一方が経口投与形態で、他方が非経口投与形態である場合に、両者を同時にまた並行して投与する形態を挙げることができる。両者を時間をずらして投与する形態としては、経口投与形態を有する抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物をそれぞれ時間をずらして経口投与する形態;一方が経口投与形態で、他方が非経口投与形態である場合に、それぞれ時間をずらして投与する形態を挙げることができ、後者の場合、抗腫瘍剤投与に先立ってPAI-1阻害作用を有する化合物を投与しても、また抗腫瘍剤投与後にPAI-1阻害作用を有する化合物を投与しても、いずれの順番でもよい。なお、この場合に用いられるPAI-1阻害作用を有する化合物及び抗腫瘍剤は、投与経路(投与形態)に応じて、薬学的に許容される担体または添加剤とともに、所望の医薬組成物の形態に調製されたものであり、薬学的に許容される担体または添加剤の種類や調製方法については、後述するVI欄で説明する。 V.幹細胞保護薬または造血障害改善剤 PAI-1阻害剤は、正常の造血幹細胞の増幅を促進する作用を有しており、このため放射線照射などによる造血障害により減少した造血系細胞の早期回復を達成することができる。またPAI-1阻害剤によるこの作用は、造血幹細胞(HSC)移植初期の造血回復においても有効に作動する。このため、PAI-1阻害剤は、正常の幹細胞に対して幹細胞保護薬として作用し、放射線照射や化学療法剤等の投与によって引き起こされる造血障害を改善するために造血障害改善剤として用いることができる。 本発明は、PAI-1阻害剤を有効成分として含有する、正常幹細胞に対する幹細胞保護薬、並びに造血障害改善剤を提供するものである。 現在、放射線照射や化学療法剤の投与によって引き起こされる腎性貧血や好中球減少症などの二次性造血障害に対する従来公知の治療薬としてはerythropoietin (EPO)、stem cell factor (SCF)、granurocyte colony stimulating factor (GCSF)、および、macrophage colony stimulating factor (MCSF)が存在している。これらの製剤はいずれも造血細胞にのみ作用して、その効果を発揮する。また、それらの製剤は主に造血前駆細胞に作用するために、造血の恒常性を患者の生涯にわたって維持するために必要な造血幹細胞自身の増幅効果は得られない。このため、その有効性は十分ではない。 一方、本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤は、造血細胞の分化や増殖を制御する非造血系細胞である骨芽細胞(正常細胞)などに作用して造血幹細胞、前駆細胞の機能を高める造血環境の改善作用が認められる点で、従来技術をはるかに凌駕するものである。したがって、造血障害に際して、事前または事後的に、本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤を投与する方法は、既存の製剤と比べてより効果的な造血障害からの回復を得ることができる新たな技術となりえる。 本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤は、その投与経路(投与方法)に応じて、種々の形態(剤型)の医薬組成物として調製され、造血障害患者または造血障害を発症し得る患者に対して投与することができる。 本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤が適用されうる造血障害としては、溶血性貧血、再生不良性貧血、骨髄癆性貧血及び腎疾患、内分泌疾患、肝疾患、慢性感染症又は悪性腫瘍等に続発する二次性貧血等の貧血性疾患;好中球減少症及び無顆粒求症、リンパ球減少症等の白血球減少症;骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、慢性単球性白血病、急性全骨髄性白血病、急性巨核球性白血病、赤白血病、好酸球性白血病、慢性好中球性白血病、成人T細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫等の造血器腫瘍等、放射線照射及び/または化学療法等によって惹起される二次的造血障害が挙げられる。 なお、造血障害を発症し得る患者とは、前記造血障害の前病変、または、放射線照射及び/若しくは化学療法等により骨髄細胞数が減少する可能性のある患者をいう。 投与経路(投与方法)としては、特に制限されず、経口投与;静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。各投与経路(投与方法)に応じた医薬組成物の形態並びにその調製方法については、後述する「VI.医薬組成物」の欄で説明する。 本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤の投与量は、治療対象とする患者の状態、年齢、性別、体重、造血障害の程度などに応じて、変動し得、これらの要因に応じて適宜設定することができる。 本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤をヒトに経口投与する場合、その投与量は、有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物の量に換算して0.03~300mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。また幹細胞保護薬または造血障害改善剤が静脈内投与剤である場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の有効血中濃度が0.2~50μg/mL、より好ましくは0.5~20μg/mLの範囲となるような投与量で、1日当たりを0.03~300mg/kgとなるように投与することができる。 本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤は、造血障害患者または造血障害を発症し得る患者に対して、造血幹細胞若しくは造血前駆細胞、またはこれらの細胞の少なくとも一方を含む組織(骨髄組織)の投与(移植)とともに、投与してもよい。また当該投与は、上記細胞またはそれを含む組織の移植と前後ないしは並行して、行うこともできる。この場合、例えばドナーの造血幹細胞若しくは造血前駆細胞、またはこれらを含む組織をレシピエントに移植した日を0日として、移植から0~3日目、より好ましくは0~1日目に、本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤の投与を開始する方法を例示することができる。また投与回数は、制限はされないものの、例えば投与開始日から60日間、より好ましくは30日間程度、毎日、1日おき、又は2日おきに投与する方法を例示することができる。 なお、上記レシピエントとしては、放射線照射及び/または化学療法等によって、自らの骨髄細胞が死滅しているヒト患者を挙げることができる。 VI.医薬組成物 前述する本発明の「幹細活性化剤」、「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤」、「腫瘍化学療法剤、及び「幹細胞保護薬または造血障害改善剤」は、所定の形態(剤型)を有する医薬組成物として調製され、対象とする患者に投与される。従って、上記各製剤をここでは「本発明の医薬組成物」と総称する。 なお、本発明の医薬組成物は、その有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物100重量%からなるものであってもよいが、通常はPAI-1阻害作用を有する化合物に加えて、薬学的に許容される担体または添加剤を含有するものである。後者の場合の医薬組成物中のPAI-1阻害作用を有する化合物の割合は、制限はされないものの、通常5~95重量%の範囲から選択することができる。好ましくは30~80重量%の割合である。 本発明の医薬組成物の投与形態としては、経口投与;ならびに静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。本発明の医薬組成物は、かかる投与方法に応じて、種々の形態の製剤(剤型)に調製することができる。 以下に、各剤型について説明するが、本発明において用いられる剤型はこれらに限定されるものではなく、医薬製剤分野において通常用いられる各種剤型を用いることができる。 経口投与を行う場合の剤型として、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤およびシロップ剤を挙げることができ、これらの中から適宜選択することができる。また、それらの製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。 また、静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与を行う場合の剤型として、注射剤または点滴剤(用時調製の乾燥品を含む)等があり、適宜選択することができる。 また、経粘膜投与、経皮投与、または直腸内投与を行う場合の剤型として、咀嚼剤、舌下剤、パッカル剤、トローチ剤、軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適応場所に応じて適宜選択するここができる。また、それらの製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、易吸収化等の修飾を施すことができる。 本発明の医薬組成物にはその剤形(経口投与または各種の非経口投与の剤形)に応じて、薬学的に許容される担体および添加剤を配合することができる。薬学的に許容される担体及び添加剤としては、溶剤、賦形剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着色剤が挙げられる。以下に、医薬上許容される担体および添加剤の具体例を列挙するが、本発明はこれらに制限されるものではない。 溶剤としては、精製水、滅菌精製水、注射用水、生理食塩液、ラッカセイ油、エタノール、グリセリン等を挙げることができる。賦形剤としては、デンプン類(例えばバレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン)、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、キシリトール等を挙げることができる。 結合剤としては、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体(たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース)、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガント、アラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の合成高分子化合物、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができる。 滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸およびその塩類(たとえばステアリン酸マグネシウム)、タルク、ワックス類、コムギデンブン、マクロゴール、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、シリコン油等を挙げることができる。 崩壊剤としては、デンプンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、セルロースおよびその誘導体、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩類ならびにその架橋体、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。 溶解補助剤としては、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤等を挙げることができる。 粘稠剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。 乳化剤は、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、メチルセルロース、レシチン、各種界面活性剤(たとえば、ステアリン酸ポリオキシル40、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げることができる。 安定剤としては、トコフェロール、キレート剤(たとえばEDTA、チオグリコール酸)、不活性ガス(たとえば窒素、二酸化炭素)、還元性物質(たとえば亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ロンガリット)等を挙げることができる。 緩衝剤としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸等を挙げることができる。 等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等を挙げることができる。無痛化剤こしては、局所麻酔剤(塩酸プロカイン、リドカイン)、ペンジルアルコール、ブドウ糖、ソルビトール、アミノ酸等を挙げることができる。 矯味剤としては、白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビトール、キシリトール、グリセリン等を挙げることができる。芳香剤としては、トウヒチンキ、ローズ油等を挙げることができる。着色剤としては、水溶性食用色素、レーキ色素等を挙げることができる。 保存剤としては、安息香酸およびその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノール、チロメサール、デヒドロ酢酸、ホウ酸、等を挙げることができる。 コーティング剤としては、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、メチルメタアクリレート-メタアクリル酸共重合体および上記記載した高分子等を挙げることができる。 基剤としては、ワセリン、流動パラフィン、カルナウバロウ、牛脂、硬化油、パラフィン、ミツロウ、植物油、マクロゴール、マクロゴール脂肪酸エステル、ステアリン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ベントナイト、カカオ脂、ウイテップゾール、ゼラチン、ステアリルアルコール、加水ラノリン、セタノール、軽質流動パラフィン、親水ワセリン、単軟膏、白色軟膏、親水軟膏、マクロゴール軟膏、ハードファット、水中油型乳剤性基剤、油中水型乳剤性碁剤等を挙げることができる。 なお、上記の各剤型について、公知のドラッグデリバリーシステム(DDS)の技術を採用することができる。本明細書にいうDDS製剤とは、徐放化製剤、局所適用製剤(トローチ、バッカル錠、舌下錠等)、薬物放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等、投与経路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上で、最適の製剤形態にした製剤である。 以下、本発明を参考実験例及び実験例などによりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの例に制限されるものではない。 [参考実験例] 参考実験例1 化合物1のPAI-1阻害活性の測定 一般式(I)で示される化合物1に属する表1記載の化合物〔例1~例7、例9~例14〕、並びにPAI-1阻害剤として公知の既存化合物(1)および(2)(表1参照)について、ヒトPAI-1(Molecular Innovation Inc.製(米国)、以下同じ)に対する阻害作用を測定し評価した。 具体的には上記各化合物を各種の濃度(0.29mM、0.12mM)で含む、0.1% Tween80含有100mM Tris-HCl(pH8)溶液にヒト由来のPAI-1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.35pmol/μLに調整したヒト由来tPA(American Diagonostica, Inc. 製(米国)、以下同じ)を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25mMのS-2288合成基質(Chromogenixs社製(イタリア)、以下同じ)を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl(pH8)、30mM NaCl、1% DMSO、0.1% Tween80、67nM PAI-1、9.8nMtPA、1mM S-2288合成基質および各化合物(50μMまたは20μM)を含んでいる。 tPAの作用によって発色基質(S-2288)から切断されて遊離したp-ニトロアニリンを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。例1~例7及び例9~例14の化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系の30分後のPAI-1活性を100%として、各被験化合物を添加した場合のPAI-1活性を評価した。その結果を前述の表1に合わせて示す。 参考実験例2 化合物1のPAI-1阻害活性の測定 一般式(I)で示される化合物1に属する表2記載の化合物(例2、4、5,7、8、及び13~107)、並びにPAI-1阻害剤として公知の既存化合物(1)~(6)、及び(7)の塩酸塩(表2参照)を被験化合物として、ヒトPAI-1(Molecular Innovation Inc.製(米国)、以下同じ)に対する阻害作用を測定し評価した。 具体的には上記各化合物を各種の濃度(62.5μM、15.6μM)で含む、0.1% PEG-6000及び0.2mM CHAPS含有50mM Tris-HCl(pH8)溶液にヒト由来のPAI-1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.05pmol/μLに調整したヒト由来tPA(American Diagonostica, Inc. 製(米国)、以下同じ)を入れて、引き続き37℃で60分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である0.25mMのSpectrozyme tPA合成基質(American diagnostic社製(米国)、以下同じ)を添加した。最終混合液は、50mM Tris-HCl(pH8)、150mM NaCl、1% DMSO、0.1% PEG-6000、0.2mM CHAPS、5nM PAI-1、2nM tPA、0.2mMSpectrozyme tPA合成基質および各化合物(10μMまたは2.5μM)を含んでいる。 tPAの作用によって発色基質(Spectrozyme tPA)から切断されて遊離したp-ニトロアニリンを、分光光度計を用いて吸光度405nmで20分毎、120分間測定した。上記被験化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系の120分後のPAI-1活性を100%として、各被験化合物を添加した場合のPAI-1活性を評価した。その結果を前述の表2に合わせて示す。 参考実験例3 化合物2のPAI-1阻害活性の測定 一般式(II)で示される化合物2に属する表3記載の化合物(例1~例95)について、ヒトPAI-1(Molecular Innovation Inc.製(米国)、以下同じ)に対する阻害作用を測定し評価した。 具体的には上記各被験化合物を各種の濃度(20μM、50μMまたは100μM)で含む、0.1% Tween80含有100mM Tris-HCl(pH8)溶液にヒト由来のPAI-1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.3pmol/μLに調整したヒト由来組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)(American Diagonostica, Inc. 製(米国)、以下同じ)を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25mMのS-2288合成基質(Chromogenixs社製(イタリア)、以下同じ)を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl(pH8)、30mM NaCl、1% DMSO、0.1% Tween80、67nM PAI-1、9.8nMtPA、1mM S-2288合成基質および各被験化合物(100μM、50μMまたは20μM)を含んでいる。 tPAの作用によって発色基質(S-2288)から切断されて遊離したp-ニトロアニリッドを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。被検化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系の30分後のPAI-1活性を100%として、各被検化合物を添加した場合のPAI-1活性を評価した。その結果を前述の表3に合わせて示す。 参考実験例4 化合物3のPAI-1阻害活性の測定 一般式(III)で示される化合物3に属する表4記載の化合物(例1~例77)について、ヒトPAI-1(Molecular Innovation Inc.製(米国)、以下同じ)に対する阻害作用を測定し評価した。 具体的には上記被験化合物を各種の濃度(20μM、50μM)で含む、0.1% Tween80含有100mM Tris-HCl(pH8)溶液にヒト由来のPAI-1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.3pmol/μLに調整したtPA(American Diagonostica, Inc. 製(米国)、以下同じ)を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25mMのS-2288合成基質(Chromogenixs社製(イタリア)、以下同じ)を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl(pH8)、30mM NaCl、1% DMSO、0.1% Tween80、67nM PAI-1、9.8nMtPA、1mM S-2288合成基質および各化合物(50μMまたは20μM)を含んでいる。 tPAの作用によって発色基質(S-2288)から切断されて遊離したp-ニトロアニリッドを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。化合物(1)~(14)を配合しない系についても同様に試験し、この系の30分後のPAI-1活性を100%として、各被検化合物を添加した場合のPAI-1活性を評価した。その結果を前述の表4に合わせて示す。 [実験例] 以下、被験化合物として下記の化合物a~eを使用して実験を行った。但し、これらの化合物は本発明が対象とするPAI-1阻害剤の一例にすぎず、本発明の実験結果は、同様にPAI-1阻害作用を有する化合物(PAI-1阻害剤)についても同様に得られるものである。 <被験化合物> ・[化合物a] 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸ナトリウム塩 ・[化合物b] 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸 ・[化合物c] 2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸 ・[化合物d]5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム ・[化合物e]5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 化合物aは、一般式(II)で示される化合物2に属する化合物であり(化合物aは表3の例30参照)、当該化合物は、WO2009/013915の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2009/013915の記載に従って(または準じて)製造することができる。 化合物bは、一般式(III)で示される化合物3に属する化合物であり(表4の例45参照)、当該化合物は、WO2009/123241の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2009/123241の記載に従って(または準じて)製造することができる。 化合物cは、一般式(I)で示される化合物1に属する化合物であり(表1及び2の例4参照)、当該化合物は、WO2010/113022の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2010/113022の記載に従って(または準じて)製造することができる。 化合物dは、一般式(I)で示される化合物1に属する化合物であり(化合物dは表2-2の例68参照)、当該化合物は、WO2010/113022の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2010/113022の記載に従って(または準じて)製造することができる。 化合物eは、一般式(III)で示される化合物3に属する化合物であり(化合物eは表4-6の例61参照)、当該化合物は、WO2009/123241の記載に従って製造した。当該化合物の生物学的等価体は、WO2009/123241の記載に従って(または準じて)製造することができる。 実験動物は東海大学医学部動物実験施設で飼育した。また動物実験は東海大学動物飼育委員会の承認の元、当委員会の倫理指針に従って行った。 また、明細書および図に記載の“E(数字)”は、対数を表す。例えば“10E8”との記載は、“10 8 ”を意味する。 実験例1 PAI-1の存在が造血再生に対して抑制的に働くことを示すため、PAI-1遺伝子欠損マウス(PAI-1-KOマウス)(B6.129S2-Serpine1 tm1Mlg /J:ジャクソン研究所(Bar Harbor, ME))、及び比較対照として野生型マウスをレシピエントとして、造血幹細胞の移植実験を行った。なお、実験はPAI-1-KOマウス及び野生型マウスのそれぞれ9匹に対して行った(n=9)。 造血幹細胞を移植する前に、X線照射装置(MBR-1520R-3, Hitachi Medico, Tokyo, Japan)を使用して、各レシピエントマウスに致死量(9Gy)の放射線を照射した。その後、1.0 x 10 6 個または2.5 x 10 6 個の骨髄単核細胞(BM MNC)を眼窩静脈叢に静注した。このBM MNCには約10~30個の造血幹細胞が含まれる。 移植後のPAI-1-KOマウス及び野生型マウスのそれぞれについて、血液を採取して、定法に従って、血漿中の(A)活性型PAI-1量(ng/ml)、(B)活性型tPA量(ng/ml)、(C)プラスミン量(ng/ml)、(D)総MMP9量(ng/ml)、(E)cKitL(pg/ml)、(F)骨髄単核細胞(BM MNC)の絶対数(×10E8 cell)、(G)ドナー由来Lin-SLAM陽性細胞の頻度(%)、(H)ドナー由来Lin-SLAM陽性細胞の絶対数(×10E4 cell)、(I)LSK-CD34陰性細胞の頻度(%)、及び(J) LSK-CD34陰性細胞の絶対数(×10E5 cell)を求めた。なお、LSK-CD34陰性細胞とは、細胞表面マーカーであるLin陰性, c-Kit陽性, Sca-1陽性(以下個の細胞表面マーカーをLSKとする)であり、かつ細胞表面マーカーCD34陰性の細胞をいう。また、Lin-SLAM細胞とは、CD150を発現し(CD150(+))、且つLin及びCD48を発現しない細胞(Lin陰性、CD48陰性)細胞をいう。LSK-CD34陰性またLin-SLAMは、造血幹細胞マーカーであり、この頻度及び量が多いことは造血幹細胞が増加していることを意味する。 また、細胞表面マーカーの解析にあたり、マウスを安楽死させた後大腿骨及び脛骨から骨髄を採取した。標識抗体は、APC-conjugated anti mouse ckit(CD117) antibody (eBioscience, San Diego, CA)、PE-conjugated anti mouse Sca-1 (Ly6A/E) antibody (eBioscience)、FITC-conjugated anti mouse CD34 antibody, APC-conjugated anti mouse CD48 antibody (eBioscience)及びPE-conjugated anti mouse CD150 antibody (eBioscience) を使用した。また、PI染色陽性細胞を死細胞として、分画から除外した。フローサイトメトリーによる解析はFACSCalibur (BD Bioscience)で行った。それぞれの解析は、1,000,000細胞に対して行い、CellQuest software program (BD Bioscience)で解析した。 結果をそれぞれ図1のA~Jに示す。なお結果の統計解析はスチューデントのt検定で行った。*はp<0.05、**はp<0.001を示す。 図1Aに示すように、野生型マウスは造血幹細胞の移植に伴い活性型PAI-1が誘導されたが、PAI-1-KOマウスに造血幹細胞を移植しても、活性型PAI-1の誘導は認められなかった。一方、血漿中の活性型tPA、プラスミン、MMP9、及びcKitLの発現は、野生型マウスに比べてPAI-1-KOマウスの方が顕著に強くなっていた(図1B~E)。また、BM MNCの絶対数は、野生型マウスと比較して、PAI-1-KOマウスの方が高い傾向が認められた(図1F)。さらに、ドナー由来SLAM(CD150マーカー)陽性細胞の頻度も、PAI-1-KOマウスの方が高く、この傾向は、移植前(0W)、移植後1週間(1W)及び移植後3週間(3W)にわたって認められた(図1G、H)。また造血幹細胞マーカーとなるLSK-CD34 陰性細胞の頻度及び総数は、野生型マウスよりもPAI-1-KOマウスの方が高い傾向が認められた(図1I及びJ)。 これらの結果から、造血幹細胞移植を行ってもPAI-1が誘導されず、造血再生において線溶系の制御による抑制が起こらないPAI-1-KOマウスの方が、PAI-1を正常に発現産生している野生型マウスと比べて、造血幹細胞移植後の造血再生能が高いことがわかる。つまり、この結果は、PAI-1が、造血再生を抑制することを示している。 実験例2 重度免疫不全マウス(レシピエント)に放射線(2Gy)を照射し、2日後に、ヒト臍帯血から分離したヒトCD34 + 細胞を移植した。移植と同時に被験化合物として、化合物aを経口投与し(投与量100mg/kg)、以後5日間、計6回の投与を行った(図2A参照)。最終投与から2日目(細胞移植から7日目)に骨髄細胞を回収し、ヒト造血細胞の存在比率をフローサイトメーターで計測するとともに、血漿中のcKitL濃度(pg/mL)及びVEGF濃度(pg/mL)を測定した。なお、コントロール試験として、NOGマウスに、化合物aに代えて、化合物aの溶解に使用したPBSを同様に経口投与し、上記試験を行った(対照群)。 骨髄中のヒト造血細胞のキメラ率を図2Bに、ヒト造血細胞(CD34 + 、CD45 + )の絶対数を図2Cに示す。なお、図2Bは、独立した2回の実験結果の平均値を示し、図2Cは独立した3回の実験結果の平均値を示す。また血漿中のcKitL濃度(pg/mL)を投与群と対照群とで対比した結果を図2Dに、血漿中のVEGF濃度(pg/mL)を投与群と対照群とで対比した結果を図2Eに、それぞれ示す。 これらの結果からわかるように、被験化合物(化合物a)を投与した群(投与群)のヒト造血細胞(CD45 + )のキメラ率は、被験化合物の代わりにPBSを投与したコントロール群(対照群)のそれと比較して2~9倍高く(図2B)、また絶対数でも3~10倍以上高かった(図2C)。さらに、ヒト造血細胞に含まれるヒトHSCであるCD34 + 細胞の割合も、投与群で増加していた。また、被験化合物(化合物a)を投与した群(投与群)は、血漿中のcKitL及びVEGFがいずれも増加していた。上記に示すように、本発明の化合物aは、線溶系を活性化し、ヒト造血幹細胞の増幅と造血再生を促進する作用を有することが明らかとなった。つまり、ヒトHSC移植初期の造血回復に有効であることから、患者の造血障害の改善に対して有効な化合物であることが示唆された。 実験例3 図3Aに、放射照射をしない骨髄組織をプラスミノーゲン/プラスミン染色した結果を、図3Bに、放射線照射(9Gy)から2日経過した後の骨髄組織をプラスミノーゲン/プラスミン染色した結果を、それぞれ示す。図3Bに示す白い矢印は、骨髄の微小環境において、プラスミノーゲン/プラスミンがより高く発現していることを示している。図3Cは、放射線照射(10Gy)から2日経過した後のHESS5骨髄間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量(ng/mL)を測定し、放射線を照射しない(0Gy)HESS5骨髄間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量(ng/mL)と比較した結果を示す(*p<0.05)。 この結果から、放射照射をすることにより、骨髄細胞または骨髄間質細胞のプラスミノーゲン/プラスミンの発現量が増大することがわかる。したがって、放射線照射などによって誘導される造血障害において造血微小環境に線溶系分子の発現が上昇することから、それらの分子群が造血環境の改善に重要な役割を果たしていることが示唆された。そこで、下記の実験例4において、骨髄移植実験系を用いて、線溶系制御作用のある化合物aの投与を施行し、その効果を検討した。 実験例4 図4Aに記載する手順に従って、化合物aの造血回復に及ぼす効果を評価した。 具体的には、野生型近交系マウスであるC57BI6/Jマウス(レシピエント)に、9Gyの放射線を全身照射し、4時間後に、骨髄細胞を移植した。移植と同時に被験化合物として化合物aを強制的に経口投与し(投与量100mg/kg)、以後5日間にわたって毎日経口投与を行った(投与群)。なお、比較対照試験として、化合物aに代えて、化合物aの溶解に使用した生理食塩水(vehicle)を同様に経口投与した(対照群)。 (1)生存率 骨髄移植日から、2日目、7日目及び21日目に血液を採取し、血漿中のプラスミノーゲン量(ng/mL)、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、cKitリガンド、及びMMP-9(Matrix metalloprotein-9)の総量、並びに末梢血中の白血球数(×10E3 cell/μL)を測定するとともに(以上、各群n=6)、骨髄移植後のマウスの生存率を経時的に追跡した(各群n=15)。 結果を図4のB~Gに示す。Bは血漿中のプラスミノーゲン(plg)量(ng/mL)、Cは血漿中の活性型組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)の量(ng/mL)、Dは血漿中のcKitリガンド(cKitL)量(ng/mL)、Eは血漿中の総MMP-9量(ng/mL)、Gは末梢血中の白血球数(WBC)(×10E3 cell/μL)、それぞれ示す。これらの図において、黒棒■は化合物aを経口投与した結果(投与群の結果)を、白棒□は化合物aに代えて生理食塩水を経口投与した結果(対照群の結果)を、それぞれ示す。また、各図において横のラインは未処置マウスにおける上記各成分の産生量を意味する。また図4Fに、化合物aを経口投与した投与群(―■―)、及び化合物aに代えて生理食塩水を経口投与した対照群(―○―)生存率を示す。 図4に示すように、化合物aを投与した群(投与群)の血漿中のplg量、tPA量、cKitL量、総MMP-9量、及び末梢血中の白血球数はいずれも、化合物aの代わりに生理食塩水(vehicle)を経口投与した対照群のそれらと比較して有意に高かった。 さらに、骨髄移植とともに化合物aを経口投与したマウス(投与群)の生存率は、化合物aを経口投与しなかったマウス(対照群)の生存率に比べて、格段に高いことが確認された(図4F)。 以上の結果から、放射線照射後の骨髄移植に際して、化合物aが、造血中に線溶系を活性化させ、造血細胞の増殖を促進する因子群の発現を増強し、白血球の急速な回復を誘導することが明らかとなった。そして、その結果、化合物aの投与が、造血障害による個体死を防ぎ、生存率が高まることが示された。 (2)造血幹細胞の頻度 骨髄移植から7日目のマウス(投与群、対照群)から採取した骨髄細胞について、Lin-SLAM細胞の存在をフローサイトメーターで計測した(図5A参照)。なお、各試験は、各々別個に行った(各群n=6)。 また、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合(%)、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数、全骨髄中のLSK-CD34陰性細胞の割合(%)、及び全骨髄中のLSK-CD34陰性細胞の総数を測定した。 結果を図5B~Eに示す(B:全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合(%)、C:全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数、D:全骨髄中のCD34(-)KSL細胞の割合(%)、E:全骨髄中のCD34(-)KSL細胞の総数)。図4のB~Eと同様に、図5のB~Eにおいて、黒棒■は投与群の結果を、白棒□は対照群の結果をそれぞれ示す。 これらの結果から、化合物aが、造血幹細胞の頻度を増加させることが確認された。すなわち、化合物aは、単に造血系の回復を達成するばかりでなく、すべての造血細胞の源である造血幹細胞の増殖とストレス環境下での保護を実現するということが明らかとなった。 (3)プラスミノーゲンのmRNA発現量、tPAのmRNA発現量、及びPAI-1のmRNA発現量 骨髄移植から7日目のマウス(投与群、対照群)から採取した骨髄細胞について、プラスミノーゲン(Plg)のmRNA発現量、tPAのmRNA発現量、及びPAI-1のmRNA発現量を測定した。 結果を図6に示す。 図6Aは全骨髄中のプラスミノーゲン(Plg)のmRNA発現量、Bは全骨髄中のtPAのmRNA発現量、及びCは全骨髄中のPAI-1のmRNA発現量をそれぞれ示す。なお、各群(投与群及び対照群)の結果は、いずれも未処置のマウスの全骨髄の各Plg、tPA及びPAI-1のmRNAの発現量を1とした場合に、それに対する相対比で示す。 これらの結果から、化合物aは、プラスミノーゲン、組織型プラスミノーゲン活性化因子、及びプラスミノーゲン活性化因子阻害剤1のmRNA発現を誘導する作用があることが確認された。 (4)造血幹細胞数の評価 骨髄移植から13週間目のマウス(投与群及び対照群)から骨髄を回収し、全骨髄の総数(図7A)、全骨髄中のLSK-CD34陰性細胞の割合(%)(図7B)、全骨髄中のCD34(-)KSL細胞の総数(図7C)、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合(%)(図7D)、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数(図7E)、全骨髄中の骨髄分化細胞(CD45.1/Mac1/Gr1細胞)の割合(%)(図7F)、全骨髄中の骨髄分化細胞(CD45.1/Mac1/Gr1細胞)の総数(図7G)、全骨髄中のB細胞リンパ性分化細胞(CD45.1/B220細胞)の割合(%)(図7H)、及び全骨髄中のB細胞リンパ性分化細胞(CD45.1/B220細胞)の総数(図7I)を測定した。結果を、上記に記載する各図に示す。 これらの結果に示すように、いずれの値も、vehichleを投与した対照群よりも、化合物aを経口投与した投与群の方が有意に高いことが確認された(図7A~I)。 これらの結果は、化合物aには、長期的な評価においても、造血幹細胞の頻度を高め、造血幹細胞の自己再生活性を増強する作用があることを示している。このことからも、化合物aには早期造血回復効果のみならず、長期造血維持能をも増強することから、より有効な造血障害の改善を実現することができると考えられる。 実験例5 被験化合物として、上記化合物aに加えて、化合物b及びcをそれぞれ用いて、実験例4(1)及び(4)と同様の実験を行った。 なお、化合物aは100mg/kg投与量を、骨髄移植から4日間にわたって毎日経口投与した。化合物b及びcは10mg/kg投与量を、骨髄移植から6日間にわたって毎日経口投与した。 骨髄移植から1週間後および3週間後に、血液を採取し、血漿中の活性型PAI-1量(ng/mL)、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)量(ng/mL)、プラスミノーゲン量(μg/mL)、及びcKitリガンド量(pg/mL)を測定した。 その結果を図8のA~Dに示す。Aは血漿中の活性型PAI-1量(ng/mL)、Bは血漿中の活性型tPA量(ng/mL)、Cは血漿中のplg量(μg/mL)、及びDは血漿中のcKitL量(pg/mL)を示す。図8に示すように、化合物aを投与した群(投与群)の血漿中のplg量、tPA量、cKitL量、総MMP-9量、及び末梢血中の白血球数はいずれも、化合物aの代わりにvehicleを経口投与した対照群のそれらと比較して有意に高かった。 また、骨髄移植から1週間後および3週間後に、骨髄を採取し、全骨髄細胞の総量(図9E)、全骨髄中のLSK-CD34陰性細胞の割合(%)(図9A)、全骨髄中のLSK-CD34陰性細胞の総数(図9B)、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合(%)(図9C)、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数(図9D)を測定した。結果を、上記に記載する各図に示す。 これらの結果に示すように、いずれの値も、vehichleを投与した対照群よりも、化合物aを経口投与した投与群の方が有意に高いことが確認された(図9A~D)。 これらの結果は、化合物bとcには、化合物aと同様に、造血幹細胞の頻度を高め、造血幹細胞の自己再生活性を増強する作用(幹細胞保護作用、造血障害改善作用)があることを示している。さらに、造血幹細胞の自己複製活性を増強するという結果は、本来幹細胞ニッチで休止期(G0期)にある造血幹細胞を、細胞分裂する細胞周期(G1期)に移行させていることを示唆している。 実験例6 毒性 (1)化合物aのIn vivoラットを用いた単回投与毒性試験及び2週間反復毒性試験 (i) 化合物aのラットを用いた単回投与毒性試験 化合物aの単回投与毒性は、Sprague-Dawley系ラット(Crl:CD(SD))の雄で162~177g、雌で120~136gを日本チャールス・リバーから入手し、これを用いて評価した。これらのラットに化合物aを500、1000及び2000mg/kgの割合で強制経口投与した。投与後、これらのラットの動態を2週間モニターしし、化合物aの毒性を評価した。雌雄いずれのラットにおいても異常は認められず、また、雌雄いずれのラットにも化合物aの投与による明らかな体重変化は認められず、順調な体重増加を示した。さらに剖検を行った結果、いずれの個体にも特に異常はみられず、これらの結果を総合して、化合物aの単回経口投与時の毒性は低いと推定された。 (ii) 化合物aのラットを用いた2週間反復経口投与毒性試験 化合物aの反復投与毒性は、Sprague-Dawley系ラット(Crl:CD(SD))の雄で210~238g、雌で145~166gを日本チャールス・リバーから入手し、これを用いて評価した。化合物aを0(0.5w/v%カルメロースナトリウム溶液)、200、600及び2000mg/kg/日の投与量で各群雌雄各5匹のSprague-Dawley系ラット(Crl:CD(SD)、投与開始時6週齢)に2週間反復経口投与を行い、毒性試験を実施した。 その結果、一般状態、体重、摂餌量、尿検査(検査項目:pH、たん白質、ケトン体、グルコース、潜血、ビリルビン、ウロビリノーゲン、尿量など)、血液学検査(検査項目:赤血球数、ヘモグロビン量、ヘマトクリット値、平均赤血球容積、平均赤血球色素量、平均赤血球色素濃度、網赤血球率、血小板数、白血球数、白血球百分率など)、血液化学検査(検査項目:ALP、総コレステロール、トリグリセライド、リン脂質、総ビルビリン、グルコース、尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩素カルシウム、無機リン、総たん白質、アルブミンなど)及び病理学検査(器官・組織の肉眼による詳細な病理解剖のほか、大脳、小脳、下垂体、甲状腺、上皮小体、副腎、胸腺、脾臓、肺、食道、胃十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸、肝臓、膵臓、腎臓、精巣及び卵巣等の器官/組織のパラフィン包埋後切片のヘマトキシリン・エオジン染色標本を用いた検鏡)のいずれの項目にも、化合物aによると考えられる明らかな変化は認められなかった。 (2)薬物速度論 化合物a(50mg/kg)を、180-200gの雄のWisterラットに強制経口投与した。投与前(0h)、並びに投与後1、2、6および24時間目に採血し、各血漿中に含まれる化合物aの濃度を逆相HPLCにより分析し、最高薬物濃度時間(Tmax)、最高薬物濃度(Cmax)、および半減期(T1/2)を求めた。結果を表5に示す。 実験例7 化合物aに、線溶系を活性化させ、造血幹細胞の自己複製を促進させる効果があることを証明するため、実験例4と同様の実験を行った (1)実験方法 図10Aに記載する手順に従って、化合物aの造血回復に及ぼす効果を評価した。 具体的には、造血幹細胞を移植する前に、X線照射装置(MBR-1520R-3, Hitachi Medico, Tokyo, Japan)を使用して、各レシピエントマウスに致死量(9Gy)の放射線を照射した。4時間以内に、1.0 x 10 6 個の骨髄単核細胞(BM MNC)を眼窩静脈叢に静注した。移植と同時に被験化合物として化合物a(投与量100mg/kg)、または、リコンビナントtPA(投与量100mg/kg、エーザイ)を強制的に経口投与し、以後5日間にわたって毎日経口投与を行った(投与群)。なお、比較対照試験として、被験化合物に換えて、化合物aの溶解に使用した生理食塩水(vehicle)を同様に経口投与した(対照群)。 (2)血漿中の活性型PAI-1量、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子、プラスミン量、cKitリガンド、及びの総量の評価 骨髄移植日から、2日目及び7日目に血液を採取し、血漿中の活性型PAI-1量(ng/mL)、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子(active tPA)、プラスミン量(ng/mL)、cKitリガンド、及びMMP-9(Matrix metalloprotein-9)の総量を測定した。評価に供したマウス数は、各群n=12である。 結果を図10のB~Fに示す。Bは血漿中の活性型PAI-1量(active PAI-1)、Cは血漿中の活性型組織プラスミノーゲン活性化因子(active tPA)の量(ng/mL)、Dは血漿中のプラスミン(plasmin)量(ng/mL)、Eは血漿中の総MMP-9量(ng/mL)、Fは血漿中のcKitリガンド(cKitL)量(ng/mL)を、それぞれ示す。これらの図において、黒棒■は化合物aを経口投与した結果(投与群の結果)を、灰色棒はtPAを経口投与した結果(投与群の結果)を、白棒□は化合物aに代えて生理食塩水を経口投与した結果(対照群の結果)を、それぞれ示す。また網掛け棒は、移植前のデータを示す。 図10Bに示すように、対照群では、移植前と比較して、骨髄移植後2日目及び7日目において活性型PAI-1の強い発現が認められた(網掛け棒、白棒)。また、tPA投与群でも、対照群よりは低いものの活性型PAI-1の発現が認められた(灰色棒)。これに対して、化合物a投与群においては、活性型PAI-1の発現が認められず、移植後においても、活性型PAI-1の発現量は移植前と同程度であった(黒棒)。 これらの結果は、化合物aが生体内において完全にPAI-1の活性化を抑制していることを示している。 また血漿中のactive tPA量は、骨髄移植後2日目では、tPA投与群で最も高かったが、移植後7日目では、化合物a投与群で最も高い値を示した(図10C)。これらの結果は、化合物aを投与する方が、tPAを投与するよりもより長い時間tPAの発現量を維持できることを示している。 さらに、血漿中のプラスミン量、総MMP-9量、cKitL量についても、移植後2日目、7日目ともに化合物a投与群で最も高い値を示した(図10D~F)。 これらの結果は、化合物aがPAI-1を抑制することにより線溶系を活性化させ、造血系細胞の増殖を促すことができることを示すものである。 (3)骨髄再生促進作用の評価 つぎに、骨髄再生に化合物aが促進的に作用することを立証するため、骨髄除去後の生存率における化合物aの効果を評価した。放射線照射による骨髄除去例として、実施例7(1)に示した実験例において、15匹のマウスについて移植後28日目までの生存率を、6匹のマウスについて末梢血の白血球(WBC)数及び血小板(PLT)数を観察した。 図11Aに示すように、対照群(-○-)では骨髄移植後28日目での生存率は20%であった。また、tPA投与群(-▲-)では50%であった。これに対して化合物a投与群(-■-)は、70%であった。対照群と化合物a投与群を比較したところログランク検定のp値は0.0278であった。また対照群に対するtPA投与群または化合物a投与群の有意差はp<0.05であった。 さらに、末梢血中の白血球数及び血小板数も、対照群と比較してtPA投与群では有意に増加し、さらに化合物a投与群ではtPA投与群と比較しても末梢血中の白血球数及び血小板数が有意に増加していた。このことからtPAの投与または化合物aの投与は、成熟した血球の数も早期に回復することが示された。また、この作用は、化合物aの方が有意に強いことも示している。 続いて致死量の化学療法剤投与後の骨髄再生におけるtPA投与及び化合物a投与の効果を評価した。 各群15匹のマウスに致死量の5-FUを225 mg/kg、1週間に1回計2回投与したあと、28日目までの生存率を観察した。 この場合、対照群とtPA投与群の28日目における生存率は、数%であり生存率に差は認められなかった。化合物a投与群では、28日目の生存率は約40%であり、ログランク検定のp値は0.0190、対照群に対する化合物a投与群の生存率は有意差検定でp<0.05であり、有意に上昇していた。 これらの結果から、化合物aは骨髄除去後及び骨髄移植後の骨髄の再生を促進する作用があることがわかる。 実験例8 化合物aによる線溶系の活性化が、tPAを介して、骨髄移植後の骨髄における造血幹細胞増殖を誘導することを立証するため、骨髄移植後の造血幹細胞の出現率及び絶対数を測定した。 (1)化合物aの造血幹細胞増加促進作用 実験例7(1)の方法にしたがって、骨髄移植を行った後、実施例7と同様にtPA投与または化合物a投与を行った。対照群には生理食塩水を投与した。各群それぞれ12匹について、骨髄移植から1週間後及び3週間後に、骨髄単核細胞(BM MNC)数、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK-CD34陰性細胞の出現率及び絶対数を測定した。 その結果、図12Aに示すように、骨髄単核細胞数は、移植後1週間から3週間の間に3倍程度増加した。対照群と比較して、tPA投与群の方がわずかに骨髄単核細胞数は多かった。これに対して、化合物a投与群では対照群と比較して有意に骨髄単核細胞数が増加していた。 さらに、骨髄移植後1週間後及び3週間後のLin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数は、化合物a投与群で顕著に増加していた(図12B及びC)。Lin-SLAM細胞の出現率は、どの群においても骨髄移植後1週間目の方が3週間目より高い値をしま示した。 また、LSK-CD34陰性細胞についても、化合物a投与群で顕著に増加していた(図12D及びE)。しかしながら、すべての群において、LSK-CD34陰性細胞の出現率及び細胞数は、骨髄移植1週間目より3週間目の方が高かった。 このことから、化合物aは、Lin-SLAM細胞に対しても、LSK-CD34陰性細胞に対しても、増加誘導作用を示すことがわかる。つまりこの結果は、化合物aが造血幹細胞の増加を促進させることを示している。 (2)造血幹細胞増加促進作用とPAI-1阻害との関係 次に実験例8(1)で示された、化合物aによる造血幹細胞増加促進作用が、PAI-1を阻害したことによる、tPAの活性化を介して行われていることを立証するため、tPA遺伝子欠損マウス(tPA-KO-マウス)をレシピエントとして、実験例7と同様の骨髄移植実験を行い、化合物aの造血幹細胞増加促進作用が認められなくなるか否かを検討した。 tPA-KO-マウスは、tPAを産生しないため、PAI-1を阻害してもtPAの活性化を介した線溶系の活性化が起こらない。 骨髄移植後の野生型マウス及びtPA-KO-マウスそれぞれ6匹に化合物aを投与して、3週間後に、骨髄単核細胞(BM MNC)数、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK-CD34陰性細胞の出現率及び絶対数を測定した。また対照群には、生理食塩水を投与して同様の測定を行った。 図12Fに示すように、骨髄移植後、野生型マウスでは化合物aの投与によって骨髄単核細胞の増加が起こるが、tPA-KO-マウスでは、化合物aを投与しても骨髄単核細胞の増加は起こらず、対照群とほぼ同じであった。 また、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK-CD34陰性細胞の出現率及び絶対数についても、tPA-KO-マウスに化合物aを投与しても増加は認められず対照群と差が認められなかった(図12G~J)。 これらの結果は、化合物aによる骨髄移植後の造血幹細胞数の増加の促進は、tPAを介していることが示された。またこの結果は、化合物aによる骨髄移植後の造血幹細胞数の増加の促進は、PAI-1を阻害することによって引き起こされる現象であることを裏付けている。 実験例9 次に実験例8で示された化合物aの造血幹細胞数の増加の促進が、造血幹細胞自身を増加させる作用であることを確認するため、細胞増殖マーカーを使って骨髄移植後に生理食塩水または被験化合物を投与したマウスの骨髄単核細胞中およびLSK細胞中の分裂細胞の割合を測定した。 (1)造血幹細胞に対する増加作用(Ki-67による評価) 実験例7(1)に準じて、骨髄移植を行い移植後、生理食塩水(対照群)、tPA(tPA投与群)または化合物a(化合物a投与群)の投与を行った。 骨髄移植の1週間後に骨髄を採取し、細胞分裂マーカーであるKi-67タンパクをFITC標識抗Ki-67抗体(BD Bioscience)を使って免疫染色を行い細胞分裂期の細胞をFACSCaliburで解析した。 図13Aに示すように、G0/G1期の細胞は、Ki-67抗体とは反応しないため蛍光強度が弱いが、S-G2-M期の細胞はKi-67抗体と反応しFITCでラベルされ蛍光強度があがり、グラフ右方へシフトした。対照群では、G0/G1期の細胞が55.8%であり、S-G2-M期の細胞が44.2%でありG0/G1期の細胞が有意であった。これに対して、tPA投与群では、G0/G1期の細胞が49.2%であり、S-G2-M期の細胞が50.8%でありS-G2-M期の細胞が有意となった。化合物a投与群では、さらにこの傾向が顕著となり、G0/G1期の細胞が35.8%であり、S-G2-M期の細胞が64.2%となった。 これらの結果は、tPAまたは化合物aを投与することにより、骨髄移植後の骨髄中の分裂細胞数が増加することを示している。さらに骨髄細胞の分裂促進作用は、tPAを投与するよりも化合物aを投与する方が、より効果的であることを示している。 (2)LSK分画におけるKi-67の陽性率 次に、化合物aによって造血幹細胞の増殖が促進されていることを確認するため、LSK分画の細胞内でのKi-67陽性細胞数を検討した。 図13Bに示すように、LSK分画に分類される細胞を100%とした場合、対照群では43.3%がKi-67陽性となったのに対して、tPA群では50.7%、化合物a投与群では63.9%であった。 この結果から、tPAまたは化合物aの投与により造血幹細胞マーカー陽性細胞の増殖も促進されることが示された。また、この作用についても、tPAを投与するよりも化合物aを投与する方が、より効果的であることを示している。 (3)造血幹細胞に対する増加作用(BrdUによる評価) さらに、S期に移行している細胞をより正確に検出するため、対照群、tPA群、化合物a投与群それぞれについて、骨髄移植の1週間後に骨髄を採取する3時間前に、5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU)-FITC (BD Pharmingen)を投与した。使用したマウスは各群6匹である。 BrdUはチミンの誘導体であるため、DNA複製の際チミンに代わってゲノムDNA等に取り込まれる。Ki-67タンパク質よりもS期を反映している。 LSK細胞に取り込まれたBrdUを検出したところ、図13Cに示すように、対照群ではS期の細胞が18.1%及びtPA群が18.8%であったのに対して、化合物a投与群では、21.4%であった。 この結果は、化合物a投与によって、細胞周期に移行し自己複製している造血幹細胞が顕著に増加することを示している。 (4)造血幹細胞のアポトーシスに対する化合物aの作用 放射線照射後の骨髄環境は劣悪であり、造血幹細胞はその環境下で自己複製と骨髄の再生を行わなければならない。このような条件は、造血幹細胞に大きなストレスを負荷することとなるため、自己複製能を有する造血幹細胞であっても、その活性は低下し、アポトーシスに陥る細胞も少なくない。 そこで、骨髄移植後に起こる造血幹細胞のアポトーシスに対して、tPA及び化合物aが作用するか否かを検討した。 対照群、tPA群、化合物a投与群それぞれ6匹のマウスについて、骨髄移植の1週間後に骨髄を採取し、アポトーシス時に特異的に出現するAnnexin Vを抗Annexin V抗体免疫染色で検出した。 その結果、図13Dに示すように、対照群と比較して、tPA群、化合物a投与群では、アポトーシスを起こす細胞の割合が減少していた。この傾向は、化合物a投与群でより顕著であった。 この結果から、tPA及び化合物aに、骨髄移植初期の苛酷な骨髄環境下において造血幹細胞をストレスから保護し、造血幹細胞がアポトーシスを起こすことを抑制する効果があることが示された。このことは、PAI-1を阻害することにより移植初期の造血幹細胞をストレスから保護することができることを示している。 実験例10 骨髄移植後のように、造血幹細胞の増殖が増大されると、早期の骨髄幹細胞の枯渇が起こり、長期的な造血系の恒常性が維持できなくなることが知られている。 そこで、PAI-1阻害剤が、長期的な造血組織の維持にどのように作用するかを検討した。 (1)骨髄移植から15週間経過後のLSK-CD34陰性細胞の出現率 骨髄移植から15週間経過した対照群、tPA群、化合物a投与群のそれぞれ12匹のマウスについて、骨髄単核細胞(BM MNC)数、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK-CD34陰性細胞の出現率及び絶対数を測定した。 その結果、図14A~Eに示すように骨髄単核細胞数、LSK-CD34陰性細胞の出現率及び絶対数ならびにLin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数は、化合物a投与群で最も高い値を示した。 (2)再移植による評価 次にPAI-1阻害剤が長期間自己複製能力を維持する長期(Long-term)造血幹細胞に対してどのような作用を示すかを検討した。 最初の骨髄移植から15週目に対照群、tPA群、化合物a投与群各群のマウスから骨髄を採取し、別のマウスにその骨髄を移植した(継代移植)。継代移植の際には、生理食塩水、tPAまたは化合物aの投与は行わなかった。 継代移植から、12週後にドナー由来骨髄造血細胞のキメラ率を測定した。 その結果、図14Fに示すように、化合物a投与群ではキメラ率が顕著に上昇していた。 この結果は、1回目の移植の際に投与した化合物aが、長期造血幹細胞の自己複製能力を維持することを示している。 また、PAI-1活性を阻害することは移植初期の迅速な骨髄再生を促すだけでなく、長期造血幹細胞の自己複製能力をも増強できることを示している。 (3)移植された造血幹細胞の生着率 長期造血幹細胞の頻度を比較するため、最初の移植されるドナー骨髄を希釈して移植し、限界希釈法によってPAI-1阻害の効果を評価した。 採取した骨髄単核細胞を、Ly5.1陽性骨髄単核細胞数として、2×10E3、6×10E3、2×10E4、6×10E4個となるように希釈し、さらにそれぞれの個数のLy5.1陽性骨髄単核細胞を5×10E5のLy5.2陽性競合細胞とともにそれぞれ20匹のマウスに移植した。移植の際、化合物aを投与する化合物a投与群と生理食塩水を投与する対照群の2群(計8群)に分け、移植後12週目のキメラ率(Ly5.1陽性骨髄単核細胞の陽性率)を測定した。 この結果、図14Gに示すように、化合物aを投与した群は、いずれの細胞数のLy5.1陽性骨髄単核細胞を移植した場合であっても、キメラ率が有意に上昇した。このことは、化合物aを投与した場合には、移植された造血幹細胞の生着率が高くなることを示している。 さらに、上記細胞数のLy5.1陽性骨髄単核細胞を移植された対照群及び化合物a投与群から骨髄を採取し、別のマウスに継代移植した。継代移植の際、生理食塩水または化合物の投与は行わなかった。継代移植から12週目に、マウスから骨髄を採取し骨髄単核細胞中のLy5.1陽性細胞を測定し、Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05%より高くなるマウスの数を数えた。 図14Hに示すように、対照群では、2×10E4個以上のLy5.1陽性骨髄単核細胞を移植しなければ、Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05%以上のマウスは得られなかったが、化合物d投与群では、2×10E3個のLy5.1陽性細胞を移植されたマウス由来の骨髄を移植したマウスであっても5例中3例で、Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05%を超えた。 また、継代移植後、造血再生能力を有する造血幹細胞の頻度(CRU frequency)を算定したところ、対照群は、19628個に1個の割合で造血幹細胞が認められたのに対して、化合物a投与群では、2965個に1個の割合に上昇していた。つまり、化合物aの投与により、継代移植後であっても、造血再生能力を有する造血幹細胞の頻度が6倍以上維持できることを示している。 これらの結果は、PAI-1を阻害することによって、造血幹細胞の生着率が上昇すること、及び造血幹細胞の割合が増加すること、さらには長期幹細胞の自己複製能力を増強できることを示している。 実験例11 実験例4及び5で示したように、化合物a、化合物b及び化合物cといったPAI-1阻害剤は造血幹細胞の頻度を高め、造血幹細胞の自己複製活性を増強する作用すなわち細胞周期をG 0 期からG 1 期に移行させる作用を有している。 これらの結果はまた、PAI-1阻害剤が、白血病幹細胞に対しても造血幹細胞に対する作用と同様の作用を有し、G 0 期にある白血病幹細胞を刺激することにより白血病幹細胞を分裂期へと移行させる可能性があることを示している。 一般に、抗がん剤は分裂の盛んな細胞を標的とするため、静止時にある白血病幹細胞への抗がん剤の効果は低いとされている。PAI-1阻害剤により、白血病幹細胞がG 0 期からG 1 期に移行させることができれば、白血病幹細胞の分裂が盛んになり、これまで抗がん剤に耐性を示していた白血病幹細胞も、抗がん剤に対して感受性を示すようになると予測される。 そこで、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いて、PAI-1阻害剤である化合物aと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討した。 (1)慢性骨髄性白血病モデルマウスの作製 MIGR1ベクターにp210(BCR-ABL)遺伝子を挿入し、さらにこの遺伝子の下流にレポーター遺伝子としてGFP cDNAを組み込んだ(以下、このベクターを「p210-GFP」と称する)。p210-GFPをC3H/HeJマウス細胞株32D細胞に感染させ、慢性骨髄性白血病(以下、「CML」と称する)細胞を作製した。斯くして得られたCML細胞(32Dp210(BCR-ABL)-GFP細胞、以下「32Dp210-GFP細胞」ともいう)2.5×10 5 個を、C3H/HeJマウスの眼窩静脈叢より静注した。移植後7~10日目に末梢血中のGFP細胞の存在比率を解析して、3%を超えた個体を慢性骨髄性白血病モデルマウスとして以下の実験に使用したす。 (2)薬剤の投与方法 上記の方法で作製した慢性骨髄性白血病モデルマウス15匹を下記に示す3群に分けて(各群n=15)、図15Aに示すプロトコールに従って被験薬を投与した。 Group 1:プラセボ群(生理食塩水強制経口投与) Group 2:イマチニブ群(イマチニブ[150mg/kg/day]を強制経口投与) Group 3:「イマチニブ+化合物a」群 (イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物a[100mg/kg/day]を強制経口投与) CML細胞を静注した日(Day 0)から10日後(Day 10)から、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群及びイマチニブ群は、Day 10からDay 16まで、毎日1回計7回の被験薬投与を行った。「イマチニブ+化合物a」群については、イマチニブの投与を、Day 10からDay 16まで、毎日1回計7回行い、化合物aの投与を、Day 10からDay 14まで毎日1回計5回行った。 (3)結果 (3-1)生存率 各群のマウスの生存率を図15Bに示す。これに示すように、プラセボ群(○)は、実験した5匹すべてがDay 10からDay 17までに死亡した。イマチニブ群(▲)は、プラセボ群よりは長生きしたものの、Day 40までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ+化合物a」群(■)はDay 30からDay 50までの間に6匹のマウスが死亡したものの、Day 50での生存率は60%であった。各群の生存期間中央値は、プラセボ群14日、イマチニブ群27日、「イマチニブ+化合物a」群40日であった。イマチニブ群に対する「イマチニブ+化合物a」群の生存率の有意差はp<0.0001であり、抗がん剤であるイマチニブとPAI-1阻害剤である化合物aとを併用することにより、有意に生存期間が長くなることが示された(予後がよい)。 (3-2)骨髄及び脾臓のCML細胞数 上述したように、32Dp210-GFPはレポーター遺伝子としてGFPを有しているため、それを導入したCML細胞(32Dp210-GFP細胞)はGFPが陽性となる。そこでFACS (FACS (BD Biosciences: FACSCalibur)を使って、骨髄及び脾臓の単核細胞中におけるCML細胞(32Dp210-GFP細胞)の出現頻度をイマチニブ群と「イマチニブ+化合物a」群とで測定して比較した。 結果を図15C及びDに示す。ここに示すように、骨髄単核細胞中の32Dp210-GFP細胞の出現頻度は、イマチニブ群では55%程度であったが、「イマチニブ+化合物a」群では1.7%程度であり、また当該「イマチニブ+化合物a」群では、CML細胞(32Dp210-GFP細胞)数も顕著に減少していた。脾臓においても、CML細胞(32Dp210-GFP細胞)の出現頻度はイマチニブ群では76%程度であったが、「イマチニブ+化合物a」群では6.6%程度であり、「イマチニブ+化合物a」群において、CML細胞(32Dp210-GFP細胞)の細胞数が顕著に減少していた。 これらの結果は、抗がん剤であるイマチニブとPAI-1阻害剤である化合物aとを併用することにより、抗がん剤(イマチニブ)を単独で使用するよりも、より強い腫瘍細胞死滅作用が得られることを示している。 またこの結果は、抗がん剤をPAI-1阻害剤である化合物aと併用することにより、PAI-1活性が阻害されることによって白血病幹細胞がG 1 期に移行し、白血病幹細胞の抗がん剤への感受性が高まることを強く示唆するものである。 実験例12 実験例11と同様の実験を、PAI-1阻害剤として化合物cを用いて行った。 (1)実験方法 実験例11と同様にして作製した慢性骨髄性白血病モデルマウスを下記の3群(各群:n=10)に分けて、各群に図15Aに示すプロトコールに準じて対応する被験薬を投与した。 Group 1:プラセボ群(生理食塩水強制経口投与) Group 2:イマチニブ群(イマチニブ[150mg/kg/day]を強制経口投与) Group 3:「イマチニブ+化合物c」群 (イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物c[10mg/kg/day]を強制経口投与) CML細胞(32Dp210-GFP細胞)を静注した日(Day 0)から8日後(Day 8)から、それぞれの薬剤の投与を開始した。プラセボ群及びイマチニブ群は、Day 8からDay 14まで、毎日1回計7回の被験薬投与を行った。「イマチニブ+化合物c」群については、イマチニブの投与をDay 8からDay 14まで毎日1回計7回行い、化合物cの投与をDay 8からDay 14まで毎日1回計7回行った。 (2)結果 結果を図16に示す。図に示すようにプラセボ群(○)は、実験した10匹すべてがDay 10からDay 20までに死亡した。イマチニブ群(▲)は、プラセボ群よりは長生きしたもののDay 35までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ+化合物c」群(■)はDay 25からDay 40までの間に3匹のマウスが死亡したものの、Day 40での生存率は70%であった。各群の生存期間中央値は、プラセボ群15.5日、イマチニブ群23.5日、「イマチニブ+化合物c」群40日であり、抗がん剤であるイマチニブと、PAI-1阻害剤である化合物cとを併用することにより、有意に生存期間が長くなることが示された(予後がよい)。これは、実験例11で示した化合物aと同様に、抗がん剤(イマチニブ)をPAI-1阻害剤である化合物cと併用することにより、イマチニブを単独で使用するよりもより強い腫瘍細胞死滅作用が得られることを示している。 実験例11及び実験例12の結果は、抗がん剤とPAI-1阻害剤とを併用することにより、PAI-1活性が阻害されることによって白血病幹細胞がG 1 期に移行し、白血病幹細胞の抗がん剤への感受性が高まることを強く示唆するものである。 実験例13 上記実験例12で示したPAI-1阻害剤である化合物cの作用が、G-CSFを介した作用であるか否かを確認するため、G-CSFの中和抗体が、化合物cの造血再生促進作用、腫瘍細胞死滅作用に影響を与えるかを、骨髄移植動物を使用して評価した。 (1)実験方法 実験例4と同様にして骨髄移植マウスを作成し、化合物c、G-CSF及びG-CSF中和抗体の効果を検討した。具体的には、骨髄移植マウスを下記に従って5群に分けて(各群:n=5)、それぞれに対応する被験薬を経口投与した。 Group 1:ベヒクル群(生理食塩水強制経口投与)(v群という) Group 2:化合物c群(化合物c[10mg/kg/day]強制経口投与)(TM群という) Group 3:G-CSF群(G-CSF[150μg/kg/day]強制経口投与)(G群という) Group 4:vehicle+anti G-CSF群(生理食塩水+G-CSF中和抗体[500μg/kg/day]強制投与)(v+Ab群という) Group 5:化合物c+anti G-CSF群(化合物c[500μg/kg/day]+ G-CSF中和抗体[500μg/kg/day]強制投与)(TM+Ab群という) ベヒクル群には、骨髄移植と同時に生理食塩水(vehicle)の強制経口投与を開始し、5日間にわたって投与した。化合物c群は、骨髄移植と同時に10mg/kg/dayの化合物cの強制経口投与を開始し5日間にわたって投与した。G-CSF群は、骨髄移植と同時にG-CSF(150μg/kg/day)の皮下投与を開始し、5日間にわたって投与した。vehicle+anti G-CSF群は、生理食塩水の強制経口投与とG-CSF中和抗体(R&D社)(500μg/kg/day)の皮下投与を、骨髄移植と同時に開始し、5日間にわたって投与した。化合物c+anti G-CSF群は、10mg/kg/dayの化合物cの強制経口投与とG-CSF中和抗体(R&D社)(500μg/kg/day)の腹腔内投与を、骨髄移植と同時に開始し、5日間にわたって投与した。 骨髄移植から一週間後に、各群(v群、TM群、G群、v+Ab群、TM+Ab群)のマウスから血漿及び骨髄液を採取し、ELISA法を用いてG-CSF濃度(pg/ml)を測定した。また定法に従って、(B)骨髄液中のG-CSF濃度(pg/ml)、(C)骨髄中の単核細胞の総数(×10E7 cell)、(D)骨髄中のLSK CD34陰性細胞の割合(%)、(E)骨髄中のLSK CD34陰性細胞の総数、(F)骨髄中のLin-SLAM細胞の割合(%)、及び(G)骨髄中のLin-SLAM細胞の総数を求めた。 (2)結果 結果を図17に示す。 図17A及びBの結果から、化合物c群(TM群)及びG-CSF群(G群)では、ベヘクル群(v群)と比較して有意に血漿及び骨髄液中のG-CSF濃度が上昇した。これに対し、G-CSF中和抗体を併用投与した、vehicle+anti-GCF群(v+Ab群)及び化合物c+anti G-CSF群(TM+Ab)では、血漿及び骨髄液ともにG-CSFの上昇は認められなかった。 さらに、図17Cに示すように、BM MNCについては、TM群及びG群で、v群よりも細胞数の増加が認められた。v+Ab群では細胞の絶対数が減少したものの、TM+Ab群では、細胞数の減少は認められなかった。このことから化合物cによる細胞数の増加は、G-CSFによる制御とは全く異なる経路を介していることがわかる。 さらに、LSK CD34陰性細胞の割合及び細胞数についても、v群と比較して、化合物c群及びG群でLSK CD34陰性細胞の割合及び細胞数の増加が認められた。これに対して、G-CSF中和抗体を投与したv+Ab群では、LSK CD34陰性細胞の割合及び細胞数の顕著な減少が認められた。しかしながら、TM+Ab群ではLSK CD34-陰性細胞の割合及び細胞数の減少は認められなかった(図17D及びE)。 また、LIN-SLAM細胞の頻度及び細胞数についても同様に、v群と比較してTM群及びG群で、LIN-SLAM細胞の割合及び細胞数の増加が認められた。これに対して、G-CSF中和抗体を投与したv+Ab群では、LIN-SLAM細胞の割合及び細胞数の顕著な減少が認められた。しかしながら、TM+Ab群では、LIN-SLAM細胞の割合及び細胞数の減少は認められなかった(図17F及びG)。 これらの結果から、PAI-1阻害剤が有する造血幹細胞のG 0 期からG 1 期への移行、及び造血幹細胞の自己再生活性の増強作用は、G-CSF中和抗体によって影響されないことが示された。つまり、PAI-1阻害剤による造血幹細胞のG 0 期からG 1 期への移行、造血幹細胞の自己再生活性の増強は、G-CSFとは全く別の経路によって惹起されることが示された。 実験例14 実験例11及び12で示したように、抗がん剤にPAI-1阻害剤を併用すると、抗がん剤による腫瘍細胞死滅作用が増強される。ここでは、この作用にG-CSFが関与するか否かを検討した。なお、ここではPAI-1阻害剤として、化合物aを用いた。 実験例11と同様に慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いて、次の各群(n=5)について検討を行った。 Group 1:プラセボ群(生理食塩水を強制経口投与) Group 2:IM群(イマチニブ[150mg/kg/day]を強制経口投与) Group 3:「IM+anti G-CSF」群 (イマチニブ[150mg/kg/day]を強制経口投与、 G-CSF中和抗体[500μg/kg/day]を皮下投与) Group 4:「IM+TM」群 (イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物a[100mg/kg/day]を強制経口投与) Group 5:「IM+TM+anti G-CSF」群 (イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物a[100mg/kg/day]を強制経口投与、 G-CSF中和抗体[500μg /kg/day]を皮下投与) CML細胞を接種した日をDay 0として、各被験薬は、Day 8からDay 14まで7回投与した。結果を図18に示す。 図18に示すように、プラセボ群(○)は、実験した5匹すべてがDay 12からDay 21までに死亡した。IM群(△)および「IM+anti G-CSF」群(□)は、プラセボ群よりは長生きしたもののDay 30までにすべてのマウスが死亡した。これに対し、「IM+TM」群(▲)はDay 20からDay 50までの間に2匹のマウスが死亡したものの、Day 40での生存率は60%であった。また、G-CSF中和抗体を投与した「IM+TM+anti G-CSF」群(■)も、Day 20からDay 50までの間に2匹のマウスが死亡したものの、Day 40での生存率は60%であった。各群の生存期間中央値は、プラセボ群15日、IM群 22日、「IM+anti G-CSF」群 23日、IM+TM群 40日、「IM+TM+anti G-CSF」群 40日であり、IM+TM群および「IM+TM群+anti G-CSF」群の間に生存率及び生存期間の差は認められなかった。 これらの結果から、PAI-1阻害剤による抗がん剤の癌細胞の死滅作用の増強は、G-CSFとは非依存的に起こっていることが示された。 実験例15 上述の実験例11と同様に、化合物cと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討するため、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いた検討を行った。 (1)薬剤の投与方法 実験例11(1)の方法に従って製造した慢性骨髄性白血病モデルマウスを下記に示す3群に分けて(各群 n=15)、被験薬を投与した。 Group 1:プラセボ群(生理食塩水強制経口投与) Group 2:イマチニブ群(イマチニブ[150 mg/kg/day]を強制経口投与) Group 3:「イマチニブ+化合物c」群 (イマチニブ[150 mg/kg/day]と化合物c[10 mg/kg/day]を強制経口投与) CML細胞を静注した日(Day 0)から8日後(Day 8)より、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群及びイマチニブ群は、Day 8からDay 14まで、毎日1回計7回の被験薬投与を行った。「イマチニブ+化合物c」群については、イマチニブの投与を、Day 8からDay 14まで、毎日1回計7回行い、化合物cの投与を、Day 8からDay 14まで毎日1回計7回行った。 (2)結果 被験薬剤投与直前:Day 8(図19中では、[抗がん剤処理直前]と記載)、被験薬剤投与終了直後:Day 14(図19中では、[抗がん剤処理直後]と記載)及び被験薬剤投与開始後28日:Day 36(図19中では、[28日後]と記載)に骨髄に生着しているCML細胞をFACSで解析した。その結果を、図19に示す。被験薬剤投与直前:Day 8の骨髄にはおよそ50%前後の白血病細胞が生着していた(図19[抗がん剤処理直前])。この担がんマウスに被験薬剤を7回投与した時点(Day 14)でのCML細胞の割合を解析したところ、イマチニブ群も「イマチニブ+化合物c」群もCML細胞の著明な減少が確認された。さらに、経過を観察し、Day 36に生存しているマウスを再度解析したところ、イマチニブ単独投与群は再発し骨髄内の白血病が増加していた(55.5%)。一方、「イマチニブ+化合物c」群では、CML細胞の増加が認められず(1.8%)、より高い治療効果が確認された。生理食塩水投与群は全匹死亡した。 これらの結果から、抗がん剤単独で化学療法を行うよりも、PAI-1阻害剤と抗がん剤を併用する方が、より高い治療効果を奏することが示された。 実験例16 上述の実験例11と同様に、化合物aと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討するため、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いた検討を行った。 (1)薬剤の投与方法 実験例11(1)の方法に従って製造した慢性骨髄性白血病モデルマウスを下記に示す4群に分けて(各群 n=15)、被験薬を投与した。 Group 1:プラセボ群(生理食塩水強制経口投与) Group 2:化合物a群(化合物a[100 mg/kg/day]を強制経口投与) Group 3:イマチニブ群(イマチニブ[150 mg/kg/day]を強制経口投与) Group 4:「イマチニブ+化合物a」群 (イマチニブ[150 mg/kg/day]と化合物a[100 mg/kg/day]を強制経口投与) CML細胞を静注した日(Day 0)から10日後(Day 10)より、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群、化合物a群及びイマチニブ群は、Day 10からDay 16まで、毎日1回計7回の被験薬投与を行った。「イマチニブ+化合物a」群については、イマチニブの投与を、Day 10からDay 16まで、毎日1回計7回行い、化合物aの投与を、Day 10からDay 16まで毎日1回計7回行った。 (2)結果 各群のマウスの生存率を図20に示す。これに示すように、プラセボ群(○)及び化合物a群(▽)は、実験したマウスすべてがDay 10からDay 20までに死亡した。イマチニブ群(▲)は、プラセボ群よりは長生きしたものの、Day 40までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ+化合物a」群(■)はDay 30からDay 50までの間に6匹のマウスが死亡したものの、Day 50での生存率は60%であった。 これらの結果から、抗がん剤単独で化学療法を行うよりも、PAI-1阻害剤と抗がん剤を併用する方が、より予後(生存率)を改善できることが示された。 実験例17 上述の実験例11と同様に、化合物d又は化合物eと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討するため、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いた検討を行った。 (1)薬剤の投与方法 実験例11(1)の方法に従って製造した慢性骨髄性白血病モデルマウス20匹を下記に示す4群に分けて(各群 n=5)、被験薬を投与した。 Group 1:プラセボ群(生理食塩水強制経口投与) Group 2:イマチニブ群(イマチニブ[150 mg/kg/day]を強制経口投与) Group 3:「イマチニブ+化合物d」群 (イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物d[10 mg/kg/day]を強制経口投与) Group 4:「イマチニブ+化合物e」群 (イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物e[10 mg/kg/day]を強制経口投与) CML細胞を静注した日(Day 0)から8日後(Day 8)より、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群、イマチニブ群は、Day 8からDay 14まで、毎日1回計7回の被験薬投与を行った。「イマチニブ+化合物d」群及び「イマチニブ+化合物e」群については、イマチニブの投与を、Day 8からDay 14まで、毎日1回計7回行い、化合物d又はeの投与を、Day 8からDay 14まで毎日1回計7回行った。 (2)結果 各群のマウスの生存率を図21に示す。これに示すように、プラセボ群(○)は、実験したマウスすべてがDay 10からDay 20までに死亡した。イマチニブ群(□)は、プラセボ群よりは長生きしたものの、Day 40までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ+化合物d」群(■)及び「イマチニブ+化合物e」群(▲)はDay 25からDay 50までの間に死亡するマウスが認められたものの、Day 40以降生存するマウスも認められた。イマチニブ群に対する生存率の有意差は、「イマチニブ+化合物d」群でp=0.0054、「イマチニブ+化合物e」群でp=0.0167であり、予後が良好であるといえた。 これらの結果から、抗がん剤単独で化学療法を行うよりも、PAI-1阻害剤と抗がん剤を併用する方が、より予後(生存率)を改善できることが示された。 実験例18 次にPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法が、固形腫瘍についても有効であるか否かを評価するため、卵巣癌細胞を用いた実験を行った。 (1)方法 HER2陽性ヒト卵巣癌細胞株SKOV3(5x10 6 個)をBALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。マウスには、細胞の生着を良くするために、癌細胞を接種する2日前および1日前に、抗Asialo GM1抗体(和光純薬工業株式会社、Code No. 014-09801)を25μlずつ腹腔内に投与した。腫瘍径が50 mm 3 以上になった時点(Day 0)で、ヒト型抗HER2抗体であるハーセプチン(5 mg/kg/day)を1回腹腔内に投与すると同時に、化合物c(10 mg/kg/day)または生理食塩水の経口投与を開始した。化合物cまたは生理食塩水を、1日1回計5回(Day 0~Day 4)投与した。次週は、ハーセプチンを投与せず化合物cまたは生理食塩水のみ一週目と同様に1日1回計5回(Day 7~Day 11)投与した。ハーセプチンと化合物cを併用投与した群を「化合物c併用群」、ハーセプチンと生理食塩水を併用投与した群を「化合物c非併用群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。 (2)結果 図22に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。化合物c併用群(点線)と化合物c非併用群(破線)の腫瘍体積は、プラセボ群(実線)と比較して縮小した。被験薬投与後20日前後から、化合物c非併用群の腫瘍体積は、化合物c併用群を比較して増加し始めた。これに対して、被験薬投与後45日目であっても、化合物c併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく抑えられていた。この結果から、PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法が、抗腫瘍剤単独投与による化学療法よりも腫瘍組織の増殖抑制に有効であることが示された。 実験例19 次にHER2陽性腫瘍の治療にPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤の併用が有効であることを実証するため、HER2遺伝子を強制発現させた細胞を用いたin vivo実験を行った。 (1)方法 はじめに、A20細胞株(マウスBリンパ腫)にヒトHer2 cDNAをMIGR1ベクターを使用して遺伝子導入した形質転換細胞(以下、Her2-A20細胞)を作製した。Her2-A20細胞(5x10 6 個)をBALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。腫瘍径が30 mm 3 以上になった時点(Day 0)で、ヒト型抗HER2抗体であるハーセプチン(20 mg/kg/day)を1回腹腔内に投与すると同時に、化合物c(10 mg/kg/day)または生理食塩水の経口投与を開始した。化合物cまたは生理食塩水は、1日1回計5回(Day 0~Day 4)投与した。次週も同様にハーセプチン(20 mg/kg/day)を1回腹腔内投与すると同時に化合物cまたは生理食塩水の経口投与を開始した。化合物cまたは生理食塩水は、1日1回計7回(Day 7~Day 13)投与した。ハーセプチンと化合物cを併用投与した群を「化合物c併用群」、ハーセプチンと生理食塩水を併用投与した群を「化合物c非併用群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。n数は、化合物c併用群3匹、化合物c非併用群4匹、プラセボ群3匹である。 (2)結果 図23に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。化合物c併用群(点線)の腫瘍体積は、プラセボ群(実線)および化合物c非併用群(破線)と比較して縮小した。被験薬投与15日後も、化合物c併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく押さえられていた。この結果から、PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法が、抗腫瘍剤単独投与による化学療法よりもHER2陽性腫瘍組織の増殖抑制に有効であることが示された。 実験例20 実験例19で使用したPAI-1阻害剤(化合物c)を化合物dに換えて、同様の実験を行った。 (1)方法 Her2-A20細胞(1.8x10 6 個)をBALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。腫瘍径が10 mm 3 以上になった時点(Day 0)で、ハーセプチン(20 mg/kg/day)を1回腹腔内に投与すると同時に、化合物d(10 mg/kg/day)または生理食塩水の経口投与を開始した。化合物dまたは生理食塩水は、1日1回計9回(Day 0~Day 4およびDay 7~Day 10)投与した。続いてDay 11にハーセプチン(20 mg/kg/day)を再度腹腔内投与した。化合物dまたは生理食塩水は、1日1回計5回(Day 11~Day 15)継続して投与した。ハーセプチンと化合物dを併用投与した群を「化合物d併用群」、ハーセプチンと生理食塩水を併用投与した群を「化合物d非併用群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。n数は、化合物d併用群3匹、化合物d非併用群4匹、プラセボ群3匹である。 (2)結果 図24に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。化合物d併用群(点線)の腫瘍体積は、プラセボ群(実線)および化合物d非併用群(破線)と比較して縮小した。被験薬投与25日後も、化合物d併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく押さえられていた。この結果から、異なるPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた場合であっても、HER2陽性腫瘍組織の増殖抑制に有効であることが示された。 実験例21 実験例18と同様の実験を、PAI-1阻害剤を換えて行った。 (1)方法 HER2陽性ヒト卵巣癌細胞株SKOV3(1x10 7 個)をマトリゲルに懸濁し、BALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。マウスには、細胞の生着を良くするために、癌細胞を接種する2日前および1日前に、抗Asialo GM1抗体を25μlずつ腹腔内に投与した。腫腫瘍径が50 mm 3 以上になった時点(Day 0)で、ハーセプチン(5 mg/kg/day)、または生理食塩水を1回腹腔内に投与すると同時に、化合物d(10 mg/kg/day)の経口投与を開始した。また、ハーセプチンを投与せずに化合物d(10 mg/kg/day)のみの投与を行う群を設けた。化合物dは、1日1回計5回(Day 0~Day 4)投与した。次週は、ハーセプチンの投与は行わず化合物dまたは生理食塩水を1日1回計5回(Day 7、Day 9~Day 11およびDay 14)投与した。ハーセプチンと化合物dを併用投与した群を「化合物d併用群」、化合物dを単独で投与した群を「化合物d単独投与群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。 (2)結果 図25に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。ハーセプチンの投与により、化合物d併用群(点線)の腫瘍体積は、プラセボ群(実線)および化合物d単独群(破線)と比較して縮小した。そして、被験薬投与後30日目であっても、化合物d併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく抑えられていた。この結果から、異なるPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた場合であっても、腫瘍の治療効果が得られることが明らかとなった。化合物dについては、単独投与では、プラセボ群との間に顕著な差は認められなかった。 実施例18~20の結果からハーセプチン単独投与では治療効果が得られない場合であっても、PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤とを併用することにより、顕著な腫瘍の治療効果が得られることが示された。 実験例19~22の実験結果から、PAI-1阻害剤とハーセプチンの投与は、乳癌、卵巣癌、胃癌等のHER2陽性腫瘍に有効であると考えられた。 実験例22 PAI-1のがん幹細胞での発現を以下の方法により確認した。 (1)CML細胞の回収 マウスの骨髄からビオチン標識抗体のカクテルを用いて系統マーカー(CD5、CD11b、CD45R、Gr-1、7-4、Ter119、Miltenyi Biotec社、ドイツ)陽性細胞を除去後、APC結合抗マウスc-kit(CD117)抗体(eBioscience社)、PE結合抗マウスSCA-1(Ly6A/ E)抗体(eBioscience社)で染色し、Lineage (Lin)陰性、c-Kit陽性、Sca-1陽性細胞(LSK細胞)をセルソーターで分離した。分離したLSK細胞に、実験例11で使用したp210-GFPを導入した。このp210-GFP導入細胞を、放射線照射して自己の骨髄細胞を死滅させたマウスに移植した。p210-GFP導入細胞移植されたマウスは慢性骨髄性白血病(CML)様の病態を示した。 p210-GFP導入細胞を移植して2週間後にマウスを安楽死させ、大腿骨と頸骨の骨髄細胞(CML細胞)を採取した。骨髄細胞を計数し、次の抗体で免役染色した。 採取したCML細胞からビオチン標識抗体のカクテルを用いて、上記と同様に系統マーカー陽性細胞を除去し、PerCPCy5.5結合ストレプトアビジン(BDバイオサイエンス社)、APC結合抗マウスc-kit(CD117)抗体、PE結合抗マウスSCA-1(Ly6A/ E)抗体で染色し、フローサイトメトメーターで解析した。解析は、 FACSDivaソフトウェアプログラム(BDバイオサイエンス社)を用いてFACSAria(BDバイオサイエンス社)の機器で実施した。死細胞はヨウ化プロピジウムで染色することによってゲートアウトした。 図26Aの右上のエリアが、Lin陰性、Sca-1陽性、かつc-kit陽性(L-S+K+)の細胞であり、このエリアに分画される細胞がCML幹細胞である。左上のエリアは、Lin陰性、Sca-1陰性、c-kit陽性の細胞(L-S-K+)であり、図26Aの右下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陽性、c-kit 陰性の細胞(L-S+K-)であり、図26Aの左下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陰性、c-kit 陰性の細胞である(L-S-K-)。この3つのエリアの細胞は、幹細胞よりも分化の進んだ前駆細胞である。 (2)各分画におけるPAI-1の発現量の比較 (L-S+K-)、(L-S-K-)、(L-S-K+)、(L-S+K+)のエリアに分画された細胞のPAI-1の発現量を、タンパク質レベル及びmRNAレベルで比較した。図26Bは、細胞を採取した分画を示す。図23Cは、タンパク質レベルでの発現を比較した結果を示す。図26Bの上の図は、PAI-1を蛍光免疫染色して、蛍光顕微鏡観察した図である。図26Bの下のグラフは、蛍光強度を定量化したグラフである。その結果、(L-S+K-)、(L-S-K-)、(L-S-K+)、(L-S+K+)の順にPAI-1タンパク質の発現が強くなることが明らかとなった。この結果は、CML幹細胞では、分化が始まった前駆細胞よりも、PAI-1の発現が高いことを意味している。 図26Cは、各分画のPAI-1 mRNAの発現を示した図である。PAI-1タンパク質と同様に、CML幹細胞では、分化が始まった前駆細胞よりも、PAI-1 mRNAの発現が強く、PAI-1タンパク質と同様の傾向が認められた。このことから、PAI-1の発現は、CML幹細胞でより強く誘導されていることが明らかとなった。 これらの結果は、がん幹細胞では分化した細胞よりもPAI-1の発現が高いことを示している。換言すれば、がん幹細胞は、分化が進むにつれて、PAI-1の発現が減少していくことを示している。このがん幹細胞と分化した細胞とのPAI-1の発現量の違いは、がん幹細胞が、幹細胞ではないがん細胞に比べてPAI-1阻害剤に対する感受性が高いことを示唆している。 PAI-1阻害剤の影響を受けたがん幹細胞は、例えば、ニッチ環境から切り離されることにより、あるいは、別の何らかの作用によって、細胞周期を活動期に移行させると考えられる。そして、活動期に移行したがん幹細胞は、抗腫瘍剤の作用を受けて死滅すると考えられる。 さらに、PAI-1の発現量が高い場合には、投与されたPAI-1阻害剤が低濃度であっても感受性を示し、逆にPAI-1の発現量が低い場合には、PAI-1阻害剤の投与量が多くなければ影響を受けないものと考えられる。つまり、PAI-1の発現量が高いがん幹細胞は、PAI-1の発現量が低い他の細胞に比べて、より少ないPAI-1阻害剤の投与量で効果が得られるものと考えられる。 したがって、がん幹細胞におけるPAI-1の発現量が、他の細胞に比べて大きな場合は、相対的に少ないPAI-1阻害剤の投与(これは、副作用も少なくなるので好ましい)によって、がん幹細胞を調節して活動期に導き、抗腫瘍剤を作用させることが可能となると考えられる。 以上の考察から、さらに、がん幹細胞におけるPAI-1発現量が、がん幹細胞以外の腫瘍細胞におけるPAI-1発現量よりも多い腫瘍種において、PAI-1阻害剤は効率的に作用すると考えられる。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}},"description_lang":["ja"],"has_description":true,"has_docdb":true,"has_inpadoc":true,"has_full_text":true,"biblio_lang":"ja"},"jurisdiction":"WO","collections":[],"usersTags":[],"lensId":"154-258-451-251-267","publicationKey":"WO_2014_171464_A1","displayKey":"WO 2014/171464 A1","docAssets":{"lensId":"154-258-451-251-267","pdfUrl":"https://www.lens.org/images/patent/WO/2014171464/A1/WO_2014_171464_A1.pdf","images":[{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000001.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000001.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000002.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000002.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000003.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000003.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000004.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000004.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000005.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000005.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000006.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000006.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000007.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000007.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000008.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000008.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000009.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000009.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000010.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000010.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000011.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000011.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000012.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000012.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000013.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000013.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000014.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000014.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000015.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000015.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000016.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000016.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000017.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000017.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000018.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000018.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000019.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000019.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000020.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000020.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000021.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000021.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000022.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000022.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000023.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000023.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000024.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000024.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000025.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000025.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000026.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000026.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000027.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000027.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000028.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000028.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000029.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000029.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000030.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000030.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000031.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000031.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000032.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000032.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000033.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000033.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000034.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000034.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000035.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000035.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000036.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000036.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000037.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000037.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000038.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000038.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000039.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000039.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000040.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000040.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000041.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000041.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000042.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000042.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000043.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000043.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000044.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000044.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000045.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000045.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000046.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000046.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000047.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000047.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000048.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000048.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000049.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000049.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000050.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000050.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000051.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000051.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000052.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000052.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000053.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000053.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000054.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000054.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000055.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000055.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000056.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000056.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000057.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000057.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000058.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000058.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000059.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000059.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000060.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000060.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000061.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000061.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000062.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000062.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000063.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000063.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000064.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000064.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000065.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000065.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000066.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000066.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000067.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000067.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000068.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000068.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000069.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000069.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000070.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000070.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000071.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000071.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000072.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000072.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000073.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000073.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000074.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000074.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000075.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000075.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000076.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000076.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000077.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000077.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000078.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000078.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000079.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000079.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000080.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000080.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000081.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000081.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000082.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000082.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000083.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000083.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000084.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000084.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000085.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000085.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000086.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000086.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000087.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000087.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000088.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000088.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000089.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000089.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000090.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000090.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000091.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000091.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000092.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000092.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000093.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000093.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000094.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000094.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000095.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000095.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000096.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000096.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000097.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000097.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000098.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000098.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000099.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000099.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000100.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000100.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000101.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000101.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000102.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000102.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000103.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000103.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000104.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000104.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000105.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000105.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000106.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000106.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000107.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000107.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000108.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000108.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000109.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000109.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000110.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000110.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000111.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000111.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000112.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000112.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000113.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000113.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000114.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000114.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000115.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000115.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000116.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000116.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000117.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000117.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000118.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000118.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000119.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000119.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000120.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000120.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000121.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000121.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000122.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000122.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000123.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000123.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000124.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000124.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000125.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000125.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000126.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000126.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000127.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000127.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000128.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000128.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000129.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000129.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000130.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000130.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000131.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000131.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000132.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000132.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000133.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000133.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000134.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000134.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000135.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000135.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000136.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000136.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000137.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000137.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000138.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000138.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000139.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000139.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000140.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000140.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000141.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000141.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000142.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000142.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000143.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000143.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000144.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000144.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000145.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000145.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000146.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000146.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000147.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000147.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000148.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000148.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000149.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000149.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000150.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000150.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000151.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000151.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000152.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000152.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000153.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000153.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000154.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000154.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000155.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000155.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000156.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000156.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000157.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000157.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000158.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000158.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000159.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000159.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000160.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000160.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000161.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000161.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000162.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000162.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000163.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000163.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000164.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000164.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000165.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000165.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000166.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000166.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000167.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000167.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000168.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000168.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000169.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000169.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000170.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000170.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000171.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000171.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000172.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000172.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000173.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000173.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000174.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000174.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000175.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000175.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000176.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000176.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000177.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000177.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000178.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000178.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000179.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000179.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000180.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000180.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000181.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000181.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000182.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000182.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000183.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000183.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000184.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000184.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000185.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000185.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000186.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000186.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000187.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000187.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000188.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000188.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000189.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000189.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000190.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000190.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000191.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000191.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000192.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000192.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000193.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000193.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000194.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000194.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000195.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000195.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000196.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000196.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000197.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000197.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000198.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000198.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000199.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000199.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000200.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000200.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000201.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000201.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000202.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000202.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000203.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000203.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000204.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000204.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000205.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000205.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000206.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000206.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000207.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000207.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000208.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000208.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000209.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000209.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000210.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000210.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000211.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000211.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000212.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000212.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000213.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000213.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000214.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000214.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000215.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000215.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000216.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000216.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000217.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000217.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000218.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000218.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000219.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000219.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000220.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000220.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000221.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000221.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000222.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000222.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000223.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000223.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000224.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000224.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000225.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000225.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000226.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000226.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000227.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000227.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000228.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000228.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000229.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000229.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000230.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000230.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000231.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000231.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000232.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000232.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000233.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000233.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000234.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000234.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000235.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000235.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000236.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000236.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000237.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000237.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000238.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000238.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000239.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000239.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000240.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000240.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000241.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000241.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000242.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000242.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000243.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000243.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000244.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000244.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000245.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000245.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000246.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000246.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000247.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000247.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000248.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000248.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000249.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000249.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000250.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000250.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000251.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000251.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000252.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000252.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000253.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000253.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000254.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000254.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000255.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000255.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000256.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000256.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000257.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000257.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000258.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000258.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000259.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000259.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000260.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000260.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000261.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000261.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000262.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000262.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000263.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000263.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000264.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000264.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000265.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000265.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000266.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000266.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000267.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000267.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000268.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000268.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000269.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000269.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000270.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000270.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000271.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000271.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000272.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000272.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000273.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000273.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000274.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000274.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000275.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000275.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000276.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000276.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000277.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000277.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000278.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000278.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000279.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000279.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000280.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000280.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000281.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000281.png"},{"thumb":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/10pc/00000282.png","full":"https://s3-us-west-2.amazonaws.com/lens-resource/patent/WO/A1/2014171/2014171464/image/page/full/00000282.png"}],"fallover":false},"countryName":"WIPO (P.C.T.)","inventorModel":{"inventors":[{"name":{"value":"ANDO KIYOSHI","valueNormalised":"Ando Kiyoshi"},"inventorship":null},{"name":{"value":"YAHATA TAKASHI","valueNormalised":"Yahata Takashi"},"inventorship":null},{"name":{"value":"MIYATA TOSHIO","valueNormalised":"Miyata Toshio"},"inventorship":null}],"inventorships":[],"unmatchedInventorships":[],"activeUserHasInventorship":false},"simpleFamilyId":186182486,"citesPatentCount":7,"countrySpec":{"countryName":"WIPO (P.C.T.)","description":"INTERNATIONAL APPLICATION PUBLISHED WITH INTERNATIONAL Search Report","rule":"","docType":"PATENT_APPLICATION"},"pageTitle":"WO 2014/171464 A1 - Novel Use For Pai-1 Inhibitor","documentTitle":"Novel Use For Pai-1 Inhibitor"},"claims":{"source":"xml_claims","claims":[{"lines":["プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする、がん幹細胞調節剤。"],"number":1,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["請求項1記載のがん幹細胞調節剤を有効成分とする、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤。"],"number":2,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害作用を有する化合物が下式(I)で表される化合物である、請求項2に記載の抗腫瘍作用増強剤:
\n \n[式中、
\n・R1およびR2としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1~6-アルキル基、C3~8-シクロアルキル基、C3~8-シクロアルキル-C1~6-アルキル基、C3~8-シクロアルケニル基、C2~6-アルキニル基、C3~8-シクロアルキル-C2~6-アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリールを挙げることができる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1~6-アルキル基、1または2の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または1または2の置換基を有するかまたは有しない5~6員環のヘテロアリールであり(但し、R1およびR2は同時に水素原子となることはない)、
\n・Xは、ビニレン基(-CH=CH-)であり、
\n・Aは、下記(I-1)で示される基であり:
\n \n 式(I-1)中、qは1の整数であり、
\n・R3およびR4は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキル基、またはCF3であり、
\n・Tはシングルボンド、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~3のアルキレン基、酸素原子、-CO-、-O-C1~3-アルキレン基、または炭素数2~6のアルキニレン基であり、
\n・Dは、置換基を有するかまたは有しないアリール基,ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルキル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルキル基;置換基を有するかまたは有しない炭素数3~8のシクロアルケニル基若しくは炭素数3~8のヘテロシクロアルケニル基;またはアダマンチル基であり、
\n・Lは、シングルボンド、-[(CH2)M-O-(CH2)N]Q-CONH-(M及びNは同一または異なって、1~6の整数を意味し、Qは0または1を意味する)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-O-(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NHCO-(「アルキレン-NHCO-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数1~6のアルキレン-NH-(「アルキレン-NH-」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。)、置換基を有するかまたは有しない炭素数2~6のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数2~6のアルキニレン基、-CO-、-NH-、1,4-ピペラジジニル基、炭素数1~6のアルキレン-1,4-ピペラジジニル基、アダマンチレン基であり、
\n・Bは、COOR9[COOR9中のR9としては、水素原子;または生物体内で水素原子に変換される基、具体的には炭素数1~6のアルキル基,アリール基,アラルキル基,-CH(R10)-O-COR11若しくは-CH(R10)-O-CO-OR11で示される基(R10は炭素数1~6のアルキル基または炭素数3~8のシクロアルキル基、R11およびR12はそれぞれ炭素数1~6のアルキル基を意味する),若しくは下式(I-2)で示される(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基:
\n \n(R12はそれぞれ炭素数1~6のアルキル基を意味する)]、または
\n下式(I-3)~(I-5)のいずれかで示される複素環基である
"],"number":3,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["上記化合物が、式(I)中、
\n・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
\n・Tが、シングルボンドである
\n化合物である、請求項3に記載の抗腫瘍作用増強剤。"],"number":4,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害作用を有する化合物が、
\n5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
\n2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
\n5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
\n5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
\nからなる群から選択される少なくとも一種である、請求項2に記載の抗腫瘍作用増強剤。"],"number":5,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["抗腫瘍剤と併用して用いられる、請求項2-5のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤。"],"number":6,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項6のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強剤。"],"number":7,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害作用を有する化合物が下式(I)で表される化合物である、請求項1に記載のがん幹細胞調節剤:
"],"number":8,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["上記化合物が、式(I)中、
\n・Bが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
\n・Tが、シングルボンドである
\n化合物である、請求項8に記載のがん幹細胞調節剤。"],"number":9,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["プラスミノーゲンアクチベーター-1阻害作用を有する化合物が、
\n5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
\n2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
\n5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
\n5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
\nからなる群から選択される少なくとも一種である、請求項8に記載のがん幹細胞調節剤。"],"number":10,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["抗腫瘍剤と併用して用いられる、請求項1,8-10のいずれかのいずれか一項に記載のがん幹細胞調節剤。"],"number":11,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項11のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。"],"number":12,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["請求項2-7のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤、及び抗腫瘍剤を含む、または
\n請求項1、若しくは8-10のいずれか一項に記載のがん幹細胞調節剤、及び抗腫瘍剤を含む、腫瘍化学療法用組成物。"],"number":13,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項13に記載の腫瘍化学療法用組成物。"],"number":14,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["腫瘍治療の予後改善剤である、請求項13または14に記載の腫瘍化学療法用組成物。"],"number":15,"annotation":false,"claim":true,"title":false}]}},"filters":{"npl":[],"notNpl":[],"applicant":[],"notApplicant":[],"inventor":[],"notInventor":[],"owner":[],"notOwner":[],"tags":[],"dates":[],"types":[],"notTypes":[],"j":[],"notJ":[],"fj":[],"notFj":[],"classIpcr":[],"notClassIpcr":[],"classNat":[],"notClassNat":[],"classCpc":[],"notClassCpc":[],"so":[],"notSo":[],"sat":[]},"sequenceFilters":{"s":"SEQIDNO","d":"ASCENDING","p":0,"n":10,"sp":[],"si":[],"len":[],"t":[],"loc":[]}}