Quinoline Compound

キノリン化合物

[0001]
 本発明は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療剤として有用な新規なLXRβアゴニストであるキノリン化合物に関する。

[0002]
 肝臓X受容体(LXR)は、リガンド及び機能がともに不明なオーファンレセプターとしてクローニングされ、その後の研究から(R)-22-ヒドロキシコレステロールをはじめとするオキシステロール類の一部がリガンドとして作用することが報告された核内受容体である(非特許文献1~3)。LXRは他の核内受容体であるレチノイドX受容体(RXR)とヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に調節する。

[0003]
 LXRのサブタイプとして、哺乳類では二種のLXR遺伝子(α及びβ)の存在が知られている。LXRα及びLXRβは、DNA上の同様の配列を認識し、付近の標的遺伝子の転写を活性化するが、その発現分布は両遺伝子間で大きく異なり、LXRαは肝臓、小腸、脂肪組織などのコレステロール代謝に関わる組織に特異的に発現しているのに対して、LXRβは調べられたほぼ全ての組織で普遍的に発現している(非特許文献4、5)。

[0004]
 LXRの標的遺伝子として同定された遺伝子群のうちの多くは、ABCトランスポーター(ABCA1,ABCG1,ABCG5,ABCG8)をはじめとするコレステロール逆輸送(RCT)に関わる遺伝子(ApoE,CETP,及びLPL)である。従って、LXRの活性化はこれらの遺伝子発現を上昇させ、コレステロール逆輸送経路を活性化して、それにより末梢からのコレステロール流出を増加させ、HDLコレステロールを増加させるとともに、動脈硬化病変部位のコレステロール含量を減少させるものと期待されている(非特許文献6)。
 さらに、LXRはNF-κBの抑制を介して、NO合成酵素、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、インターロイキン-6(IL-6)のような炎症性メディエーターの発現調節において重要な役割を果たしていることが報告されている(非特許文献7)。動脈硬化病変において炎症が非常に重要であることはよく知られており、病変部位におけるマクロファージ炎症性メディエーターの発現による動脈硬化の悪化をLXRリガンド又はLXRアゴニストにより抑えられることが期待される(非特許文献6、8)。

[0005]
 また、LXRα及びβ欠損マウスに高コレステロール食を与えると、正常マウスに高コレステロール食を与えた場合と比較して、脂肪肝、血中のLDLコレステロール濃度上昇、HDLコレステロール濃度低下などの症状を示すことが報告されている(非特許文献9、10)。すなわち、LXRがコレステロール代謝において重要な役割を果たしていることが強く示唆されている。さらに、肝臓及び小腸等では正常なLXRα及びβの機能を持ち、マクロファージではLXRα及びβが欠損している動脈硬化モデルマウスの症状を解析することによりマクロファージにおけるLXRα及びβの活性が動脈硬化の罹患率に強い影響を及ぼすことが明らかにされている(非特許文献11)。従って、特にマクロファージにおいてLXR活性化によりコレステロール逆輸送を活性化することが、動脈硬化の治療に重要であるとされている。

[0006]
 先行技術に開示されたLXR調節剤又はLXRアゴニストの用途として、高コレステロール血症やアテローム性動脈硬化症等の疾患への適用が報告されている(特許文献1、2)。また、LXRリガンドを投与した高脂肪食負荷LDL受容体欠損マウスにおいてHDLコレステロール上昇、VLDL及びLDLコレステロール低下並びに動脈硬化病変部位面積の減少が報告されている(非特許文献12)。
 また、LXRリガンド又はLXRアゴニストは肝臓、脂肪組織において糖代謝を制御し、糖尿病を改善することが期待される(非特許文献6、8)。近年、LXRアゴニストを糖尿病モデル動物に投与することにより、インスリン感受性や血糖値が改善されることが報告されている(非特許文献13、14)。また、アルツハイマー病、炎症性疾患、皮膚疾患治療薬としての可能性も指摘されている(非特許文献15)。

[0007]
 しかし、LXRアゴニストは、コレステロールエステル転送タンパク(CETP)を有する動物種に於いてはLDLコレステロールの増加をきたす事が報告されている(非特許文献16)。また、動物実験では、LXRアゴニスト投与により肝臓のLXRを活性化すると、脂肪酸合成に重要な酵素、例えば脂肪酸シンターゼ(FAS)又はステアリル-CoA不飽和化酵素(SCD-1)の転写活性化を介して脂肪酸及びトリグリセライドの合成亢進がおこることが観察される(非特許文献17)。なお、先行技術に開示されたLXR調節剤、LXRリガンド、LXRアゴニスト等に関しては、LXRα/βの選択性については何ら開示されていない。

[0008]
 従って、ABCトランスポーターによるコレステロール逆輸送の活性化及びマクロファージ由来コレステロール流出の増加に対するアゴニスト活性を保持しつつ、脂肪酸及びトリグリセライド合成の亢進を介して作動する脂質異常症増悪作用をもたない、理想的な合成LXR結合性化合物が求められている。問題を解決する手法の1つとして、LXRβを選択的に活性化する化合物は、先行技術に開示されているLXR調節剤と比較して肝臓に高発現しているLXRαの活性化を抑えられることが期待でき、副作用として懸念される脂肪酸及びトリグリセライドの合成亢進が抑制されるという、理想的なプロファイルを有するものと考えられる。(非特許文献6、8、15、18、19)。しかし、LXRαとβのリガンド結合部位の相同性が高いため、LXRαとβに対する作用に差がある化合物の創製は容易ではないと考えられている。

[0009]
 実際、ベンゾフラン-5-酢酸誘導体(特許文献3)、2-アミノキナゾリン-4-オン誘導体(特許文献4)、テトラヒドロキノリン誘導体(特許文献5)、テトラヒドロカルバゾール誘導体(特許文献6)、イソキノリノン誘導体(特許文献7)、及びナフタレン誘導体(特許文献8)、芳香族アミノアルコール誘導体であるGW3965(特許文献9記載の実施例16)、ベンゼンスルホンアミド誘導体であるT0901317(特許文献10記載の実施例12)などLXRアゴニスト作用を有する化合物が報告されているが、LXRβに選択性の高いアゴニストはこれまでに報告されていない。

[0010]
 一方、キノリン骨格を有するLXRアゴニストが報告されている(特許文献11、非特許文献20-22)。例えばキノリン誘導体であるWAY-254011(非特許文献22の化合物4)はLXRβに選択的な結合能(binding affinity)を有することが報告されており(α/β比は5倍)、さらに、非特許文献22には結合能のα/β比が最大50倍である化合物の報告もある。しかしながら、アゴニスト作用についてGal4転写促進活性を測定しても、α/β比で最大で2.7倍程度の選択性が確認されているに過ぎず、LXRβに選択的に結合しているのにもかかわらず、LXRの標的遺伝子を発現する作用が弱いことが判る。したがって、LXRβ選択的に標的遺伝子を発現する作用を持つ化合物が依然として強く求められている。

[0011]
特表2002-539155号公報 特表2004-509161号公報 国際公開WO2003/82192パンフレット 国際公開WO2004/24161パンフレット 国際公開WO2004/72046パンフレット 米国特許公開2005/215577号公報 国際公開WO2004/58717パンフレット 国際公開WO2005/23188パンフレット 国際公開WO2002/24632パンフレット 国際公開WO2000/54759パンフレット 国際公開WO2005/58834パンフレット

[0012]
Janowskiら、Nature ,383, pp.728-731, 1996 Lehmannら、J. Biol. Chem., 272, pp.3137-3140, 1997 Fuら、J. Biol. Chem., 276, pp.38378-38387, 2001 Auboeufら、Diabetes, 46, pp.1319-1327, 1997 Luら、J. Biol. Chem., 276, pp.37735-37738, 2001 Zelcerら、J. Clin. Invest., 116, pp.607-614, 2006 Mangelsdorfら、 Nat. Med., 9, pp.213-219, 2003 Geyereggerら、Cell. Mol. Life Sci. 63, pp.524-539, 2006 Peetら、Cell, 93, pp.693-704, 1998 Albertiら、J. Clin. Invest., 107, pp.565-573, 2001 Tangiralaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, pp.11896-11901, 2002 Terasakaら、FEBS Lett., 536, pp.6-11, 2003 Caoら、J. Biol. Chem., 278, pp.1131-1136, 2003 Laffitteら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, pp.5419-5424, 2003 Lalaら、Curr. Opin. Investig. Drugs, 6, pp.934-943, 2005 Pieterら、J.Lipid Res., 46, pp.2182-2191, 2005 Schultzら、Genes Dev., 14, pp.2831-2838, 2000 Lundら、 Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 23, pp.1169-1177, 2003 Bradleyら、Drug Discov. Today Ther. Strateg. 2, pp.97-103, 2005 Huら、J. Med. Chem., 49, pp.6151-6154, 2006 Huら、Bioorg. Med. Chem., 15, pp.3321-3333, 2007 Huら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, pp.54-59, 2008

[0013]
 従って、本発明は、LXRβに選択性の高いアゴニスト活性を示す新規な化合物の創製を目的とする。

[0014]
 本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、後記一般式(1)で表されるキノリン骨格とイミダゾリジン-2,4-ジオン骨格を併せ持つ化合物がLXRβに選択性の高いアゴニスト活性を有することを見出し、本発明に至った。

[0015]
 すなわち、本発明は、
[1]次の一般式(1)

[0016]

〔式中、Rは水素原子、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C2-8アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、C3-8シクロアルケニル-C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールC1-8アルキル基、C6-10アリールC2-6アルケニル基、C1-8アシル基、C6-10アリールカルボニル基、C1-8アルキルチオ基、C1-8アルキルスルフィニル基、C1-8アルキルスルホニル基、C6-10アリールスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキルC2-8アルケニル基、C3-8シクロアルキルC2-8アルキニル基、ハロC1-8アルキル基、又はシアノ基を示し(ここで、C6-10アリールは、下記グループAより選ばれる1乃至3の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい)、Rは、水素原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基又はハロゲン原子を示し、R、R、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1-8アルキル基を示し、R及びRはそれぞれ独立して、水素原子、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル基、C6-10アリール基又は5-11員ヘテロ環基を示す(ここで、C6-10アリール及び5-11員ヘテロ環は、下記グループAより選ばれる1乃至3の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい)か、又はR、Rは一緒になって5~7員炭素環を形成してもよく、Rは水素原子、C1-8アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基又はC3-8シクロアルキルC1-8アルキル基を示し、Xは結合を示すか、C1-8アルキル鎖、C6-10アリール鎖又は5-11員ヘテロアリール鎖を示し、Yは、-O-、-S-、-N(R10)-を示し、R10は、水素原子又はC1-8アルキル基を示し、LはC1-8アルキル鎖又はC2-8アルケニル鎖を示す〕
[グループA:ハロゲン原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、C1-8アルコキシ基、ハロC1-8アルコキシ基、C1-8アシル基、カルボキシル基、C1-8アシルオキシ基、C1-8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロアリール基、C6-10アリールC1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C1-8アルキルスルフィニル基、C1-8アルキルスルホニル基、C6-10アリールチオ基、C6-10アリールスルフィニル基、C6-10アリールスルホニル基]
で表されるキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、
[2]RがC1-8アルキル基またはC6-10アリールC1-8アルキル基である前記[1]記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、
[3]RがハロC1-8アルキル基である前記[1]又は[2]記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、
[4]R及びRがそれぞれ独立して、C1-8アルキル基、C6-10アリール基又は5-11員ヘテロ環基(ここで、C6-10アリール及び5-11員ヘテロ環は、下記グループAより選ばれる1乃至3の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい)である前記[1]~[3]のいずれかに記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物
[グループA:ハロゲン原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、C1-8アルコキシ基、ハロC1-8アルコキシ基、C1-8アシル基、カルボキシル基、C1-8アシルオキシ基、C1-8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロアリール基、C6-10アリールC1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C1-8アルキルスルフィニル基、C1-8アルキルスルホニル基、C6-10アリールチオ基、C6-10アリールスルフィニル基、C6-10アリールスルホニル基]、
[5] 前記[1]~[4]に記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬、
[6]アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療剤である前記[5]記載の医薬、
[7] 前記[1]~[4]のいずれかに記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするLXR調節剤、
[8] 前記[1]~[4]のいずれかに記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物、
[9] 前記[1]~[4]のいずれかに記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療方法、
[10]アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療のための製剤を製造するための、前記[1]~[4]のいずれかに記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用、
である。

[0017]
 本発明における用語の定義は以下の通りである。

[0018]
 本発明において、ハロゲン原子、ハロC1-8アルキル基、ハロC1-8アルコキシ基における「ハロゲン」原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

[0019]
 本発明において、「C1-8アルキル基」とは、直鎖、又は分岐鎖の炭素数1-8のアルキル基を意味する。例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、2-メチルブチル基、2,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基等が挙げられる。

[0020]
 本発明において、「ハロC1-8アルキル基」とは、C1-8アルキル基にハロゲン原子が好ましくは1~9個結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基、3-フルオロプロピル基、3-クロロプロピル基、4-フルオロブチル基、4-クロロブチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。

[0021]
 本発明において、「C2-8アルケニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか1カ所以上に炭素-炭素二重結合を有する炭素数2~8の直鎖、又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。例えば、エテニル基、プロパ-1-エン-1-イル基、プロパ-2-エン-1-イル基、プロパ-1-エン-2-イル基、ブタ-1-エン-1-イル基、ブタ-2-エン-1-イル基、ブタ-3-エン-1-イル基、ブタ-1-エン-2-イル基、ブタ-3-エン-2-イル基、ペンタ-1-エン-1-イル基、ペンタ-4-エン-1-イル基、ペンタ-1-エン-2-イル基、ペンタ-4-エン-2-イル基、3-メチル-ブタ-1-エン-1-イル基、ヘキサ-1-エン-1-イル基、ヘキサ-5-エン-1-イル基、ヘプタ-1-エン-1-イル基、ヘプタ-6-エン-1-イル基、オクタ-1-エン-1-イル基、オクタ-7-エン-1-イル基等が挙げられる。

[0022]
 本発明において、「C2-8アルキニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか1カ所以上に炭素-炭素三重結合を有する炭素数2~8の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、プロパ-1-イン-1-イル基、プロパ-2-イン-1-イル基、ブタ-1-イン-1-イル基、ブタ-3-イン-1-イル基、1-メチルプロパ-2-イン-1-イル基、ペンタ-1-イン-1-イル基、ペンタ-4-イン-1-イル基、ヘキサ-1-イン-1-イル基、ヘキサ-5-イン-1-イル基等が挙げられる。

[0023]
 本発明の「C1-8アルコキシ基」としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、1-メチルブトキシ基、1-エチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、3-メチルペントキシ基、2-メチルペントキシ基、1-メチルペントキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、1-エチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基等が挙げられる。

[0024]
 本発明において、「ハロC1-8アルコキシ基」とは、前記ハロC1-8アルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ基、2-フルオロエトキシ基、2-クロロエトキシ基、2-ブロモエトキシ基、3-フルオロプロポキシ基、3-クロロプロポキシ基、4-フルオロブトキシ基、4-クロロブトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、3,3,3-トリフルオロプロポキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エトキシ基等が挙げられる。

[0025]
 本発明において、「C6-10アリール基」とは、単環又は多環の炭素数6~10のアリール基を意味する。ここで、多環アリール基の場合は、完全不飽和に加え、部分飽和の基も包含する。例えばフェニル基、ナフチル基、アズレニル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基等が挙げられる。
以下、「C6-10アリールC1-8アルキル基」、「C6-10アリールC2-6アルケニル基」、「C6-10アリールC1-8アルコキシ基」、「C6-10アリールカルボニル基」、「C6-10アリールチオ基」、「C6-10アリールスルフィニル基」及び「C6-10アリールスルホニル基」における「C6-10アリール」も、同じ意味を有する。又、これ等の基の「C6-10アリール」は、グループAから選ばれる置換基を有していてもよい。

[0026]
 本発明において、「C1-8アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。 

[0027]
 本発明において、「C1-8アシルオキシ基」としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。

[0028]
 本発明において、「C6-10アリールカルボニル基」としては、例えばベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。

[0029]
 本発明において、「C6-10アリールC1-8アルキル基」とは、下記C6-10アリール基と上記C1-8アルキル基とが結合した基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニル-n-プロピル基、4-フェニル-n-ブチル基、5-フェニル-n-ペンチル基、8-フェニル-n-オクチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。

[0030]
 本発明において、「C3-8シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数3~6の「C3-6シクロアルキル基」である。

[0031]
 本発明において、「5-11員ヘテロ環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至4個の複素原子を含む5乃至7員の芳香族複素環、飽和複素環、不飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環を意味する。例えば、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、ピロール-1-イル基、ピロール-2-イル基、ピロール-3-イル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピラジン-2-イル基、ピラジン-3-イル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基、ピリミジン-5-イル基、ピリミジン-6-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリダジン-4-イル基、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル基、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル基、1,4-ベンゾジオキサン-5-イル基、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル基、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-6-イル基、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-7-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル基、ベンゾフラン-2-イル基、ベンゾフラン-3-イル基、ベンゾフラン-4-イル基、ベンゾフラン-5-イル基、ベンゾフラン-6-イル基、ベンゾフラン-7-イル基、ベンゾチオフェン-2-イル基、ベンゾチオフェン-3-イル基、ベンゾチオフェン-4-イル基、ベンゾチオフェン-5-イル基、ベンゾチオフェン-6-イル基、ベンゾチオフェン-7-イル基、キノキサリン-2-イル基、キノキサリン-5-イル基、キノキサリン-6-イル基、インドール-1-イル基、インドール-2-イル基、インドール-3-イル基、インドール-4-イル基、インドール-5-イル基、インドール-6-イル基、インドール-7-イル基、イソインドール-1-イル基、イソインドール-2-イル基、イソインドール-4-イル基、イソインドール-5-イル基、イソインドール-6-イル基、イソインドール-7-イル基、イソベンゾフラン-1-イル基、イソベンゾフラン-4-イル基、イソベンゾフラン-5-イル基、イソベンゾフラン-6-イル基、イソベンゾフラン-7-イル基、クロメン-2-イル基、クロメン-3-イル基、クロメン-4-イル基、クロメン-5-イル基、クロメン-6-イル基、クロメン-7-イル基、クロメン-8-イル基、イミダゾール-1-イル基、イミダゾール-2-イル基、イミダゾール-4-イル基、イミダゾール-5-イル基、ピラゾール-1-イル基、ピラゾール-3-イル基、ピラゾール-4-イル基、ピラゾール-5-イル基、チアゾール-2-イル基、チアゾール-4-イル基、チアゾール-5-イル基、オキサゾール-2-イル基、オキサゾール-4-イル基、オキサゾール-5-イル基、イソオキサゾール-3-イル基、イソオキサゾール-4-イル基、イソオキサゾール-5-イル基、ピロリジン-2-イル基、ピロリジン-3-イル基、ベンゾイミダゾール-1-イル基、ベンゾイミダゾール-2-イル基、ベンゾイミダゾール-4-イル基、ベンゾイミダゾール-5-イル基、ベンゾチアゾール-2-イル基、ベンゾチアゾール-4-イル基、ベンゾチアゾール-5-イル基、ベンゾオキサゾール-2-イル基、ベンゾオキサゾール-4-イル基、ベンゾオキサゾール-5-イル基、キノリン-2-イル基、キノリン-3-イル基、キノリン-4-イル基、キノリン-5-イル基、キノリン-6-イル基、キノリン-7-イル基、キノリン-8-イル基、イソキノリン-1-イル基、イソキノリン-3-イル基、イソキノリン-4-イル基、イソキノリン-5-イル基、イソキノリン-6-イル基、イソキノリン-7-イル基、イソキノリン-8-イル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、モルホリノ基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,2,3-トリアゾール-5-イル基、1,2,4-トリアゾール-1-イル基、1,2,4-トリアゾール-3-イル基、1,2,4-トリアゾール-5-イル基、テトラゾール-1-イル基、テトラゾール-2-イル基、インドリン-4-イル基、インドリン-5-イル基、インドリン-6-イル基、インドリン-7-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル基等が挙げられる。

[0032]
 本発明の「モノC1-8アルキルアミノ基」としては、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、n-ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、1-メチルブチルアミノ基、1-エチルプロピルアミノ基、n-ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、3-メチルペンチルアミノ基、2-メチルペンチルアミノ基、1-メチルペンチルアミノ基、3,3-ジメチルブチルアミノ基、2,2-ジメチルブチルアミノ基、1,1-ジメチルブチルアミノ基、1,2-ジメチルブチルアミノ基、1,3-ジメチルブチルアミノ基、2,3-ジメチルブチルアミノ基、1-エチルブチルアミノ基、2-エチルブチルアミノ基等が挙げられる。

[0033]
 本発明の「ジC1-8アルキルアミノ基」とは、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル-n-プロピルアミノ基、エチル-n-プロピルアミノ基、ジ-n-プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル-n-ブチルアミノ基、エチル-n-ブチルアミノ基、n-プロピル-n-ブチルアミノ基、ジ-n-ブチルアミノ基、ジ-sec-ブチルアミノ基、ジ-tert-ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等である。

[0034]
 本発明の「C1-8アルキルチオ基」としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-メチルブチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、n-ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、1-エチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基等が挙げられる。

[0035]
 本発明の「C1-8アルキルスルフィニル基」としては、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、n-ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、sec-ブチルスルフィニル基、tert-ブチルスルフィニル基、n-ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、1-メチルブチルスルフィニル基、1-エチルプロピルスルフィニル基、n-ヘキシルスルフィニル基、イソヘキシルスルフィニル基、3-メチルペンチルスルフィニル基、2-メチルペンチルスルフィニル基、1-メチルペンチルスルフィニル基、3,3-ジメチルブチルスルフィニル基、2,2-ジメチルブチルスルフィニル基、1,1-ジメチルブチルスルフィニル基、1,2-ジメチルブチルスルフィニル基、1,3-ジメチルブチルスルフィニル基、2,3-ジメチルブチルスルフィニル基、1-エチルブチルスルフィニル基、2-エチルブチルスルフィニル基等が挙げられる。

[0036]
 本発明の「C1-8アルキルスルホニル基」としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、n-ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、1-メチルブチルスルホニル基、1-エチルプロピルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、3-メチルペンチルスルホニル基、2-メチルペンチルスルホニル基、1-メチルペンチルスルホニル基、3,3-ジメチルブチルスルホニル基、2,2-ジメチルブチルスルホニル基、1,1-ジメチルブチルスルホニル基、1,2-ジメチルブチルスルホニル基、1,3-ジメチルブチルスルホニル基、2,3-ジメチルブチルスルホニル基、1-エチルブチルスルホニル基、2-エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。

[0037]
 本発明の「C6-10アリールチオ基」としては、具体的にはフェニルチオ基、ナフチルチオ基、アズレニルチオ基等が挙げられる。

[0038]
 本発明の「C6-10アリールスルフィニル基」としては、具体的にはベンゼンスルフィニル基、p-トルエンスルフィニル基、p-クロロベンゼンスルフィニル基、ナフタレン-1-イルスルフィニル基、ナフタレン-2-イルスルフィニル基等が挙げられる。

[0039]
 本発明の「C6-10アリールスルホニル基」としては、具体的にはベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、p-クロロベンゼンスルホニル基、ナフタレン-1-イルスルホニル基、ナフタレン-2-イルスルホニル基等が挙げられる。

[0040]
 本発明の「C1-8アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、n-ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、1-メチルブトキシカルボニル基、1-エチルプロポキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、3-メチルペントキシカルボニル基、2-メチルペントキシカルボニル基、1-メチルペントキシカルボニル基、3,3-ジメチルブトキシカルボニル基、2,2-ジメチルブトキシカルボニル基、1,1-ジメチルブトキシカルボニル基、1,2-ジメチルブトキシカルボニル基、1,3-ジメチルブトキシカルボニル基、2,3-ジメチルブトキシカルボニル基、1-エチルブトキシカルボニル基、2-エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。

[0041]
 本発明において、「C3-8シクロアルケニル基」とは、前記「C3-8シクロアルキル基」の炭素環上のいずれか1カ所以上に炭素-炭素二重結合を有する基を意味する。例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、2-シクロペンテン-1-イル基、3-シクロペンテン-1-イル基、2-シクロヘキセン-1-イル基、3-シクロヘキセン-1-イル基、2-シクロヘプテン-1-イル基、3-シクロヘプテン-1-イル基、4-シクロヘプテン-1-イル基、2-シクロオクテン-1-イル基、3-シクロオクテン-1-イル基、4-シクロオクテン-1-イル基、シクロヘキサジエニル基等が挙げられる。

[0042]
 本発明において、「5~7員炭素環」とは、炭素数5~7の炭化水素環を意味する。例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。

[0043]
 本発明において、「C3-8シクロアルキルC1-8アルキル基」とは、前記「C3-8シクロアルキル基」がC1-8アルキル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。

[0044]
 本発明において、「C3-8シクロアルキルC2-8アルケニル基」とは、前記「C3-8シクロアルキル基」がC2-8アルケニル基に結合した基を意味する。例えば、2-シクロプロピルエテン-1-イル基、2-シクロブチルエテン-1-イル基、2-シクロペンチルエテン-1-イル基、2-シクロヘキシルエテン-1-イル基等が挙げられる。

[0045]
 本発明において、「C3-8シクロアルキルC2-8アルキニル基」とは、前記「C3-8シクロアルキル基」がC2-8アルキニル基に結合した基を意味する。例えば、2-シクロプロピルエチニル基、2-シクロブチルエチニル基、2-シクロペンチルエチニル基、2-シクロヘキシルエチニル基等が挙げられる。

[0046]
 本発明において、「C6-10アリールC1-8アルキル基」とは、前記「C6-10アリール基」がC1-8アルキル基に結合した基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。

[0047]
 本発明において、「C6-10アリールC2-8アルケニル基」とは、前記「C6-10アリール基」がC2-8アルケニルに結合した基を意味する。例えば、スチリル基、シンナミル基、4-フェニル-3-ブテン-1-イル基、5-フェニル-4-ペンテン-1-イル基、6-フェニル-6-ヘキセン-1-イル基等が挙げられる。

[0048]
 本発明において、「C6-10アリールC1-8アルコキシ基」とは、前記「C6-10アリールC1-8アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基等が挙げられる。

[0049]
 本発明において、「C1-8アルキル鎖」とは、炭素数1~8の直鎖又は分岐を有する2価の炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン鎖、エチレン鎖、トリメチレン鎖、メチルエチレン鎖、テトラメチレン鎖、1,2-ジメチルエチレン鎖、ペンタメチレン鎖、1-メチルテトラメチレン鎖、2-メチルテトラメチレン鎖、ヘキサメチレン鎖、へプタメチレン鎖、オクタメチレン鎖等が挙げられる。

[0050]
 本発明において、「C2-8アルケニル鎖」とは、前記の「C1-8アルキル鎖」のうち、C2-8アルキル鎖のいずれか1カ所以上に炭素-炭素二重結合を有する炭素数2~8の直鎖又は分岐鎖の2価の炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニレン鎖、プロペニレン鎖、メチルビニレン鎖、ブテニレン鎖(例えば、1-ブテニレン鎖、2-ブテニレン鎖等)、1,2-ジメチルビニレン鎖、ペンテニレン鎖、1-メチルブテニレン鎖、2-メチルブテニレン鎖、ヘキセニレン鎖、ヘプテニレン鎖、オクテニレン鎖、イソプレン鎖等が挙げられる。

[0051]
 本発明において、「C6-10アリール鎖」とは、2価の芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、o-フェニレン鎖、m-フェニレン鎖、p-フェニレン鎖等が挙げられる。

[0052]
 本発明において、「5-11員ヘテロアリーレン鎖」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至4個の複素原子を含む5乃至7員の芳香族複素環、飽和複素環、不飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環で、2価の基を意味する。例えば、2,3-フランジイル鎖、2,3-チオフェンジイル鎖、2,3-ピロールジイル鎖、2,3-ピリジンジイル鎖、2,4-ピリジンジイル鎖、2,3-ピラジンジイル鎖、2,4-ピリミジンジイル鎖、3,4-ピリダジンジイル鎖、2,3-ベンゾフランジイル鎖、2,3-ベンゾチオフェンジイル鎖、キノキサリン-2-イル鎖、キノキサリン-5-イル鎖、2,3-キノキサリンジイル鎖、2,3-インドールジイル鎖、インドール-7-イル鎖、1,3-イソインドールジイル鎖、1,3-イソベンゾフランジイル鎖、2,4-クロメンジイル鎖、2,4-イミダゾールジイル鎖、3,4-ピラゾールジイル鎖、2,4-チアゾールジイル鎖、2,4-オキサゾールジイル鎖、3,4-イソオキサゾールジイル鎖、2,4-ベンゾイミダゾールジイル鎖、2,4-ベンゾチアゾールジイル鎖、2,4-ベンゾオキサゾールジイル鎖、2,4-キノリンジイル鎖、1,4-イソキノリンジイル鎖等が挙げられる。

[0053]
 その他、ここに定義のない基は、通常の定義に従う。

[0054]
 本発明の好ましい様態として、以下のものを挙げることができる。

[0055]
 一般式(1)中、Rとしては、C1-8アルキル基、C6-10アリールC1-8アルキル基が好ましい。

[0056]
 一般式(1)中、RのC1-8アルキル基としては、直鎖状のC1-8アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル、n-ブチル基等の直鎖状のC1-6アルキル基がより好ましく、n-プロピル基が特に好ましい。

[0057]
 一般式(1)中、RのC6-10アリールC1-8アルキル基としては、ベンジル基が好ましい。

[0058]
 一般式(1)中、RとしてはハロC1-8アルキル基が好ましく、2,2,2-トリフルオロエチル基、トリフルオロメチル基がより好ましく、特にトリフルオロメチル基がより好ましい。

[0059]
 一般式(1)中、R、R、R、Rとしては、水素原子が好ましい。

[0060]
 一般式(1)中、R、Rとしては、C1-8アルキル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロ環基が好ましい。

[0061]
 一般式(1)中、R、RのC1-8アルキル基としては、直鎖状のC1-8アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル、n-ブチル基等の直鎖状のC1-6アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。

[0062]
 一般式(1)中、R、RのC6-10アリール基としては、フェニル基が好ましい。このフェニル基は置換基を有してもよく、置換基としてはフッ素原子等のハロゲン原子、イソプロピル基等のC1-8アルキル基、イソプロポキシ基等のC1-8アルコキシ基が好ましい。

[0063]
 一般式(1)中、R、Rの5-11員ヘテロ環基としては、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる1~2個の複素原子を含む5乃至7員の芳香族複素環、不飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環が好ましく、ピリジル基、1,3-ベンゾジオキソニル基、1,4-ベンゾジオキサニル基、2,3-ジヒドロベンゾフラニル基、キノキサリニル基がより好ましい。これらの5-11員ヘテロ環基は置換基を有してもよく、置換基としてはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基等のC1-8アルコキシ基が好ましい。

[0064]
 一般式(1)中、R、Rは、何れか一方がC1-8アルキル基であり、もう一方がC6-10アリール基または5-11員ヘテロ環基である組み合わせが好ましい。

[0065]
 一般式(1)中、Rとしては、水素原子が好ましい。

[0066]
 一般式(1)中、Xとしては、結合、C1-8アルキル鎖、C6-10アリール鎖が好ましい。C1-8アルキル鎖としては、エチレン鎖が好ましく、C6-10アリール鎖としては、フェニレン鎖が好ましく、特にm-フェニレン鎖、p-フェニレン鎖がより好ましい。

[0067]
 一般式(1)中、Yとしては、-O-が好ましい。

[0068]
 一般式(1)中、Lとしては、「C1-8アルキル鎖」が好ましく、「C1-6アルキル鎖」がより好ましく、エチレン鎖、トリメチレン鎖、テトラメチレン鎖、ペンタメチレン鎖、ヘキサメチレン鎖が特に好ましい。

[0069]
 本発明のさらに好ましい様態として、以下のものを挙げることができる。

[0070]
 一般式(1)中、RがC1-8アルキル基またはC6-10アリールC1-8アルキル基であり、RがハロC1-8アルキル基であり、R、Rの何れか一方がC1-8アルキル基であり、もう一方がC6-10アリール基または5-11員ヘテロ環基であり、Yが-O-であり、LがC1-8アルキル鎖である組み合わせ。

[0071]
 一般式(1)で表されるキノリン化合物の付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。

[0072]
 一般式(1)で表されるキノリン化合物の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。

[0073]
 本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

[0074]
 化合物(I)は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。

[0075]
 すなわち一般式(II)で示されるキノリン誘導体に、ジハロゲン化物(III)を反応させると、一般式(IV)で示される誘導体が得られる。得られた一般式(IV)で示される化合物に、一般式(V)で示されるイミド化合物を反応させると、化合物(I)を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。

[0076]

[0077]
 (式中、RからR、X、Y及びLは前記と同じものを示し、W、Wはハロゲン原子を示す。)

[0078]
 一般式(V)で示されるイミド化合物に反応性の置換基があれば、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition: John Wiley & Sons, Inc; 1999)で保護基を付けた後、適当な時期に脱保護することで、目的の化合物を得ることができる。

[0079]
 一般式(II)で示されるキノリン誘導体を、塩基の存在下又は非存在下、過剰量のジハロゲン化物(III)と溶媒中で反応させることによって目的物である一般式(IV)の誘導体が得られる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。また、ジハロゲン化物(III)を溶媒として用いても良い。塩基は特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、-80~150℃、好ましくは0~100℃にて1分~5日間、好ましくは1時間~3日間反応させることによって目的物である一般式(IV)の誘導体が得られる。

[0080]
 上記反応で得られたハロゲン化誘導体(IV)に溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、イミド化合物(V)を反応させることにより目的物(I)を製造することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、-80~150℃、好ましくは0~100℃にて1分~5日間、好ましくは1時間~3日間反応させることによって目的物が得られる。

[0081]
 また、先に一般式(V)で示されるイミド化合物に、一般式(VI)で示される試薬を反応させ、中間体(VII)を得た後、キノリン誘導体(II)と反応させても、化合物(I)を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。

[0082]

[0083]
 (式中、RからR、X,Y及びLは前記と同じものを示し、Wはハロゲン原子を示し、Wはハロゲン原子、アルデヒド、またはアルデヒド等価体を示す。)

[0084]
 アルデヒド等価体とは、アルデヒドに保護基を付けたものあるいは一般に用いられる方法(Comprehensive Organic Transformations Second Edition: John Wiley & Sons, Inc; 1999)でアルデヒドに変換できるものを指す。保護基としては、一般に用いられるもの(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition: John Wiley & Sons, Inc; 1999)を用いることができる。

[0085]
 一般式(V)で示される環状アミド化合物に反応性の置換基があれば、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition: John Wiley & Sons, Inc; 1999)で保護基を付けた後、適当な時期に脱保護することで、目的の化合物を得ることができる。

[0086]
 一般式(V)で示される環状アミド化合物を、塩基の存在下又は非存在下、一般式(VI)で示される試薬と溶媒中で反応させることによって目的物である一般式(VII)の誘導体が得られる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、-80~150℃、好ましくは0~100℃にて1分~5日間、好ましくは1時間~3日間反応させることによって目的物である一般式(VII)の誘導体が得られる。

[0087]
 Wがハロゲン原子の場合は、前述と同様のアルキル化反応で、化合物(I)を製造することができる。

[0088]
 また、Yが-N(R10)-を示す場合には、Wがアルデヒド基である一般式(VII)で示される試薬を用いて、還元的アルキル化反応を用いて化合物(I)を製造することができる。還元的アルキル化反応は、一般に用いられる方法(Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc; 1999)を用いることができる。

[0089]
 キノリン誘導体の一般的な製造方法は、公知の方法(Chem. Revs. 30, pp113-144 (1942),Chem. Revs. 35, pp-77-277 (1944))を参考に製造することができる。

[0090]
 一般式(II)で示される4-置換キノリン誘導体は公知の方法(Chem. Revs. 43, pp43-68 (1948),J. Am. Chem. Soc., 70, pp-2402-2404 (1948))で製造することができる。

[0091]
 本発明の一般式(1)で表されるキノリン化合物は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。

[0092]
 かくして得られる一般式(1)で表されるキノリン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物(以下、あわせて「一般式(1)で表される化合物」と記載することがある)は、後記試験例に示すように優れたLXRβアゴニスト作用を示し、ヒトを含む動物のコレステロール代謝異常に起因する疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病等の予防及び/又は治療剤の有効成分として有用である。

[0093]
 本発明の医薬組成物は、一般式(1)で表されるキノリン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。

[0094]
 経口用固形製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。

[0095]
 経口用液体製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

[0096]
 注射剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。pH調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。

[0097]
 坐剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じてツイーン(登録商標)等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。

[0098]
 軟膏剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。

[0099]
 一般式(1)で表される化合物は、上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。

[0100]
 一般式(1)で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式(1)で表されるキノリン化合物として1日1~1000mgを、1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。

[0101]
 以下に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

[0102]
実施例1 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0103]
a) 2-ベンゾイル-3-エトキシアクリル酸エチルの製造:
 ベンゾイル酢酸エチル(17.0 g, 88.4 mmol)とオルトギ酸エチル(106 mL, 637 mmol)を無水酢酸(60.2 mL, 637 mmol)に溶解させ、140℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物20.7 g (収率94 %)を橙色油状物として得た。

[0104]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz),4.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.15 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.53-7.58 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.88-7.91 (2H, m).

[0105]
b) 2-ベンゾイル-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]アクリル酸エチル(シス:トランス=1:1)の製造:
 2-ベンゾイル-3-エトキシアクリル酸エチル(3.70 g, 14.9 mmol)のトルエン(14.9 mL)溶液に2-トリフルオロメチルアニリン(2.06 mL, 16.4 mmol)を加え、マイクロウェーブ(Biotage(R) initiator)を用いて150℃で1時間照射した後に、反応液を減圧濃縮し、表題化合物5.41 g (収率99 %)をシス/トランス混合物(1:1)で、橙色油状物として得た。

[0106]
1H-NMR (シス/トランス混合物(1:1)CDCl3) δ:0.94-0.99 (3H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 7.17-7.70 (9H, m), 8.22 (0.5H, d, J = 12.7 Hz), 8.47 (0.5H, d, J = 12.7 Hz),11.25 (0.5H, brd, J = 12.7 Hz), 12.44 (0.5H, brd, J = 12.7 Hz).

[0107]
c) [4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)キノリン-3-イル](フェニル)メタノンの製造:
 2-ベンゾイル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)アクリル酸エチル(30.5 g, 84.0 mmol)のDowtherm(登録商標)(280 mL)溶液を260℃で11時間撹拌した。反応液を室温に戻した後に、ヘキサンを加えて再結晶を行い、表題化合物17.0 g (収率64 %)を褐色結晶として得た。

[0108]
1H-NMR (CDCl3) δ:7.43-8.26 (7H, m), 8.64-8.67 (1H, m), 9.18 (1H, s), 14.23 (1H, s). 

[0109]
d) 3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-オールの製造:
 (4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)キノリン-3-イル)(フェニル)メタノン(17.0 g, 53.7 mmol)のテトラヒドロフラン(270 mL)溶液に塩化アルミニウム(35.1 g, 263 mmol)と水素化ホウ素ナトリウム(5.49 g, 145 mmol)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した後に、5時間還流した。反応液を0℃にして水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物11.7 g (収率72 %)を無色結晶として得た。

[0110]
1H-NMR (CDCl3) δ:3.92 (2H, s), 7.21-7.42 (7H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, brs), 8.66 (1H, d, J = 8.0 Hz).

[0111]
e) 3-ベンジル-4-(6-ブロモヘキシルオキシ)-8-(トリフルオロメチル)キノリンの製造:
 3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-オール(500 mg, 1.65 mmol)と1,6-ジブロモヘキサン(3.22 g, 13.20 mmol)と炭酸カリウム(455.7 mg, 3.30 mmol)のDMF(3 mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物 660 mg(収率86 %)を無色油状物として得た。

[0112]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.51-1.58 (4H, m), 1.91 (4H, quintet, J = 6.6 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.21 (2H, s), 7.17-7.33 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J = 6.6, 7.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.27 (1H, s).

[0113]
f) 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:
 3-ベンジル-4-(6-ブロモヘキシルオキシ)-8-(トリフルオロメチル)キノリン(12.5 mg, 0.03 mmol)のDMF(0.1 mL)溶液に炭酸カリウム(9 mg, 0.06 mmol)と5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(46.8 mg, 0.20 mmol)を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物 22.5 mg(収率49 %)を無色油状物として得た。

[0114]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.37 (2H, tt, J = 6.3, 7.9 Hz), 1.53 (2H, tt, J = 6.3, 7.3 Hz), 1.63 (2H, tt, J = 7.3, 7.9 Hz), 1.79 (3H, s), 1.86 (2H, tt, J = 6.6, 7.3 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, s), 5.79 (1H, s), 5.94 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.18-7.31 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.9, 7.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.86 (1H, s).

[0115]
実施例2 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0116]
 実施例1f)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0117]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (2H, tt, J = 6.9, 7.5 Hz), 1.52 (2H, tt, J = 6.9, 7.3 Hz), 1.64 (2H, tt, J = 7.3, 7.5 Hz), 1.84 (2H, tt, J = 6.6, 7.3 Hz), 2.06 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.19 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.18 (2H, s), 5.93 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.14 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.9, 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.85 (1H, s).

[0118]
実施例3 3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0119]
 実施例1f)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0120]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.41 (2H, m), 1.46-1.60 (2H, m), 1.67 (2H, quintet, J = 7.6 Hz), 1.77 (3H, s), 1.82 (2H, quintet, J = 6.6 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.18 (2H, s), 4.21 (4H, s), 5.70 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.85 (1H, s).

[0121]
実施例4 3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0122]
 実施例1f)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0123]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.45-1.64 (4H, m), 1.84 (2H, tt, J = 6.6, 7.3 Hz), 2.04 (1H, qd, J = 7.3, 14.5 Hz), 2.20 (1H, qd, J = 7.3, 14.5 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, s), 4.22 (4H, s), 5.77 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.17-7.32 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.3, 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.86 (1H, s).

[0124]
実施例5 3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0125]
 実施例1f)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0126]
1H-NMR (CDCl3) δ::1.32-1.42 (2H, m), 1.47-1.70 (4H, m), 1.79 (3H, s), 1.85 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.18 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.70 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.17-7.30 (7H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.6, 7.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.85 (1H, s).

[0127]
実施例6 3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-メチル-5-(キノキサリン-6-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0128]
 実施例1f)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-メチル-5-(キノキサリン-6-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0129]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31-1.43 (2H, m), 1.48-1.74 (4H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 1.97 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.19-7.31 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.3, 8.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.22-8.27 (2H, m), 8.84-8.86 (3H, m).

[0130]
実施例7 3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0131]
 実施例1f)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0132]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.35 (2H, tt, J = 5.9, 7.3 Hz), 1.53 (2H, tt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.58-1.71 (2H, m), 1.80 (3H, s), 1.85 (2H, tt, J = 6.6, 7.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, s), 4.52 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.91 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.16-7.32 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.3, 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.85 (1H, s).

[0133]
実施例8 3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0134]
 実施例1f)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0135]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.34 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.36-1.44 (2H, m), 1.47-1.72 (4H, m), 1.79 (3H, s), 1.85 (2H, quintet, J = 6.9 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.19 (2H, s), 4.52 (1H, septet, J = 5.9 Hz), 5.89 (1H, s), 6.95 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.12-7.32 (7H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.6, 7.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.86 (1H, s).

[0136]
実施例9 3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0137]
 実施例1f)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0138]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.90 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.45-1.68 (6H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 2.05 (1H, qd, J = 7.6, 14.5 Hz), 2.20 (1H, qd, J = 7.6, 14.5 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.19 (2H, s), 4.52 (1H, septet, J = 6.3 Hz), 5.94 (1H, s), 6.94 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.15-7.29 (7H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.86 (1H, s).

[0139]
実施例10 3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-(6-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0140]
 実施例1f)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(6-エトキシピリジン-3-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0141]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.34-1.69 (9H, m), 1.80-1.87 (5H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.18 (2H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.30 (6H, m), 7.39 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 6.9, 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 4.0, 7.9 Hz), 8.85 (1H, s).

[0142]
実施例11 3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-メチル-5-(6-プロポキシピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0143]
 実施例1f)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-メチル-5-(6-プロポキシピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0144]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31-1.58 (9H, m), 1.62-1.91 (7H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.17-4.25 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.31 (6H, m), 7.39 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 6.9, 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 4.0, 7.9 Hz), 8.84 (1H, s).

[0145]
実施例12 3-{6-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}-5-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0146]
 実施例1f)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0147]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.30-1.43 (8H, m), 1.47-1.72 (4H, m), 1.80 (3H, s), 1.88 (2H, quintet, J = 6.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.18 (2H, s), 5.26 (1H, septet, J = 5.9 Hz), 6.18 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19-7.32 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.9, 7.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.23-8.28 (2H, m), 8.85 (1H, s).

[0148]
実施例13 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ブチル}-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0149]
 実施例1のe)で1,6-ジブロモヘキサンの代わりに1,4-ジブロモブタンを用いて、反応・処理した後、実施例1f)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0150]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.80 (3H, s), 1.82-1.94 (4H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.16 (2H, s), 5.80 (1H, s), 5.94 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16-7.31 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.6, 8.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.85 (1H, s).

[0151]
実施例14 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ブチル}-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0152]
 実施例13において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0153]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81-1.91 (4H, m), 2.06 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.20 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.16 (2H, s), 5.91 (1H, s), 5.94 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.95 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16-7.31 (5H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.85 (1H, s).

[0154]
実施例15 3-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ブチル}-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0155]
 実施例13において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0156]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83-1.91 (4H, m), 2.06 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.21 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.16 (2H, s), 4.22 (4H, s), 5.88 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15-7.30 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.6, 7.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.85 (1H, s).

[0157]
実施例16 3-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ブチル}-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0158]
 実施例13において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応を行い同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0159]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.30 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.81 (3H, s), 1.83-1.92 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.16 (2H, s), 4.49 (1H, q, J = 5.9 Hz), 6.03 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.15-7.31 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.8, 8.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.85 (1H, s).

[0160]
実施例17 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-{5-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ペンチル}-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0161]
 実施例1のe)で1,6-ジブロモヘキサンの代わりに1,5-ジブロモペンタンを用いて、反応・処理した後、実施例1f)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0162]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.56 (2H, tt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.69 (2H, tt, J = 6.9, 7.6 Hz), 1.78 (3H, s), 1.89 (2H, tt, J = 6.3, 7.3 Hz), 3.58 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, s), 5.84 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 1.0 Hz), 5.87 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.0, 7.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16-7.29 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.3, 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.20 (1H, J = 7.9 Hz), 8.86 (1H, s).

[0163]
実施例18 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-{5-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ペンチル}-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0164]
 実施例17において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0165]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55 (2H, tt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.69 (2H, tt, J = 6.9, 7.6 Hz), 1.88 (2H, tt, J = 6.3, 7.3 Hz), 2.05 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.19 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, s), 5.88 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.89 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.97 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16-7.31 (5H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.21 (1H, J = 7.3 Hz), 8.85 (1H, s).

[0166]
実施例19 3-{5-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ペンチル}-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0167]
 実施例17において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0168]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.48-1.60 (2H, m), 1.65-1.77 (5H, m), 1.88 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.15 (4H, s), 4.17 (4H, s), 5.72 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 6.96 (1H, dd, 2.3 Hz), 7.18-7.28 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.6, 8.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.85 (1H, s).

[0169]
実施例20 3-{5-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ペンチル}-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0170]
 実施例17において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0171]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52 (2H, tt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.66 (2H, tt, J = 6.9, 7.6 Hz), 1.88 (2H, tt, J = 6.3, 7.3 Hz), 2.04 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.19 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.16 (6H, s), 5.96 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.3, 7.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, J = 7.6 Hz), 8.85 (1H, s).

[0172]
実施例21 3-{5-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ペンチル}-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0173]
 実施例17において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0174]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.50-1.60 (2H, m), 1.66-1.79 (5H, m), 1.89 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, s), 4.51 (2H, t, J = 8.9 Hz), 5.67 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.31 (7H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.3, 8.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.85 (1H, s).

[0175]
実施例22 3-{5-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ペンチル}-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0176]
 実施例17において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0177]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.27 (6H, t, J = 6.3 Hz), 1.56 (2H, tt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.68 (2H, tt, J = 6.9, 7.6 Hz), 1.79 (3H, s), 1.89 (2H, tt, J = 6.3, 7.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, s), 4.43 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.91 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.18-7.28 (5H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 6.9, 7.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.85 (1H, s).

[0178]
実施例23 3-{7-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘプチル}-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0179]
 実施例1のe)で1,6-ジブロモヘキサンの代わりに1,7-ジブロモヘプタンを用いて、反応・処理した後、実施例1のf)で5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0180]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.25-1.37 (4H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.59-1.66 (2H, m), 1.77 (3H, s), 1.84 (2H, quintet, J = 6.9 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, s), 4.21 (4H, s), 5.68 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.85 (1H, s).

[0181]
実施例24 3-{7-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘプチル}-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0182]
 実施例23において、5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0183]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.28-1.38 (4H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.85 (2H, quintet, J = 6.9 Hz), 3.19 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.19 (2H, s), 4.55 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.66 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17-7.30 (7H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.3, 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.85 (1H, s).

[0184]
実施例25 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0185]
a) 3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノールの製造:
 3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-オール(8.0 g, 26.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(132 mL)溶液に、炭酸カリウム(13.1 g, 95.0 mmol)とN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(11.3 g, 31.7 mmol)を加え、50℃に昇温して1時間攪拌した。室温で反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、トリフレートの粗生成物 11.0 gを淡黄色結晶として得た。得られた粗生成物の1,4-ジオキサン(126mL)溶液に、リン酸三カリウム(20.3 g, 95.8 mmol)と3-ヒドロキシフェニルボロン酸(4.17 g, 30.2 mmol)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.91 g, 2.52 mmol)を加え、100℃で終夜攪拌した。室温で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物8.42 g (収率84 %)を黄色アモルファスとして得た。

[0186]
1H-NMR (CDCl3) δ:3.94-4.02 (2H, m), 5.54 (1H, s), 6.64-6.65 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97-6.99 (3H, m), 7.12-7.21 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 8.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.8, 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.99 (1H, s).

[0187]
b) 3-ベンジル-4-[3-(3-ブロモプロピルオキシフェニル)]-8-(トリフルオロメチル)キノリンの製造:
 3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノールを、実施例1のe)の1,6-ジブロモヘキサンの代わりに1,3-ジブロモプロパンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0188]
1H-NMR (CDCl3) δ:2.29 (2H, quintet, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.91-4.08 (4H, m), 6.65 (1H, dd, J = 1.3, 2.3 Hz), 6.81 (1H, td, J = 1.3, 7.6 Hz), 6.96-7.05 (3H, m), 7.12-7.25 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 6.6, 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.02 (1H, s).

[0189]
c) 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0190]
 3-ベンジル-4-(3-(3-ブロモプロピルオキシフェニル))-8-(トリフルオロメチル)キノリンを実施例1のf)と同様に反応・処理して、表題化合物を無色油状物として得た。

[0191]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.75 (3H, s), 2.09 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.83-3.92 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 2.3 Hz), 5.67 (1H, s), 5.91 (2H, d, J = 1.6 Hz), 6.61 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.0, 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95-7.00 (3H, m), 7.13-7.23 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 7.6, 8.9 Hz), 7.43 (1H, dt, J = 3.3, 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.00 (1H, s).

[0192]
実施例26 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0193]
 実施例25c)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0194]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.87 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.03 (1H, qt, J = 7.6, 14.2 Hz), 2.05-2.11 (2H, m), 2.16 (1H, qd, J = 7.6, 14.2 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.80-3.92 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 2.3 Hz), 5.83 (1H, s), 5.91 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.92 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.61 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 6.95-7.01 (4H, m), 7.13-7.23 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 7.3, 8.6 Hz), 7.45 (1H, dt, J = 2.0, 6.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.00 (1H, s).

[0195]
実施例27 3-(3-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0196]
 実施例25c)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0197]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.74 (3H, s), 2.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.70 (2H, t, J = , 7.3 Hz), 3.82-3.95 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.18 (4H, s), 5.76 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.93 (4H, m), 7.15-7.23 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 6.9, 8.6 Hz), 7.45 (1H, dt, J = 2.0, 7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.00 (1H, s).

[0198]
実施例28 3-(3-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0199]
 実施例25c)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0200]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.97-2.10 (3H, m), 2.17 (1H, td, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.78-3.93 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.20 (4H, d, J = 2.0 Hz), 5.74 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 6.89-7.01 (5H, m), 7.13-7.23 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 7.6, 8.6 Hz), 7.45 (1H, dt, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.00 (1H, s).

[0201]
実施例29 3-(3-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0202]
 実施例25c)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0203]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.76 (3H, s), 2.10 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.15 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.84-3.94 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.9 Hz), 5.69 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.92-7.00 (3H, m), 7.14-7.23 (5H, m), 7.34 (1H, dd, J = 7.3, 8.6 Hz), 7.45 (1H, dt, J = 1.0, 7.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, J = 7.3 Hz), 9.00 (1H, s).

[0204]
実施例30 3-(3-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-メチル-5-(キノキサリン-6-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0205]
 実施例25c)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-メチル-5-(キノキサリン-6-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0206]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.94 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.11 (2H, quintet, J = 6.9 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.80-3.92 (2H, m), 3.96 (2H, d, J = 2.6 Hz), 6.07 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.13-7.20 (4H, m), 7.32 (1H, dd, J = 6.9, 8.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92-8.04 (2H, m), 8.11 (1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.84 (2H, dd, J = 1.7, 3.6 Hz), 8.99 (1H, s).

[0207]
実施例31 3-(3-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0208]
 実施例25c)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0209]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31 (6H, t, J = 6.3 Hz), 1.77 (3H, s), 2.09 (2H, tt, J = 6.3, 7.3 Hz), 3.71 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.82-3.92 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.49 (1H, septet, J = 6.3 Hz), 5.63 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.63 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.83 (2H, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.12-7.22 (3H, m), 7.31 (2H, dd, J = 1.3, 8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 6.9, 7.3 Hz), 7.45 (1H, dt, J = 3.3, 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.00 (1H, s).

[0210]
実施例32 3-(3-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0211]
 実施例25c)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0212]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.33 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.76 (3H, s), 2.09 (2H, quintet, J = 6.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.84-3.94 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.49 (1H, septet, J = 5.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.64 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 3.6, 8.6 Hz), 6.92-6.99 (3H, m), 7.09-7.27 (5H, m), 7.38 (1H, dd, J = 6.9, 7.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.00 (1H, s).

[0213]
実施例33 3-(3-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-エチル-5-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0214]
 実施例25c)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-エチル-5-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0215]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.97-2.10 (3H, m), 2.17 (1H, qd, J = 7.3, 14.8 Hz), 3.69 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.81-3.87 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.49 (1H, septet, J = 5.9 Hz), 6.14 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.86-6.99 (4H, m), 7.14-7.23 (5H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.00 (1H, s).

[0216]
実施例34 3-(3-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0217]
 実施例25c)の5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0218]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.76 (3H, s), 2.09 (2H, quintet, J = 6.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.82-3.93 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.24 (1H, septet, J = 5.9 Hz), 6.62-6.66 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.91-6.99 (3H, m), 7.13-7.23 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 6.9, 7.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.21 (1H, s), 9.00 (1H, s).

[0219]
実施例35 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(4-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ブチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0220]
 実施例25のb)で1,3-ジブロモプロパンの代わりに1,4-ジブロモブタンを用いて、反応・処理した後、実施例25のc)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0221]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.69-1.86 (7H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.77-3.92 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 3.6 Hz), 5.79 (1H, s), 5.94 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 2.0, 8.2 Hz), 6.95-6.99 (4H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.36 (1H, dd, J = 6.9, 7.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.00 (1H, s).

[0222]
実施例36 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(4-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ブチル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0223]
 実施例35において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0224]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66-1.82 (4H, m), 2.04 (1H, qd, J = 7.3, 14.5 Hz), 2.18 (1H, qd, J = 7.3, 14.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.76-3.92 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 3.6 Hz), 5.94 (2H, d, J = 2.0), 6.08 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J= 1.3, 8.2 Hz), 6.97-6.99 (3H, m), 7.02 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.3, 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.00 (1H, s).

[0225]
実施例37 3-(4-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ブチル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0226]
 実施例35において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0227]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.70-1.82 (7H, m), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.76-3.92 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.21 (4H, s), 5.79 (1H, s), 6.62 (1H, t, J = 1.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.95-7.00 (4H, m), 7.12-7.23 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.6, 8.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.00 (1H, s).

[0228]
実施例38 3-(4-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ブチル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0229]
 実施例35において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0230]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69-1.81 (4H, m), 2.04 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.19 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.76-3.92 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.22 (4H, s), 5.91 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.92-6.99 (4H, m), 7.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09-7.20 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.00 (1H, s).

[0231]
実施例39 3-(4-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ブチル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0232]
 実施例35において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0233]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.69-1.82 (7H, m), 3.19 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78-3.92 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 3.3 Hz), 4.56 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.71 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95-6.99 (3H, m), 7.12-7.20 (4H, m), 7.29 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.00 (1H, s).

[0234]
実施例40 3-(4-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ブチル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0235]
 実施例35において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0236]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.71-1.89 (7H, m), 3.57 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.77-3.92 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.52 (1H, septet, J = 6.3 Hz), 5.74 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.87 (2H, d, J= 8.9 Hz), 6.94-6.99 (3H, m), 7.09-7.22 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 6.6, 8.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.00 (1H, s).

[0237]
実施例41 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(5-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ペンチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0238]
 実施例25のb)で1,3-ジブロモプロパンの代わりに1,5-ジブロモペンタンを用いて、反応・処理した後、実施例25のc)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0239]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.43 (2H, quintet, J = 8.2 Hz), 1.58-1.74 (4H, m), 1.77 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.76 (1H, td, J = 6.6, 9.2 Hz), 3.83 (1H, td, J = 6.6, 9.2 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 4.6, 14.2 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 4.6, 14.2 Hz), 5.85 (1H, s), 5.93 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.75-6.79 (2H, m), 6.89-6.99 (5H, m), 7.07-7.20 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J = 6.9, 8.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.00 (1H, s).

[0240]
実施例42 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(5-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ペンチル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0241]
 実施例41において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0242]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35-1.49 (2H, m), 1.58-1.79 (4H, m), 2.03 (1H, qd, J = 6.9, 14.2 Hz), 2.14 (1H, qd, J = 6.9, 14.2 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.76 (1H, td, J = 6.6, 9.2 Hz), 3.82 (1H, td, J = 6.6, 9.2 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 4.0, 15.5 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 4.0, 15.5 Hz), 5.92-5.94 (3H, m), 6.62 (1H, s), 6.75-6.79 (2H, m), 6.92-7.02 (5H, m), 7.13-7.20 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J = 7.3, 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.00 (1H, s).

[0243]
実施例43 3-(5-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ペンチル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0244]
 実施例41において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0245]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35-1.49 (2H, m), 1.58-1.79 (4H, m),2.02 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.15 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.76 (1H, td, J = 6.3, 9.2 Hz), 3.81 (1H, td, J = 6.3, 9.2 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 3.6, 14.8 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 3.6, 14.8 Hz), 4.21 (4H, s), 5.87 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91-7.02 (5H, m), 7.13-7.22 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.00 (1H, s).

[0246]
実施例44 3-(5-{3-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ペンチル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0247]
 実施例41において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0248]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31 (6H, d, J = 5.2 Hz), 1.38-1.50 (2H, m), 1.58-1.74 (4H, m), 1.79 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.76 (1H, td, J = 6.3, 9.2 Hz), 3.83 (1H, td, J = 6.3, 9.2 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 3.6, 13.5 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 3.6, 13.5 Hz), 4.51 (1H, septet, J = 5.9 Hz), 5.75 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.96-7.00 (3H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.3, 7.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.00 (1H, s).

[0249]
実施例45 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0250]
 実施例25のa)で3-ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに4-ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、反応・処理した後、実施例25b),c)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0251]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.81 (3H, s), 2.18 (2H, tt, J = 5.9, 6.9 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.98 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.81 (1H, s), 5.93 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91-6.99 (6H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13-7.23 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.99 (1H, s).

[0252]
実施例46 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0253]
 実施例45において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0254]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.07 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.12-2.26 (3H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.98 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.92 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.93 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.09 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89-6.99 (5H, m), 7.03-7.09 (3H, m), 7.13-7.24 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.3, 7.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.99 (1H, s).

[0255]
実施例47 3-(3-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0256]
 実施例45において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0257]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.06 (1H, qd, J = 7.1, 13.8 Hz), 2.13-2.24 (3H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.21 (4H, s), 5.83 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 1.0, 8.6 Hz), 6.91-6.99 (5H, m), 7.04 (1H, dd, J = 1.0, 2.3 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.24 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 6.6, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.99 (1H, s).

[0258]
実施例48 3-(3-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}プロピル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0259]
 実施例45において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0260]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.29 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.82 (3H, s), 2.18 (2H, tt, J = 5.9, 6.9 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.98 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.51 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.76 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91-6.98 (4H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13-7.23 (3H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.99 (1H, s).

[0261]
実施例49 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(4-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ブチル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0262]
 実施例45において、1,3-ジブロモプロパンの代わりに1,4-ジブロモブタンを用いて、反応・処理した後、実施例25のc)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0263]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.81 (3H, s), 1.82-1.89 (4H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.81 (1H, s), 5.96 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95-7.02 (5H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.14-7.24 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 6.9, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.99 (1H, s).

[0264]
実施例50 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(4-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ブチル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0265]
 実施例49において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0266]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 179-1.88 (4H, m), 2.06 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.21 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.98 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.3 Hz), 5.95 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94-7.01 (5H, m), 7.05 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14-7.24 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.98 (1H, s).

[0267]
実施例51 3-(4-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ブチル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0268]
 実施例49において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0269]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81-1.98 (4H, m), 2.06 (1H, qd, J = 7.3, 14.5 Hz), 2.22 (1H, qd, J = 7.3, 14.5 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.99 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.24 (4H, s), 5.93 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94-7.01 (5H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13-7.24 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 6.9, 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.99 (1H, s).

[0270]
実施例52 3-(4-{4-[3-ベンジル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]フェノキシ}ブチル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0271]
 実施例49において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0272]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.82 (3H, s), 1.83-1.90 (4H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.53 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.77 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.95-7.00 (4H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12-7.24 (3H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.99 (1H, s).

[0273]
実施例53 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチル-3-{6-[3-メチル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0274]
 実施例1のa)でベンゾイル酢酸エチルの代わりにプロピオン酸エチルを用いて反応・処理した後、実施例1のb),c),e)及びf)と同様に反応・処理して、表題化合物を無色油状物として得た。

[0275]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.35-1.46 (2H, m), 1.53-1.74 (4H, m), 1.78 (3H, m), 1.89 (2H, quintet, J = 6.9 Hz), 2.45 (3H, m), 3.54 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.84 (1H, s), 5.94 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.3, 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.86 (1H, s).

[0276]
実施例54 5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチル-3-{6-[3-メチル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0277]
 実施例53において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0278]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.36-1.46 (2H, m), 1.53-1.75 (4H, m), 1.80 (3H, s), 1.88 (2H, quintet, J = 6.6 Hz), 2.45 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.51 (1H, septet, J = 5.9 Hz), 5.77 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.6, 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.86 (1H, s).

[0279]
実施例55 5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチル-3-{6-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0280]
 実施例1のa)でベンゾイル酢酸エチルの代わりに吉草酸エチルを用いて反応・処理した後、実施例1のb),c),e)及びf)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0281]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35-1.47 (2H, m), 1.54-1.74 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.90 (2H, quintet, J = 6.6 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.91 (1H, s), 5.94 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.9, 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.89 (1H, s).

[0282]
実施例56 5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチル-3-{6-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0283]
 実施例55において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0284]
1H-NMR (CDCl3) δ:0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35-1.46 (2H, m), 1.53-1.80 (6H, m), 1.89 (2H, quintet, J = 6.6 Hz), 2.05 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.20 (1H, qd, J = 7.3, 14.2 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (4H, s), 5.92 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.9, 7.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.89 (1H, s).

[0285]
実施例57 5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-3-{6-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0286]
 実施例55において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0287]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.49 (2H, m), 1.52-1.95 (11H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.20 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.57 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.72 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 6.9, 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.89 (1H, s).

[0288]
実施例58 5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチル-3-{6-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0289]
 実施例55において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0290]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.36-1.47 (2H, m), 1.54-1.77 (6H, m), 1.80 (3H, s), 1.90 (2H, quintet, J = 6.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.51 (1H, septet, J = 5.9 Hz), 5.80 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.9, 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.89 (1H, s).

[0291]
実施例59 5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-3-{6-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]ヘキシル}イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0292]
 実施例55において、5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの代わりに5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0293]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.47 (2H, m), 1.54-1.95 (11H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.91 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.03 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.22-8.28 (2H, m), 8.89 (1H, s).

[0294]
実施例60 5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-3-(2-{2-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]エトキシ}エチル)イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0295]
 実施例57において、1,6-ジブロモヘキサンの代わりに2-クロロエチルエーテルを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0296]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66-1.79 (5H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.83 (6H, s), 4.09 (2H, s), 4.44 (2H, t, J = 8.2 Hz), 5.66 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 6.6, 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.89 (1H, s).

[0297]
実施例61 5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-3-(2-{2-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]エトキシ}エチル)イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0298]
 実施例59において、1,6-ジブロモヘキサンの代わりに2-クロロエチルエーテルを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0299]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.64-1.79 (5H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 3.84 (6H, s), 4.10 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.21 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.89 (1H, s). 

[0300]
実施例62 5-(4-イソプロポキシフェニル)-5-メチル-3-(2-{2-[3-プロピル-8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルオキシ]エトキシ}エチル)イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造:

[0301]
 実施例58において、1,6-ジブロモヘキサンの代わりに2-クロロエチルエーテルを用いて同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。

[0302]
1H-NMR (CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.68-1.78 (5H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.83 (6H, s), 4.09 (2H, s), 4.34 (1H, septet, J = 5.9 Hz), 5.94 (1H, s), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 6.9, 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.89 (1H, s).

[0303]
試験例1:転写促進アッセイ
<プラスミドの構築>
 ヒトLXRα及びLXRβ cDNAのリガンド結合ドメイン(LBD)を哺乳類発現
ベクターpBIND(Promega社)の酵母GAL4転写因子DNA結合ドメイン(DBD)に隣接して挿入することによって発現構築物を調製し、それぞれpBIND-LXRα/GAL4及びpBIND-LXRβ/GAL4を作製した。GAL4応答性リポーター構築物、pG5lucは、Promega社から入手できる公知のベクターであり、プロモーターに隣接して位置する5コピーのGAL4応答エレメントとルシフェラーゼリポーター遺伝子を含む。

[0304]
<アッセイ>
 LXRα/GAL4又はLXRβ/GAL4ハイブリッド及びGAL4応答性リポーターベクターpG5luc安定発現CHOK-1細胞を、5%COの湿潤雰囲気下、37℃で、10%非働化処理ウシ胎児血清、100単位/mlペニシリンG及び100μg/ml硫酸ストレプトマイシンを含有するHAM-F12培地を入れた96ウェルプレートに20,000細胞/ウェルで播種した。24時間後、被検化合物を試験濃度範囲(0.01μM、0.1μM、1μM、10μM)にわたって溶解した培地を添加し、細胞とともに24時間インキュベーションした。ルシフェラーゼアッセイ基質としてBright-Glo(Promega)を用い、発光強度をルミノメーターLB960(Berthold Technologies)で測定することにより、試験化合物がLXRα又はβのLBDを介してルシフェラーゼ転写の活性化に及ぼす作用を測定した。比較化合物としてT0901317(国際公開WO2000/54759パンフレットの実施例12の化合物)、WAY-254011(Huら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, pp.54-59, 2008の化合物4)を同時に評価した。ルシフェラーゼ活性の結果はT0901317の10μMにおける発光強度を100とした時の試験化合物の各濃度における活性値(%eff)として表1-1~1-2に示した。

[0305]
<結果>
 表1-1~1-2に示す通り、本発明のキノリン化合物は対照薬であるT0901317よりもLXRβに高い選択性を有するLXRアゴニストであることが実験的に確認された。さらに、同様にキノリン骨格を有するWAY-254011にはLXRβ選択的なアゴニスト作用は見出されず、ヒダントイン部分を導入することがLXRβ選択的なアゴニスト作用に結びつくという本発明の思想が正しいことが証明された。

[0306]

[0307]

[0308]
 本発明の一般式(1)で表されるキノリン化合物は、LXRβアゴニスト作用を有し、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症;脂質異常症;高コレステロール血症;脂質関連疾患;関節リウマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、乾癬、骨粗鬆症等のような、炎症性サイトカインにより引き起こされる炎症性疾患;全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患;虚血性心疾患、心不全等のような心血管性疾患;脳血管性疾患;腎疾患;糖尿病;網膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患等の糖尿病合併症;アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患;肥満;腎炎;肝炎;癌;又は、アルツハイマー病の予防及び/又は治療剤;より好適には、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症;脂質異常症;高コレステロール血症;脂質関連疾患;炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患;アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患;糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療剤等として有用である。

[1]
次の一般式(1)

〔式中、Rは水素原子、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C2-8アルケニル基、C3-8シクロアルケニル基、C3-8シクロアルケニル-C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールC1-8アルキル基、C6-10アリールC2-6アルケニル基、C1-8アシル基、C6-10アリールカルボニル基、C1-8アルキルチオ基、C1-8アルキルスルフィニル基、C1-8アルキルスルホニル基、C6-10アリールスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキルC2-8アルケニル基、C3-8シクロアルキルC2-8アルキニル基、ハロC1-8アルキル基又はシアノ基を示し(ここで、C6-10アリールは、下記グループAより選ばれる1乃至3の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい)、Rは、水素原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基又はハロゲン原子を示し、R、R、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1-8アルキル基を示し、R及びRはそれぞれ独立して、水素原子、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル基、C6-10アリール基又は5-11員ヘテロ環基を示す(ここで、C6-10アリール及び5-11員ヘテロ環は、下記グループAより選ばれる1乃至3の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい)か、又はR、Rは一緒になって5~7員炭素環を形成してもよく、Rは水素原子、C1-8アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基又はC3-8シクロアルキルC1-8アルキル基を示し、Xは結合を示すか、C1-8アルキル鎖、C6-10アリール鎖又は5-11員ヘテロアリール鎖を示し、Yは、-O-、-S-、-N(R10)-を示し、R10は、水素原子又はC1-8アルキル基を示し、LはC1-8アルキル鎖又はC2-8アルケニル鎖を示す〕
[グループA:ハロゲン原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、C1-8アルコキシ基、ハロC1-8アルコキシ基、C1-8アシル基、カルボキシル基、C1-8アシルオキシ基、C1-8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロアリール基、C6-10アリールC1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C1-8アルキルスルフィニル基、C1-8アルキルスルホニル基、C6-10アリールチオ基、C6-10アリールスルフィニル基、C6-10アリールスルホニル基]
で表されるキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。

[2]
がC1-8アルキル基またはC6-10アリールC1-8アルキル基である請求項1記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。

[3]
がハロC1-8アルキル基である請求項1又は2記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。

[4]
及びRがそれぞれ独立して、C1-8アルキル基、C6-10アリール基又は5-11員ヘテロ環基(ここで、C6-10アリール及び5-11員ヘテロ環は、下記グループAより選ばれる1乃至3の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい)である請求項1~3のいずれかに記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[グループA:ハロゲン原子、C1-8アルキル基、ハロC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、C1-8アルコキシ基、ハロC1-8アルコキシ基、C1-8アシル基、カルボキシル基、C1-8アシルオキシ基、C1-8アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C6-10アリール基、5-11員ヘテロアリール基、C6-10アリールC1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C1-8アルキルスルフィニル基、C1-8アルキルスルホニル基、C6-10アリールチオ基、C6-10アリールスルフィニル基及びC6-10アリールスルホニル基]

[5]
請求項1~4のいずれかに記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。

[6]
アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療剤である請求項5記載の医薬。

[7]
請求項1~4のいずれかに記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするLXR調節剤。

[8]
請求項1~4のいずれかに記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物。

[9]
請求項1~4のいずれかに記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療方法。

[10]
アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患である炎症性疾患、皮膚疾患、糖尿病又はアルツハイマー病の予防及び/又は治療のための製剤を製造するための、請求項1~4のいずれかに記載のキノリン化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。

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