Tyrosinase Inhibitors And Their Use For Treating Hyperpigmentary Disorders

  • Published: Oct 5, 2006
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INHIBITEURS DE LA TYROSINASE ET LEUR UTILISATION POUR TRAITER LES DESORDRES

HYPERPIGMENTAIRES '

L'invention se rapporte à la nouvelle utilisation de composés inhibiteurs de la tyrosinase

5 pour le traitement des désordres hyperpigmentaires.

Elle se rapporte également à leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, à l'utilisation non thérapeutique de ces derniers, et à des compositions pharmaceutiques et cosmétiques contenant de tels composés. 0

La pigmentation de la peau humaine résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme 5 (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63 : 1-10 ; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5 : 2902-2909).

Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse 0 les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine (Toyofuku K, Wada I1 Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) : sorting failure and dégradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 5 259-269).

Pour les désordres de l'hyperpigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine, de nouvelles approches thérapeutiques dont le rationnel est basé sur l'inhibition de l'activité de la tyrosinase s'avèrent importantes à développer. 0

La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité de ces composés sont cytotoxiques envers les mélanocytes par la formation de quinones. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau. 5 II apparaît donc intéressant, pour une application chez l'homme, de disposer de nouveaux composés inhibiteurs de la tyrosinase ayant à la fois une bonne efficacité et une bonne tolérance.

Or, la Demanderesse a maintenant découvert que certains des composés déjà connus dans l'art antérieur pouvaient avoir une activité inhibitrice sur l'enzyme tyrosinase. Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique.

Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I):

dans laquelle : R1 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle substitué ou non, un radical adamantyle, un radical benzyle, un radical -NH2 non substitué.

et les sels des composés de formule (I) ainsi que les formes tautomères et leurs isomères géométriques, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.

Les formes tautomères peuvent être représentées de la manière suivante :

Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique, ou encore d'un hydrate. Selon la présente invention, on entend par alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 4 atomes de carbone de préférence les radicaux méthyle et tert-butyle.

Par radical aryle, on entend un radical aromatique de type phényle, éventuellement mono ou di-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome de chlore ou de brome, un radical CF3, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical methoxy, un radical hydroxyle, un radical -N(CH3^ oU de type naphtyle, ou hétéroaromatique de type thiophènyle, pyridyle, pyrazinyle, oxy-pyrazinyle, furanyle notamment.

Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une des conditions ci-dessous sont respectées :

R1 représente : a) un radical méthyle ou tert-butyle, b) un radical aryle de type phényle non substitué, ou monosubstitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome de chlore ou de brome, un radical CF3, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical methoxy, un radical hydroxyle, un radical -N(CH3)2 ou disubstitué par un atome de chlore, un radical CF3, ou de type naphtyle, ou hétéroaromatique de type thiophènyle, pyridyle, pyrazinyle, furanyle, c) un radical adamantyle, d) un radical benzyle, ou e) un radical -NH2, ainsi que les éventuels isomères géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, de ces composés, et leurs éventuelles formes tautomères et sels desdits composés.

Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :

1. 3-amino-1 H-[1 ,2,4]-triazole-5-thiol

2. 5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

3. 5-Phenyl-1 H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

4. 5-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 5. 5-(4-Pentyl-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 6. 5-Methyl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

7. 5-tert-Butyl-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol

8. 5-(4-Chloro-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

9. 5-Furan-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 10. 5-Pyridin-3-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

11. 5-(3,5-Dichloro-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

12. 5-(4-Methoxy-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

13. 5-Thiophen-2-yl-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol hydrate

14. 5-(4-Trifluoromethyl-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 15. 5-Adamantan-1-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

16. 5-Benzyl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

17. 5-Pyridin-4-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

18. 5-Pyrazin-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

19. 4-(5-Mercapto-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-phenol 20. 3-(5-Mercapto-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-phenol

21. 5-(3-bromo-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

22. 5-Naphthalen-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

23. 5-Naphthalen-1-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

24. 5-(4-Dimethylamino-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

Les composés préférés de la présente invention présentent une constante d'inhibition vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 100 μM, et avantageusement inférieure ou égale à 50 μM et préférentiellement inférieure ou égale à 10 μM.

L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci- dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase.

L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant qu'inhibiteur de la tyrosinase. L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres hyperpigmentaires.

En effet, les composés utilisés selon l'invention conviennent particulièrement bien au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.

La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses tautomères ou un de ses sels. Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.

L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.

Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à plusieurs prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.

Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.

Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.

L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I). Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.

L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.

L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'une de ses formes tautomères ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings ou de bases lavantes.

La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :

- des agents mouillants ;

- des agents d'amélioration de la saveur ;

- des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ;

- des agents régulateurs d'humidité ;

- des agents régulateurs de pH ;

- des agents modificateurs de pression osmotique ;

- des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ;

- des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ;

- des émollients ;

- des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ;

- des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ;

- des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ;

- des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1 ,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ;

- des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ;

- des caroténoïdes et, notamment, le β-carotène ;

- des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés;

- des acides eicosa-5,8,11 ,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ;

- des rétinoïdes, c'est à dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques ;

- des corticostéroïdes ou des œstrogènes ;

- des α-hydroxy acides et des α-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des β-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ;

- des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ;

- ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...).

Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.

Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.

Exemple 1 : Test d'inhibition de l'activité tyrosinase

L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L- DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-Methyl-2-Benzo-Thiazolinone Hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rosé qui absorbe à 520 nm.

Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau foetal + 10"9 M d'αSMH pendant 4 jours à 370C sous 7% de CO2. Elles sont trypsinées, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 107 cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 - Igepal 1%) et la suspension est soniquée pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique.

Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 μl. Chaque puits contient : - 40 μl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 μM L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 - 2.5% dimethylformamide)

- 5 μl d'inhibiteur dilué en DMSO

- 5μl de lysat cellulaire dilué au 1/4 en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5 La plaque est incubée à 37°C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h - absorbance au temps zéro). Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique).

Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience :

- contrôle 100% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de DMSO

- contrôle 50% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de phénylthiourée à 300 μM en DMSO - contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B.

Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A : Tableau A

Composé 11 345,5

Composé 12 7,7

Composé 13 0,5

Composé 14 21,6

Composé 15 48,0

Composé 16 30,1

Composé 17 12,6

Composé 18 35,9

Composé 19 1,1

Composé 20 14,1

Composé 21 8,2

Ces résultats montrent que les composés de formules (I) ont une bonne activité inhibitrice de la tyrosinase.

EXEMPLE 2 : EXEMPLES DE FORMULATION

Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.

A- VOIE ORALE

(a) Comprimé de 0,2 g Composé 4 0,001 g Amidon 0,114 g

Phosphate bicalcique 0,020 g Silice 0,020 g

• Lactose 0,030 g • Talc 0,010 g

• Stéarate de magnésium 0,005 g

(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml Composé 22 0,001 g Glycérine 0,500 g • Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g

- Arôme qs

- Eau purifiée qsp 5 ml

(c) Comprimé de 0,8 g

- Composé 14 0,500 g

- Amidon prégélatinisé 0,100 g

- Cellulose microcristalline 0,115 g

- Lactose 0,075 g

- Stéarate de magnésium 0,010 g

(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml

- Composé 20 0,200 g

- Glycérine 1,000 g

- Sorbitol à 70% 1,000 g

- Saccharinate de sodium 0,010 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g

- Arôme qs

- Eau purifiée qsp 10 ml

VOIE PARENTERALE

(a) Composition

- Composé 4 0,002 g

- Oléate d'éthyle qs 10 g

(b) Composition

- Composé 14 0.05 %

- Polyéthylène glycol 20%

- Solution de NaCI à 0.9% qs 100

(c) Composition

- Composé 23 2.5 %

- Polyéthylène glycol 400 20% - Solution de NaCI à 0.9% qs 100

(d) Composition de cyclodextrine injectable

Composé 24 0,1 mg β- cyclodextrine 0,10 g

Eau pour injectable q.s.p.10,00 g

TOPIQUE

(a) Onguent

- Composé 4 0,020 g

- Myristate d'isopropyle 81 ,700 g

- Huile de vaseline fluide 9,100 g

- Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9, 180 g

(b) Onguent

- Composé 15 0,300 g

- Vaseline blanche codex qsp 100 g

(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique

- Composé 14 0,100 g

- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g

- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

(d) Lotion

- Composé 13 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g

- Ethanol à 95% 30,000 g

(e) Onguent hydrophobe

- Composé 14 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g

- Cire d'abeille 13,600 g

- Huile de silicone ("Abil 300.000 est" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g

(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique

- Composé 20 1 ,000 g

- Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g

- Stéarate de PEG 50 2,500 g

- Beurre de karité 9,200 g

- Propylène glycol 2,000 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g

- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

REVENDICATIONS

1. Utilisation des composés de formule (I):

dans laquelle :

- R1 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle substitué ou non, un radical adamantyle, un radical benzyle, un radical -NH2 non substitué, ainsi que leurs sels, leurs formes tautomères leurs isomères géométriques, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres hyperpigmentaires.

2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le sel des composés de formule (I) est un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique ou un hydrate.

3. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont de préférence les radicaux méthyle et tert-butyle.

4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux aromatiques de type phényle, éventuellement mono ou di-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome de chlore ou de brome, un radical CF3, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical methoxy, un radical hydroxyle, un radical -N(CH3)2, ou de type naphtyle, ou hétéroaromatique de type thiophènyle, pyridyle, pyrazinyle, oxy-pyrazinyle, furanyle notamment. 5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que R1 représente : a) un radical méthyle ou tert-butyle, b) un radical aryle de type phényle non substitué, ou monosubstitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome de chlore ou de brome, un radical CF3, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical methoxy, un radical hydroxyle, un radical -N(CH3)2, ou disubstitué par un atome de chlore, un radical CF3, ou de type naphtyle, ou hétéroaromatique de type thiophènyle, pyridyle, pyrazinyle, furanyle, c) un radical adamantyle, d) un radical benzyle, e) un radical -NH2.

6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par :

1. 3-amino-1 H-[1 ,2,4]-triazole-5-thiol

2. 5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1 H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

3. 5-Phenyl-1 H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

4. 5-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol 5. 5-(4-Pentyl-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

6. 5-Methyl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

7. 5-tert-Butyl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

8. 5-(4-Chloro-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

9. 5-Furan-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 10. 5-Pyridin-3-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

11. 5-(3,5-Dichloro-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

12. 5-(4-Methoxy-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

13. 5-Thiophen-2-yl-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol hydrate

14. 5-(4-Trifluoromethyl-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 15. 5-Adamantan-1 -yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

16. 5-Benzyl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

17. 5-Pyridin-4-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 18. 5-Pyrazin-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

19. 4-(5-Mercapto-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-phenol 20. 3-(5-Mercapto-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-phenol 21. 5-(3-bromo-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 22. 5-Naphthalen-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

23. 5-Naphthalen-1-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

24. 5-(4-Dimethylamino-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol

7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les désordres hyperpigmentaires sont le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations postinflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse.

8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition utilisée.

9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0, 01 % et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition utilisée.

10. Composition, caractérisée en ce qu'elle contient dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), l'un de ses formes tautomères ou un de ses sels :

dans laquelle :

R1 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle substitué ou non, un radical adamantyle, un radical benzyle, une fonction aminé non substituée (-NH2). 11. Utilisation cosmétique des composés de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.

12. Utilisation cosmétique selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition utilisée.

13. Composition cosmétique comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I).

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