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for invention","granted":false,"earliest_filing_date":"2008-04-18","has_disclaimer":false,"patent_status":"PENDING","publication_count":1,"has_spc":false,"has_grant_event":false,"has_entry_into_national_phase":true},"abstract":{"en":[{"text":"Disclosed is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof which can inhibit the activity of P13K to regulate many biological processes including the growth, differentiation, survival, proliferation, migration and metabolism of cells and is therefore useful for the prevention/treatment of diseases including inflammatory diseases, arteriosclerosis, vascular/cardiovascular diseases, cancer/tumors, immune system diseases, cell proliferative diseases and infectious diseases. Specifically disclosed is a substituted 2-amino-5,6- nitrogenated fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.","lang":"en","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"fr":[{"text":"L’invention concerne un composé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui peut inhiber l’activité de P13K pour réguler de nombreux processus biologiques, y compris la croissance, la différenciation, la survie, la prolifération, la migration et le métabolisme de cellules, et qui est par conséquent utile pour la prévention/le traitement de maladies, notamment de maladies inflammatoires, de l’artériosclérose, de maladies vasculaires/cardiovasculaires, de cancers/tumeurs, de maladies du système immunitaire, de maladies de la prolifération cellulaire et de maladies infectieuses. L’invention concerne spécifiquement un composé à cycle fusionné 2-amino-5,6-azoté substitué ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.","lang":"fr","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"ja":[{"text":"本発明の目的は、PI3Kの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝等、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症等の疾患の予防・治療のために有用な化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。本明細書に示される置換型2-アミノ-5,6-含窒素縮合環化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することによって上記目的が達成された。","lang":"ja","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"abstract_lang":["en","fr","ja"],"has_abstract":true,"claim":{"ja":[{"text":"式(I): (式中、R 1 は、水素原子またはアルキル; R 2 は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ; R 3 は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR 8 (式中、R 8 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基;または式:-S(O) m R 9 (式中、R 9 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル;mは0、1、または2)で表される基; 式: で表される環基は、以下の式(A)~(D): のいずれかで表される環基; G 4 は、C(R 5 )または窒素原子; G 5 は、C(R 6 )または窒素原子; G 6 は、C(R 7 )または窒素原子; R 4 、R 5 、R 6 、およびR 7 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR 10 (式中、R 10 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基、または式:-S(O) n R 11 (式中、R 11 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル;nは0、1、または2)で表される基; (ただし、環基が(C)または(D)で表される環基であり、R 2 が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、R 3 は置換もしくは非置換のアミノで置換された6員環へテロアリールではなく; 環基が(C)または(D)で表される環基であり、G 1 がCHであり、G 4 がCHであり、G 5 がCHである場合、R 2 はトリフルオロメチルカルボニルではなく; 環基が(C)で表される環基であり、G 4 がCHであり、G 5 がCHであり、G 6 が窒素原子であり、R 1 が水素原子であり、R 3 が置換もしくは非置換の3-ピリジルである場合、R 2 はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、 式: で表わされる化合物ではない) で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"式(II): (式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は請求項1と同意義)で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項1記載の医薬組成物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"式(IV): (式中、R 12 は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル; R 13 は、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、式:-OR 14 (式中、R 14 は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基)で表される基;または式:-S(O) m R 15 (式中、R 15 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;mは0、1、または2)で表される基; で表される環基は、以下の式(E)~(H):: のいずれかで表される環基; G 8 は、C(R 17 )または窒素原子; G 9 は、C(R 18 )または窒素原子; G 10 は、C(R 19 )または窒素原子; R 16 、R 17 、R 18 、およびR 19 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR 20 (式中、R 20 は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基、または式:-S(O) n R 21 (式中、R 21 は置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリール;nは0、1、または2)で表される基; (ただし、環基が(G)または(H)で表される環基であり、R 12 が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、R 13 は置換もしくは非置換のアミノで置換された6員環へテロアリールではなく; R 12 が置換もしくは非置換のフェニルであり、G 2 が炭素原子であり、G 3 が窒素原子であり、G 10 が窒素原子である場合、R 16 はシアノまたはカルバモイルではなく; 環基が(G)または(H)で表される環基であり、R 12 が置換もしくは非置換のフェニルであり、G 7 が窒素原子であり、G 8 が窒素原子である場合、R 13 は置換もしくは非置換のフェニルではなく; 環基が(G)または(H)で表される環基であり、G 7 がCHであり、G 8 がCHであり、G 9 がCHである場合、R 12 はメトキシカルボニル、メチルカルボニル、またはトリフルオロメチルカルボニルではなく; 環基が(E)または(F)で表される環基であり、R 12 がメチルオキシカルボニルであり、G 7 がCHであり、G 8 がCHであり、G 9 がCHである場合、R 13 はフェニルチオまたはフェニルスルフィニルではなく; 環基が(G)で表される環基であり、G 8 がCHであり、G 9 がCHであり、G 10 が窒素原子であり、R 1 が水素原子であり、R 3 が置換もしくは非置換の3-ピリジルである場合は、R 2 はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、 式: で表わされる化合物ではない) で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"式(V): (式中、R 12 、R 13 、R 16 、R 17 、およびR 18 は請求項3と同意義)で表される、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 16 、R 17 、およびR 18 が水素原子である請求項4記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 12 が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 12 が置換もしくは非置換のアミノカルボニルである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 13 が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 13 が置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、または置換もしくは非置換のアリールアミノである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 13 が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノカルボニルである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 12 が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、およびR 13 が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"R 12 が置換もしくは非置換のアミノカルボニル、およびR 13 が置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、式:-OR 14 (式中、R 14 は請求項3と同義)または式:-S(O) m R 15 (式中、R 15 およびmは請求項3と同義)である請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"請求項3~12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"請求項3~12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬組成物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"炎症の治療および/または予防のための、請求項1~2、13および14のいずれかに記載の医薬組成物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"請求項3~12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の予防または治療方法。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"炎症治療薬および/または予防薬の製造のための、請求項3~12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"炎症の治療および/または予防のための、請求項3~12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"claim_lang":["ja"],"has_claim":true,"description":{"ja":{"text":"本発明は、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(本明細書以下「PI3K」とも称する。)の阻害活性を有し、がん、炎症性疾患、循環器系疾患等の種々のホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ依存性疾患の治療・予防において有用な化合物またはその塩等に関する。 ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼは、特異的なホスホリパーゼの他に、膜脂質のホスファチジルイノシトール(本明細書以下「PI」とも称する。)からの細胞内伝達物質の生成を触媒する酵素である。ホスファチジルイノシトールの3’-OH基をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール4-リン酸およびホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸を基質として、それぞれ、ホスファチジルイノシトール3リン酸、ホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸およびホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸(PIP3)を産生する。 このPI3Kによってイノシトール環の3位の水酸基がリン酸化されたリン脂質(PIP3)は、受容体刺激を介した情報伝達経路においてPDK1やAkt/PKBなどのセリン/スレオニンキナーゼを活性化するセカンドメッセンジャーとして機能する。このセカンドメッセンジャーは、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝等、多数の生物学的プロセスを制御するといわれている。 PI3Kは、一次構造、活性の調節機構や基質の特異性からタイプI~IIIの3つのグループに分類され、そのうちシグナル伝達に重要であるのはクラスIである。 クラスIは、ヘテロダイマーの違いにより85kDaのサブユニットを含むIA(α、β、δ)と、101kDaのサブユニットを含むIB(γ)に分類される。 クラスIAは、ホルモン・増殖因子などの種々の細胞表面レセプターと会合する。シグナル伝達経路としては、プロテイン・キナーゼレセプター型であるとされている。クラスIBはケモカインなどのレセプターであるGタンパク質レセプター(GCPR)と会合する。そして、ケモカイン等の活性化因子の刺激により、レセプターの特異的チロシン残基がリン酸化されるとSH2ドメインを介して調節サブユニットが触媒サブユニットに結合し、調節サブユニットの抑制作用が減弱して酵素活性を示すといわれている。 PIP3は、細胞内シグナル伝達のメッセンジャーとして機能する。PIP3のすぐ下流には、AKT(プロテインキナーゼB(PKB)としても知られる)などが知られている。これらの下流の経路において、PHドメインを有する機能的タンパク質を活性化することにより、シグナルが伝達されるとされている。 PI3KαおよびPI3Kβは、種々の細胞に広く分布し、細胞増殖・糖代謝に関連する。これらの働きから、PI3KαおよびPI3Kβの阻害剤は、抗がん剤などとして利用される。PI3KδおよびPI3Kγは、主に血液、免疫(リンパ)系の細胞に存在する。PI3Kγについては、炎症性細胞に広く分布していることも知られている。 PI3Kγは、そのノックアウトマウス等の研究から、走化因子による好中球の呼吸バースト、感染巣へのマクロファージ・好中球の遊走が障害され、T細胞・樹状細胞の機能が低下し、肥満細胞の脱顆粒が障害されアナフィラキシーが低下したことがわかっており、PI3Kγの阻害薬がこれらの疾患の治療薬として有用であることが理解されている。また、関節炎についての研究から、関節局所への炎症細胞浸潤の阻害薬として有用であると理解されている(非特許文献1~非特許文献2)。また、PI3Kγ阻害薬を用いた研究から、肥満細胞活性化の抑制(非特許文献3)、白血球の活性化・遊走の抑制(非特許文献4~非特許文献5)、リンパ球活性化の抑制(非特許文献6)なども報告されている。 これらの研究から、PI3Kγ阻害薬は、以下の疾患・障害の治療に有用であると考えられる:血栓、アレルギー・アナフィラキシー(アレルギー疾患としては、たとえば、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など)、膵炎(非特許文献7)、肺炎、気道炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(非特許文献8~非特許文献9)、関節炎(たとえば、関節リウマチ(非特許文献8~非特許文献9)、糸球体腎炎などの炎症、全身性エリテマトーデス(SLE)(非特許文献8~非特許文献9)、自己免疫疾患、肺障害、心不全(収縮性)、心臓虚血(収縮性)、高血圧などの循環器系疾患(非特許文献10)、創傷治癒、感染症(非特許文献11)、新生物等のがん・腫瘍(特許文献1)、臓器移植および自己免疫疾患における免疫反応抑制(特許文献2)などの治療に有用であると考えられている。 PI3Kδについては、そのノックアウトマウス等の研究から、骨髄のB細胞分化障害が誘導されており、免疫調節においてその役割が期待される。 PI3Kは、関節リウマチにおいても抗原提示によるT細胞・B細胞活性化、好中球やマクロファージなどの炎症細胞浸潤、滑膜細胞増殖、肥満細胞活性化など、病態の各ステップに深く関与していると報告されている(非特許文献12)。 PI3キナーゼ阻害作用を有する化合物の例としては、古典的には、ウォルトマンニン(wortmannin;非特許文献13)、2-(4-モルフォリニル)-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(特許文献2)、17β-ヒドロキシウォルトマンニンおよびその誘導体(特許文献1)等が知られている。 医薬として有用な置換型2-アミノ-5,6-含窒素縮合環化合物としては、特許文献3、特許文献4、特許文献5、非特許文献14、非特許文献15、非特許文献16、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、非特許文献17、特許文献11、非特許文献18、非特許文献19、特許文献12、特許文献13、特許文献14などに開示された化合物が知られている。 本発明の目的は、PI3Kの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝等、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患(アレルギー性疾患(アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など)、関節リウマチ、アナフィラキシーなど)、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症等の疾患の予防・治療のために有用な置換型2-アミノ-5,6-含窒素縮合環化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。 本発明は、式(I): (式中、R 1 は、水素原子またはアルキル; R 2 は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ; R 3 は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR 8 (式中、R 8 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基;または式:-S(O) m R 9 (式中、R 9 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル;mは0、1、または2)で表される基; 式: で表される環基は、以下の式(A)~(D): のいずれかで表される環基; G 4 は、C(R 5 )または窒素原子; G 5 は、C(R 6 )または窒素原子; G 6 は、C(R 7 )または窒素原子; R 4 、R 5 、R 6 、およびR 7 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR 10 (式中、R 10 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基、または式:-S(O) n R 11 (式中、R 11 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル;nは0、1、または2)で表される基 で表される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこの化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含む医薬組成物に関する。 ただし、上記化合物における式において、環基が(C)または(D)で表される環基であり、R 2 が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、R 3 は置換もしくは非置換のアミノで置換された6員環へテロアリールではなく; 環基が(C)または(D)で表される環基であり、;G 1 がCHであり、G 4 がCHであり、G 5 がCHである場合、R 2 はトリフルオロメチルカルボニルではなく; 環基が(C)で表される環基であり、G 4 がCHであり、G 5 がCHであり、G 6 が窒素原子であり、R 1 が水素原子であり、R 3 が置換もしくは非置換の3-ピリジルである場合は、R 2 はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、 式: で表わされる化合物ではない。 好ましくは、本発明は、式(II): (式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は上記と同意義)で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ、ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物である。 別の局面では、本発明は、式(IV): (式中、R 12 は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル; R 13 は、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、式:-OR 14 (式中、R 14 は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基)で表される基;または式:-S(O) m R 15 (式中、R 15 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;mは0、1、または2)で表される基; で表される環基は、以下の式(E)~(H): のいずれかで表される環基; G 8 は、C(R 17 )または窒素原子; G 9 は、C(R 18 )または窒素原子; G 10 は、C(R 19 )または窒素原子; R 16 、R 17 、R 18 、およびR 19 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR 20 (式中、R 20 は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基、または式:-S(O) n R 21 (式中、R 21 は置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリール;nは0、1、または2)で表される基で表される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物に関する。 ただし、環基が(G)または(H)で表される環基であり、R 12 が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、R 13 は置換もしくは非置換のアミノで置換された6員環へテロアリールではなく; R 12 が置換もしくは非置換のフェニルであり、G 2 が炭素原子であり、G 3 が窒素原子であり、G 10 が窒素原子である場合、R 16 はシアノまたはカルバモイルではなく; 環基が(G)または(H)で表される環基であり、R 12 が置換もしくは非置換のフェニルであり、G 7 が窒素原子であり、G 8 が窒素原子である場合、R 13 は置換もしくは非置換のフェニルではなく; 環基が(G)または(H)で表される環基であり、G 7 がCHであり、G 8 がCHであり、G 9 がCHである場合、R 12 はメトキシカルボニル、メチルカルボニル、またはトリフルオロメチルカルボニルではなく; 環基が(E)または(F)で表される環基であり、R 12 がメチルオキシカルボニルであり、G 7 がCHであり、G 8 がCHであり、G 9 がCHである場合、R 13 はフェニルチオまたはフェニルスルフィニルではなく; 環基が(G)で表される環基であり、G 8 がCHであり、G 9 がCHであり、G 10 が窒素原子であり、R 1 が水素原子であり、R 3 が置換もしくは非置換の3-ピリジルである場合は、R 2 はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、 式: で表わされる化合物ではない。 好ましい実施形態では、本発明は、式(V): (式中、R 12 、R 13 、R 16 、R 17 、およびR 18 は上記と同意義)で表される、化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物に関する。 別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、R 16 、R 17 、およびR 18 は、水素原子でありうる。 別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、R 12 は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールでありうる。 別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、R 12 は置換もしくは非置換のアミノカルボニルでありうる。 別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、R 13 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールでありうる。 別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、R 13 は、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、または置換もしくは非置換のアリールアミノでありうる。 別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、R 13 は、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノカルボニルでありうる。 別の好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、R 12 は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、およびR 13 が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールでありうる。 好ましい実施形態では、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物において、R 12 が置換もしくは非置換のアミノカルボニル、およびR 13 が置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、式:-OR 14 (式中、R 14 は上記と同意義)または式:-S(O) m R 15 (式中、R 15 およびmは上記と同意義)でありうる。 別の局面において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを有効成分とするホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ阻害剤に関する。 1つの実施形態では、本発明の阻害剤は、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの1または複数のタイプに特異的なものでありうる。 医薬の局面では、好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ依存性疾患を処置するためのものでありうる。このようなホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ依存性疾患としては、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など) 、角膜炎 、網脈絡膜瘢痕 、眼内炎 、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎 、乳突起炎 、鼓膜炎 、迷路炎 、歯髄炎 、歯周炎 、唾液腺炎 、口内炎 、舌炎 、甲状腺炎、心膜炎 、心内膜炎 、心筋炎 、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病 、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎 、塵肺症、中皮腫 、食道炎 、胃空腸潰瘍 、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎 、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス-ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎 、慢性多発性骨髄炎 、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎 、膀胱炎 、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎 、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症などを挙げることができる。 ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有するホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ阻害剤に関する。 ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有するプロテインキナーゼB(ATK)阻害剤に関する。 ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗がん剤に関する。 ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗炎症剤または炎症性疾患(膵炎、肺炎、気道炎症、COPD(肺気腫、慢性気管支炎など)、関節炎、糸球体腎炎など)の治療剤に関する。 ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物等プロドラッグを含有する抗アレルギー薬(喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など)に関する。 ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する免疫系疾患治療剤に関する。 ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する免疫抑制剤に関する。 ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する自己免疫疾患治療剤に関する。 ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬に関する。 ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗感染症剤に関する。 ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する創傷治癒剤に関する。 本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを製造する方法、システム、装置、キット等に関する。 本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等に関する。 本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを使用する方法、システム、装置、キット等に関する。 例えば本発明は、以下の項目を提供する。 (1) 式(I): (式中、R 1 は、水素原子またはアルキル; R 2 は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ; R 3 は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR 8 (式中、R 8 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基;または式:-S(O) m R 9 (式中、R 9 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル;mは0、1、または2)で表される基; 式: で表される環基は、以下の式(A)~(D): のいずれかで表される環基; G 4 は、C(R 5 )または窒素原子; G 5 は、C(R 6 )または窒素原子; G 6 は、C(R 7 )または窒素原子; R 4 、R 5 、R 6 、およびR 7 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR 10 (式中、R 10 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基、または式:-S(O) n R 11 (式中、R 11 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル;nは0、1、または2)で表される基; (ただし、上記化合物における式において、環基が(C)または(D)で表される環基であり、R 2 が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、R 3 は置換もしくは非置換のアミノで置換された6員環へテロアリールではなく; 環基が(C)または(D)で表される環基であり、;G 1 がCHであり、G 4 がCHであり、G 5 がCHである場合、R 2 はトリフルオロメチルカルボニルではなく; 環基が(C)で表される環基であり、G 4 がCHであり、G 5 がCHであり、G 6 が窒素原子であり、R 1 が水素原子であり、R 3 が置換もしくは非置換の3-ピリジルである場合は、R 2 はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、 式: で表わされる化合物ではない) で表される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこの化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含む医薬組成物。 (2)式(II): (式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は上記項目(1)と同意義)で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する、上記項目(1)に記載の医薬組成物。 (2A)R 1 が水素原子であり、 R 2 が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノカルボニルであり、 R 3 が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアシル、式:-OR 8 (式中、R 8 は上記項目(1)と同義)または式:-S(O) m R 9 (式中、R 9 および m は上記項目(1)と同義)であり、 R 4 が水素原子であり、 R 5 が水素原子であり、 R 6 が水素原子である、上記項目(2)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する、上記項目(2)に記載の医薬組成物。 (2B)R 2 が置換もしくは非置換のアミノカルボニルである、上記項目(2)または(2B)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する、上記項目(2)または(2B)に記載の医薬組成物。 (3)式(IV): (式中、R 12 は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル; R 13 は、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、式:-OR 14 (式中、R 14 は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基)で表される基;または式:-S(O) m R 15 (式中、R 15 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;mは0、1、または2)で表される基; で表される環基は、以下の式(E)~(H): のいずれかで表される環基; G 8 は、C(R 17 )または窒素原子; G 9 は、C(R 18 )または窒素原子; G 10 は、C(R 19 )または窒素原子; R 16 、R 17 、R 18 、およびR 19 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR 20 (式中、R 20 は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基、または式:-S(O) n R 21 (式中、R 21 は置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリール;nは0、1、または2)で表される基; (ただし、環基が(G)または(H)で表される環基であり、R 12 が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、R 13 は置換もしくは非置換のアミノで置換された6員環へテロアリールではなく; R 12 が置換もしくは非置換のフェニルであり、G 2 が炭素原子であり、G 3 が窒素原子であり、G 10 が窒素原子である場合、R 16 はシアノまたはカルバモイルではなく; 環基が(G)または(H)で表される環基であり、R 12 が置換もしくは非置換のフェニルであり、G 7 が窒素原子であり、G 8 が窒素原子である場合、R 13 は置換もしくは非置換のフェニルではなく; 環基が(G)または(H)で表される環基であり、G 7 がCHであり、G 8 がCHであり、G 9 がCHである場合、R 12 はメトキシカルボニル、メチルカルボニル、またはトリフルオロメチルカルボニルではなく; 環基が(E)または(F)で表される環基であり、R 12 がメチルオキシカルボニルであり、G 7 がCHであり、G 8 がCHであり、G 9 がCHである場合、R 13 はフェニルチオまたはフェニルスルフィニルではなく; 環基が(G)で表される環基であり、G 8 がCHであり、G 9 がCHであり、G 10 が窒素原子であり、R 1 が水素原子であり、R 3 が置換もしくは非置換の3-ピリジルである場合は、R 2 はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、 式: で表わされる化合物ではない) で表される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (4)式(V): (式中、R 12 、R 13 、R 16 、R 17 、およびR 18 は上記項目(3)と同意義)で表される、上記項目(3)に記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (5)R 16 、R 17 、およびR 18 は、水素原子である上記項目(3)または(4)に記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (6)R 12 は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである上記項目(3)~(5)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (7)R 12 は置換もしくは非置換のアミノカルボニルである上記項目(3)~(5)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (8)R 13 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである上記項目(3)~(7)のいずれかの記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (9)R 13 は、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、または置換もしくは非置換のアリールアミノである上記項目(3)~(7)、のいずれかの記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (10)R 13 は、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノカルボニルである上記項目(3)~(7)のいずれかの記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (11)R 12 は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、およびR 13 が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである上記項目(3)~(5)に記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (12)R 12 が置換もしくは非置換のアミノカルボニル、およびR 13 が置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、式:-OR 14 (式中、R 14 は上記と同意義)または式:-S(O) m R 15 (式中、R 15 およびmは上記と同意義)である上記項目(3)~(5)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (12A)R 12 が、(置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアミノ)で置換されたアミノカルボニルである上記項目(3)~(5)および(12)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (13)上記項目(3)~(12)および(12A)に記載のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とする医薬組成物。 (14)上記項目(3)~(12)および(12A)に記載のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグ;ならびにこれらを有効成分とするホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬組成物。 (15)上記項目(3)~(12)および(12A)に記載のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを有効成分とするホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ阻害剤。 (16)上記項目(15)に記載の阻害剤であって、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの1または複数のタイプに特異的な阻害剤。 (17)上記項目(3)~(12)および(12A)に記載の医薬組成物であって、以下に記載されるホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ依存性疾患を処置する、医薬組成物:脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス-ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症など。 (18)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有するホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ阻害剤。 (19)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有するプロテインキナーゼB(ATK)阻害剤。 (20)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗がん剤。 (21)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗炎症剤または炎症性疾患(膵炎、肺炎、気道炎症、COPD(肺気腫、慢性気管支炎など)、関節炎、糸球体腎炎など)の治療剤。 (22)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗アレルギー薬(喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など)。 (23)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する免疫系疾患治療剤。 (24)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する免疫抑制剤。 (25)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する自己免疫疾患治療剤。 (26)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬。 (27)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する抗感染症剤。 (28)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する創傷治癒剤。 (29)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを製造する方法、システム、装置、キット等に関する。 (30)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。 (31)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを使用する方法、システム、装置、キット等に関する。 (32)炎症の治療および/または予防のための、上記項目(1)、(2)、(2A)、(2B)、(13)および(14)のいずれかに記載の医薬組成物。 (33)上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の予防または治療方法。 (34)炎症治療薬および/または予防薬の製造のための、上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。 (35)炎症の治療および/または予防のための、上記項目(3)~(12)および(12A)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。 本発明は、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを提供する。本発明化合物は後述する実施例の記載の通り、優れたPI3-キナーゼγ阻害作用を示す。したがって本発明医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス-ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。 本発明化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。 以下、本発明を実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞(例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など)は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。 以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。 本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。 本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数1~8の直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等が挙げられる。好ましくは、C1-C6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、C1-C4アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。 本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数が2~8個であり、1個もしくは2個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、2-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-オクテニル等が挙げられる。好ましくは、C2-C6アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、C2-C4アルケニルが挙げられる。 本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が2~8個であり、1個もしくは2個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、2-ブチニル、2-ペンチニル、2-ヘキシニル、2-ヘプチニル、2-オクチニル等が挙げられる。好ましくは、C2-C6アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、C2-C4アルキニルが挙げられる。 本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が3~8個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはC3-C6シクロアルキルが挙げられる。 本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が3~8個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはC3-C6シクロアルケニルが挙げられる。 本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、n-オクチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、C1-C6アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、C1-C4アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。 本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソペンチルチオ、2-ペンチルチオ、3-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、2-ヘキシルチオ、3-ヘキシルチオ、n-ヘプチルチオ、n-オクチルチオ等が挙げられる。好ましくは、C1-C6アルキルチオが挙げられる。さらに好ましくは、C1-C4アルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。 本明細書中、「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルニル、n-ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、2-ペンチルスルホニル、3-ペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、2-ヘキシルスルホニル、3-ヘキシルスルホニル、n-ヘプチルスルホニル、n-オクチルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、C1-C6アルキルスルホニルが挙げられる。さらに好ましくは、C1-C4アルキルスルホニルが挙げられる。 本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、n-プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n-ブチルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、C1-C4アルキルオキシカルボニルが挙げられる。特に好ましくは、C1-C2アルキルオキシカルボニルが挙げられる。 本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、非芳香族複素環式基カルボニルを意味する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイル等が挙げられる。 本明細書中、「置換または非置換のアミノ」とは、前記「アルキル」、後記「アリール」、後記「ヘテロアリール」、前記「アシル」、前記「アルキルオキシカルボニル」および/または前記「アルキルスルホニル」で1または2個所置換されていてもよいアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ等が挙げられる。 本明細書中、「置換または非置換のカルバモイル」とは、置換または非置換のアミノ部分が前記「置換または非置換のアミノ」である置換または非置換のアミノカルボニルを包含する。例えば、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-ベンジルカルバモイル、N-アセチルカルバモイル、N-メチルスルホニルカルバモイル等が挙げられる。好ましくは、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-メチルスルホニルカルバモイル等が挙げられる。 本明細書中、「アルキレン」とは、炭素数1~10の直鎖状または分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、1-メチルメチレン、1,1-ジメチルメチレン、エチレン、1-メチルエチレン、1-エチルエチレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1-ジエチルエチレン、1,2-ジエチルエチレン、1-エチル-2-メチルエチレン、トリメチレン、1-メチルトリメチレン、2-メチルトリメチレン、1,1-ジメチルトリメチレン、1,2-ジメチルトリメチレン、2,2-ジメチルトリメチレン、1-エチルトリメチレン、2-エチルトリメチレン、1,1-ジエチルトリメチレン、1,2-ジエチルトリメチレン、2,2-ジエチルトリメチレン、2-エチル-2-メチルトリメチレン、テトラメチレン、1-メチルテトラメチレン、2-メチルテトラメチレン、1,1-ジメチルテトラメチレン、1,2-ジメチルテトラメチレン、2,2-ジメチルテトラメチレン、2,2-ジ-n-プロピルトリメチレン等が挙げられる。特に、炭素数2~6の直鎖状または分枝状のアルキレンが好ましい。 本明細書中、「アルケニレン」とは、炭素数2~10の直鎖状または分枝状のアルケニレンを意味し、例えば、エテニレン、1-メチルエテニレン、1-エチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、1,2-ジエチルエテニレン、1-エチル-2-メチルエテニレン、プロペニレン、1-メチル-2-プロペニレン、2-メチル-2-プロペニレン、1,1-ジメチル-2-プロペニレン、1,2-ジメチル-2-プロペニレン、1-エチル-2-プロペニレン、2-エチル-2-プロペニレン、1,1-ジエチル-2-プロペニレン、1,2-ジエチル-2-プロペニレン、1-ブテニレン、2-ブテニレン、1-メチル-2-ブテニレン、2-メチル-2-ブテニレン、1,1-ジメチル-2-ブテニレン、1,2-ジメチル-2-ブテニレン等が挙げられる。特に、炭素数2~6の直鎖状または分枝状のアルケニレンが好ましい。 本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。これは前記「シクロアルキル」、後記「非芳香族複素環基」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、1,3-ベンゾヂオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、フェニルが挙げられる。 本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に1個以上含む非芳香族の5~7員環またはそれらが2個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル)、ピロリニル(例えば、3-ピロリニル)、イミダゾリジニル(例えば、2-イミダゾリジニル)、イミダゾリニル(例えば、イミダゾリニル)、ピラゾリジニル(例えば、1-ピラゾリジニル、2-ピラゾリジニル)、ピラゾリニル(例えば、ピラゾリニル)、ピペリジル(例えば、ピペリジノ、2-ピペリジル)、ピペラジニル(例えば、1-ピペラジニル)、インドリニル(例えば、1-インドリニル)、イソインドリニル(例えば、イソインドリニル)、モルホリニル(例えば、モルホリノ、3-モルホリニル)等が挙げられる。 本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に1個以上含む5~6員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、前記「非芳香族複素環基」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル(例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、フリル(例えば、2-フリル、3-フリル)、チエニル(例えば、2-チエニル、3-チエニル)、イミダゾリル(例えば、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、イソチアゾリル(例えば、3-イソチアゾリル)、イソキサゾリル(例えば、3-イソキサゾリル)、オキサゾリル(例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピラジニル(例えば、2-ピラジニル)、ピリミジニル(例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル)、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,3,4-チアジアゾリル)、インドリジニル(例えば、2-インドリジニル、6-インドリジニル)、イソインドリル(例えば、2-イソインドリル)、インドリル(例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル)、インダゾリル(例えば、3-インダゾリル)、プリニル(例えば、8-プリニル)、キノリジニル(例えば、2-キノリジニル)、イソキノリル(例えば、3-イソキノリル)、キノリル(例えば、2-キノリル、5-キノリル)、フタラジニル(例えば、1-フタラジニル)、ナフチリジニル(例えば、2-ナフチリジニル)、キノラニル(例えば、2-キノラニル)、キナゾリニル(例えば、2-キナゾリニル)、シンノリニル(例えば、3-シンノリニル)、プテリジニル(例えば、2-プテリジニル)、カルバゾリル(例えば、2-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、フェナントリジニル(例えば、2-フェナントリジニル、3-フェナントリジニル)、アクリジニル(例えば、1-アクリニジル、2-アクリニジル)、ジベンゾフラニル(例えば、1-ジベンゾフラニル、2-ジベンゾフラニル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、2-ベンゾイミダゾリル)、ベンゾイソキサゾリル(例えば、3-ベンゾイソキサゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば、2-ベンゾオキサゾリル)、ベンゾオキサジアゾリル(例えば、4-ベンゾオキサジアゾリル)、ベンゾイソチアゾリル(例えば、3-ベンゾイソチアゾリル)、ベンゾチアゾリル(例えば、2-ベンゾチアゾリル)、ベンゾフリル(例えば、3-ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例えば、2-ベンゾチエニル)、ジベンゾチエニル(例えば、2-ジベンゾチエニル)、ベンゾジオキソリル(例えば、1,3-ベンゾジオキソリル)等が挙げられる。 本明細書中、「アルキルカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。 本明細書中、「アルケニルオキシカルボニル」および「アルケニルカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。 本明細書中、「アルキニルオキシカルボニル」および「アルキニルカルボニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」を意味する。 本明細書中、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。 本明細書中、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。 本明細書中、「アリールオキシカルボニル」および「アリールカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。 本明細書中、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。 本明細書中、「非芳香族複素環基オキシカルボニル」および「非芳香族複素環基カルボニル」の非芳香族複素環基部分は、上記「非芳香族複素環基」を意味する。 本明細書中、「アリールスルホニル」としては、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。 本明細書中、「置換または非置換のアルキル」、「置換または非置換のアルキルオキシ」、「置換または非置換のアルキルチオ」、「置換または非置換のアルキルスルホニル」、および「置換または非置換のアルキルオキシカルボニル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換基群Aから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のカルバモイル、アシル、置換基群Bから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)、置換基群Cから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいヘテロアリール(例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル)、置換基群Cから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよい非芳香族複素環基(例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル)、アルキルスルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で1~3個置換しうる。 本明細書中、「置換または非置換のアルケニル」、「置換または非置換のアルキニル」、および「置換または非置換のシクロアルキル」における置換基としては、置換基群Dから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換基群Aから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のカルバモイル、アシル、置換基群Bから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)、置換基群Cから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいヘテロアリール(例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル)、置換基群Cから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよい非芳香族複素環基(例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル)、アルキルスルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。 本明細書中、「置換または非置換のアリール」、「置換または非置換のアリールスルホニル」、「置換または非置換のヘテロアリール」、「置換または非置換の5員環ヘテロアリール」、および「置換または非置換の非芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群Dから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、置換基群Aから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Bから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアリールオキシ(例えば、フェノキシ)、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アルキルスルホニル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のカルバモイル、置換基群Bから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)、置換基群Cから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいヘテロアリール(例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル)、置換基群Cから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよい非芳香族複素環基(例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル)等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。 ここで、置換基群Aは、ハロゲン原子および置換基群Bから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいフェニルであり;置換基群Bは、ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノおよびニトロであり;置換基群Cは、ハロゲン原子およびアルキルであり;置換基群Dは、ハロゲン原子およびアルキルオキシである。 本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、製薬上許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。化合物(I)の製薬上許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、製薬上許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、製薬上許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、製薬上許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、製薬上許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。 本発明の化合物の製薬上許容される水和物は、水和物として効果を有するものもあり、あるいは、脱水して効果を有するものもあるが、本発明ではいずれも使用することができる。 本発明の製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。 本発明化合物は溶媒和物を形成していてもよい。例えば、アルコール(例:エタノール)和物が挙げられる。 (製造法) 次に、本発明の化合物の製造法について説明する。 (ここで、各置換基の定義は本明細書において定義されるとおりである。) の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。 ここで、 で表される環基は、以下の式(A)~(D): のいずれかで表される環基である。 たとえば、 の場合、特許文献3(国際公開第2007/095588号パンフレット)63頁に記載されるように、Synthesis 1998,867に基づいて を合成することができる。ブロモ体であっても、許文献3の65頁に記載されるように合成することができる。また、六員環に窒素が二原子含まれる形態のものであっても同様に、合成することができる。たとえば、化合物1および2は特許文献3の63および64頁に記載の方法を用いて合成することができる。 この化合物2と同様の保護体であるトリフルオロアセトアミド体は、特許文献3の64頁を参酌して合成することができる。 (置換基は上記と同じであり、Lは、脱離基であり、代表的には、ハロゲン(I、Br、Cl、Fなど)、低級(ここでは、代表的にC1-C6を示す。)アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ等を表す。) このトリフルオロアセトアミド体と、R 3 のボロン酸体などとを用いて、本発明の化合物を合成することができる。ここでは、これらの2原料に、Pd(PPh 3 ) 4 などのカップリング触媒を加えた適当な不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中で、塩基存在下、室温~180℃の間で、10分~48時間反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、燐酸カリウム、水酸化ナトリウム、等の無機塩基およびその水溶液、ナトリウムメトキシド、カリウムt-ブトキシド等の金属アルコキシド等があげられる。 同様の保護体は、 (置換基は上記と同じであり、Lは、脱離基であり、代表的には、ハロゲン(I、Br、Cl、Fなど)、低級(ここでは、代表的にC1-C6を示すがこれに限定されない。)アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ等を表す。)において、R 1 またはR 2 における適宜の置換基を当該分野で公知の手法により保護することによって製造することができる。このような保護基としては、例えばエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等の、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. Green著、John Wiley & Sons Inc.(1981年)等に記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法[例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene著、John Wiley & Sons Inc.(1981年)参照]等に記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法[例えば、Comprehensive Organic Transformations、R.C.Larock著(1989年)等]によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。 原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献3、特許文献4、特許文献5、非特許文献14、非特許文献15、非特許文献16、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、非特許文献17、特許文献11、非特許文献18、非特許文献19、特許文献12、特許文献13に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。 本発明の化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。 本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。 また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物(水和物ないし溶媒和物)の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。 これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、たとえば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル、アミドなども含まれることが理解される。 本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。 本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。 (医薬) 本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。 投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口をあげることができる。 投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等がある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。 局所製剤は、活性化合物を1種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコール等または局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸等を用いて調製し、座剤として提供される。 本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤(抗酸化剤を含む)、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。 本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、投与量は、1日当たり0.01~1000mg/人、好ましくは5~500mg/人であり、投与回数は、1日1回または分割して投与するのが好ましい。 本発明の化合物は全て、哺乳類におけるキナーゼ依存性疾患の制御のためのキナーゼ阻害剤、特にホスファチジルイノシトール-3-キナーゼに関連するものとしての治療用途に直ちに適用可能である。 本発明の化合物は、好ましくは、0.1nM~10μMの範囲内のIC 50 値をもつような化合物である。4つのタイプのクラスI ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの中の1つ(たとえば、α、β、γ、δ)を特異的に阻害する能力を持つ本発明中の特定の化合物を選択できる。たとえば、γ型のみの選択的に阻害するものを利用することにより、リンパ球など炎症に関連する疾患のみを処置することができる。α型に選択的なものであれば、選択的な抗がん剤としての有用性を見出しうる。 ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ依存性疾患は、異常なホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ酵素活性により開始/維持される炎症性疾患(アレルギー性疾患(アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など)、関節リウマチ、アナフィラキシーなど)、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍(過増殖性失調)、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症等を含む。例えば乾癬、肺線維症、糸球体腎炎、ガン、アテローム性硬化症、および抗血管形成(例えば、腫瘍成長、糖尿病性網膜症)を含む。具体的には、たとえば、本発明医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス-ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。 本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。 本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。 古典的なPI3K阻害剤であるウォルトマンニンは、阻害選択性が低く、毒性が高いなどする結果、細胞毒性が高い。それ故、細胞毒性を計測する通常の試験を用いることにより、選択性の欠如により好ましくない副作用を引起しがちなPI3K阻害剤(もしくは他のクラスのキナーゼのインヒビター)を同定することができる。 本発明化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。 本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。 以下、実施例により、本発明の構成をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下において使用した試薬類は、特に言及した場合を除いて、市販されているものを使用した。 以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 実施例中、以下の略号を使用する。 DMA:ジメチルアセトアミド DMSO:ジメチルスルホキシド HPLC:高速液体クロマトグラフィー Me:メチル Ph:フェニル MBI:Mechanism-Based Inhibition FAT:Fluctuation Ames Test 化合物のLC-MSは以下の条件下で測定し、保持時間および[M+H]を示した。 カラム:Phenomenex Luna 5μM C18(2) 100Å(50x4.6mm) 流速:3 mL/分 UV検出波長:254nm 移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有メタノール溶液 0分時の移動相は[A]が90%、[B]が10%の混合溶液であり、3分後の移動相が[B]100%の溶液になるようにグラジェントした。 化合物1および2は特許文献3(国際公開第2007/095588号パンフレット)の63および64頁に記載の方法を用いて合成した。 (参考例1 化合物3の合成) 化合物(2、2.65 g、10 mmol)、3-メチルオキシフェニルボロン酸(2.279 g、15 mmol)、およびPd(PPh 3 ) 4 (1.156 g、1.0 mmol)のジオキサン(18 mL)溶液に、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。反応液を窒素雰囲気下、還流下で1時間30分攪拌した。反応液を室温に冷却し、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルおよび水の混合液で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物(3、2.26 g、収率94%)を得た。 LC-MS:2.10 min、[M+H]=243 (実施例1 化合物I-1の合成) 参考例1で得た化合物(1、7.11 g、42.2 mmol)および化合物(2、21.78 g、126 mmol)のピリジン(200 mL)溶液を70℃で9時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶をろ過、水で洗浄し、乾燥した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を先の結晶と混合し、メタノールで洗浄後、乾燥し化合物(I-1、7.51 g、33.3 mmol)を得た。 LC-MS:1.07 min、[M+H]=226 (実施例2 化合物I-2およびI-3の合成) 工程1 化合物(I-1、500 mg、2.22 mmol)のヘキサメチルリン酸トリアミド(4 mL)溶液に、室温でアジ化ナトリウム(1.44 g、22.2 mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(226 mg、2.22 mmol)を加えた。反応液を110℃で30時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、粗生成物(I-2)を得た。 LC-MS:1.02 min、[M+H]=233 工程2 工程1で得た粗生成物(I-2)のエタノール(30 mL)溶液に、室温で10%パラジウム炭素(250 mg)を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(I-3、113.4 mg、0.55 mmol)を得た。 LC-MS:0.27 min、[M+H]=207 (実施例3 化合物I-4の合成) 実施例2の工程2で得た化合物(I-3、20 mg、0.097 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に、室温でピリジン(77 mg、0.97 mmol)およびシクロペンタンカルボン酸クロリド(38.6 mg、0.29 mmol)を加えた。反応液を室温で5時間攪拌後、飽和食塩水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(I-4、18.5 mg、0.061 mmol)を得た。 LC-MS:1.18 min、[M+H]=303 (実施例4 化合物I-5の合成) 実施例2の工程2で得た化合物(I-3、20 mg、0.097 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)の溶液に、室温でイソシアン酸フェニル(34.7 mg、0.29 mmol)を加えた。反応液を室温で10時間、50℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(I-5、5.3 mg、0.016 mmol)を得た。 LC-MS:1.20 min、[M+H]=326 (実施例5 化合物I-6の合成) 窒素雰囲気下、実施例1で得た化合物(I-1、70 mg、0.31 mmol)、2-ピロリジノン(31.7 mg、0.372 mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(26.9 mg、0.047 mmol)、酢酸パラジウム(6.97 mg、0.031 mmol)、および炭酸セシウム(142 mg、0.434 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に懸濁させた。反応液を100℃で5時間攪拌後、室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(I-6、19 mg、0.069 mmol)を得た。 LC-MS:0.86 min、[M+H]=275 (実施例6 化合物I-7の合成) 窒素雰囲気下、実施例1で得た化合物(I-1、70 mg、0.31 mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(26.9 mg、0.047 mmol)、酢酸パラジウム(6.97 mg、0.031 mmol)、および炭酸セシウム(142 mg、0.434 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に懸濁させた。反応液にアニリン(34.7 mg、0.372 mmol)を加え、100℃で8時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(I-7、40.2 mg、0.142 mmol)を得た。 LC-MS:1.11 min、[M+H]=283 (実施例7 化合物I-8の合成) 窒素雰囲気下、実施例1で得た化合物(I-1、50 mg、0.22 mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(20.7 mg、0.033 mmol)、酢酸パラジウム(4.98 mg、0.022 mmol)、およびtert-ブトキシナトリウム(29.8 mg、0.31 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に懸濁させた。反応液に4-メトキシベンジルアミン(36.5 mg、0.266 mmol)を加え、100℃で8時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(I-8、19.5 mg、0.06 mmol)を得た。 LC-MS:1.05 min、[M+H]=327 (実施例8 化合物I-9の合成) フェニルボロン酸(14.6 mg、0.12 mmol)および化合物(I-1、20 mg、0.089 mmol)のジオキサン(500 μL)溶液に、[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(3.01 mg、4.43 μmol)のジオキサン(500 μL)溶液および2mol/L炭酸カリウム水溶液(177 μL、0.355 mmol)を加えた。反応液を窒素置換し、100℃で5時間攪拌した。反応液をシリカゲルパッドに通し、逆相HPLCで精製して化合物(I-9、2.84 mg、収率11%)を得た。 LC-MS:1.73 min、[M+H]=268 (実施例9 化合物I-10の合成) 安息香酸(13.2 mg、0.108 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(38 mg、0.100 mmol)のジメチルホルムアミド(500 μL)溶液に、参考例3で得た化合物(3、20 mg、0.083 mmol)およびトリエチルアミン(23 μL、0.166mmol)を加えた。反応液を室温で3時間攪拌し、逆相HPLCで精製して化合物(I-10、11.5 mg、収率40%)を得た。 LC-MS:2.09 min、[M+H]=345 (実施例10 化合物I-11およびI-12の合成) 工程1 化合物(3、3.00 g、12.5 mmol)のDMA溶液に、氷冷下、2,2,2-トリクロロエチルクロロギ酸エステル(3.17 g、15.0 mmol)を、滴下した。その後、室温で30分間攪拌した。反応液に20gの氷水を加え、生成した固体をろ過し、水で洗浄した。乾燥後して、化合物(I-11、2.43 g、収率47%)を得た。 工程2 工程1で得た化合物(I-11、20 mg、0.048 mmol)、4-ピリジルメチルアミン(7.81 mg、0.072 mmol)のDMSO(1.00 mL)溶液を、100℃で8時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製して化合物(I-12、5.8 mg、収率31%)を得た。 LC-MS:1.95 min、[M+H]=380 (実施例11 化合物I-13、I-14、およびI-15の合成) 工程1 実施例1で得た化合物(I-1、50.1 mg、0.222 mmol)のエタノール(1.5 mL)/ジメチルホルムアミド(0.3 mL)懸濁液に、〔1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン〕ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(18.1 mg、0.022 mmol)、および酢酸ナトリウム(36.4 mg、0.444 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、70℃で7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0~95:5)で精製して化合物(I-13、51.5 mg、収率88%)を得た。 LC-MS:1.05 min、[M+H]=264 工程2 工程1で得た化合物(I-13、126.5 mg、0.481 mmol)のテトラヒドロフラン(4.0 mL)/メタノール(4.0 mL)懸濁液に、1mol/L水酸化リチウム水溶液(577 μL、0.577 mmol)を加え、室温で1時間30分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧下50℃で5時間乾燥し、粗生成物(I-14)を得た。 LC-MS:0.64 min、[M+H]=236 工程3 工程2で得た粗生成物(I-14、25.0 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(500 μL)懸濁液に、ベンジルアミン(17.8 mg、0.166 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(44 mg、0.117 mmol)、およびN-メチルモルホリン(25.7 μL、0.234 mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、逆相HPLCで精製して化合物(I-15、11.5 mg、収率39%)を得た。 LC-MS:1.65 min、[M+H]=325 (実施例12 化合物I-16およびI-17の合成) 工程1 実施例11の工程2で得た粗生成物(I-14、61.3 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)懸濁液に、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(28.7 mg、0.294 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(129 mg、0.339 mmol)、およびN-メチルモルホリン(99 μL、0.904 mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で1時間30分撹拌し、逆相HPLCで精製して化合物(I-16、60.0 mg、収率95%)を得た。 LC-MS:0.74 min、[M+H]=279 工程2 工程1で得た化合物(I-16、28.8 mg、0.103 mmol)のテトラヒドロフラン(1.0 mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、-78℃で1.0mol/L 3-メトキシフェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液(621 μL、0.621 mmol)を加え、-45℃で2時間30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→97:3)で精製して化合物(I-17、20.2 mg、収率60%)を得た。 LC-MS:1.47 min、[M+H]=326 (実施例13 化合物I-18の合成) 実施例1で得た化合物(I-1、57.0 mg、0.253 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)懸濁液に、チオフェノールナトリウム塩(100.2 mg、0.758 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60℃で7時間30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製して化合物(I-18、21.8 mg、収率29%)を得た。 LC-MS:1.62 min、[M+H]=300 (実施例14 化合物I-19の合成) 実施例1で得た化合物(I-1、90.1 mg、0.399 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)懸濁液に、フェノールナトリウム塩三水和物(407.6 mg、2.40 mmol)およびヘキサメチルリン酸トリアミド(417 μL、2.40 mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で9時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製して化合物(I-19、12.8 mg、収率11%)を得た。 LC-MS:1.41 min、[M+H]=284 (実施例15 化合物I-20の合成) 実施例1で得た化合物(I-1、57.4 mg、0.254 mmol)のテトラヒドロフラン(1.5 mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で0.5mol/Lベンジル亜鉛ブロミドの テトラヒドロフラン溶液(2.14 mL、1.07 mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(14.7 mg、0.013 mmol)を加え、60℃で7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、逆相HPLCで精製して化合物(I-20、14.8 mg、収率21%)を得た。 LC-MS:1.40 min、[M+H]=282 (実施例16 化合物I-21およびI-22の合成) 工程1 実施例11の工程1で得た化合物(I-13、2.24 g、8.51 mmol)のテトラヒドロフラン(40 mL)/メタノール(20 mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、0℃でテトラヒドロホウ酸リチウム(1.11 g、51.1 mmol)を加え、室温で2時間30分撹拌した。反応液に0℃でアセトンを加え、室温で1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→85:15)で精製して化合物(I-21、1.56 g、収率83%)を得た。 LC-MS:0.46 min、[M+H]=222 工程2 工程1で得た化合物(I-21、32.3 mg、0.146 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)懸濁液に、3-メトキシフェノール(24 μL、0.219 mmol)、トリフェニルホスフィン(54.7 mg、0.219 mmol)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(43 μL、0.219 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で3時間30分撹拌した。逆相HPLCで精製して化合物(I-22、23.3 mg、収率49%)を得た。 LC-MS:1.45 min、[M+H]=328 (実施例17 化合物I-23およびI-24の合成) 工程1 実施例16の工程1で得た化合物(I-21、106.3 mg、0.481 mmol)の塩化メチレン(3.0 mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、0℃で塩化チオニル(88 μL、1.20 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→95:5)で精製して化合物(I-23、103.2 mg、収率90%)を得た。 LC-MS:1.00 min、[M+H]=240 工程2 60%水素化ナトリウム(12.2 mg、0.305 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.3 mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、0℃でシクロペンタノール(22 μL、0.244 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に0℃で工程1で得た化合物(I-23、29.2 mg、0.122 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.0 mL)を加え、室温で3時間30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製して化合物(I-24、5.5 mg、収率16%)を得た。 LC-MS:1.43 min、[M+H]=290 (実施例18 化合物I-25およびI-26の合成) 工程1 2-ヨードキシ安息香酸(65.8 mg、0.235 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(2.0 mL)に、実施例16の工程1で得た化合物(I-21、40.0 mg、0.181 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、粗生成物(I-25、68.3 mg)を得た。 LC-MS:0.86 min、[M+H]=220 工程2 工程1で得た粗生成物(I-25、36.9 mg)の塩化メチレン(1.5 mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、アニリン(20 μL、0.215 mmol)、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(60.7 mg、0.286 mmol)、および酢酸(20 μL、0.358 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製して化合物(I-26、12.3 mg、23%)を得た。 LC-MS:1.31 min、[M+H]=297 (実施例19 化合物I-27の合成) 参考例3で得た化合物(3、20 mg)、キサントホス(7.2 mg)、酢酸パラジウム(1.9 mg)、炭酸セシウム(81 mg)、および臭化ベンゼン(29 mg)のジオキサン(2.5 mL)/DMA(0.25 mL)の懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150℃で5分間加熱した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製して化合物(I-27、16 mg)を淡黄色固体として得た。 LC-MS:2.33 min、[M+H]=317 (実施例20 化合物I-28以降の合成) 化合物I-28以降についても、以上の実施例と同様に、合成した。 以下に、化合物番号I-1~213、215~218、220~224、232~294についての、物性値(保持時間、質量スペクトル)を示す。表1-1~1-50中の「Chiral」は、キラルを示す。 (実施例21:PI3Kγ阻害活性の測定) 次に、上記実施例にて合成した各化合物について、PI3Kγ阻害活性の測定を行った。 (方法) 化合物のPI3Kγ阻害活性はPI3-キナーゼHTRF TM アッセイ(Millipore)を用いて以下の手順で評価した。 試験プレートの各ウェルに10% DMSOを含む化合物溶液5 μL(化合物濃度として 200 μM)、40 μM ホスファチジルイノシトール (4,5)-ビスホスフェート/20mM MgCl 2 /10mM DTT 5 μLと80 μg/mL PI-3キナーゼ γ/10 mM MgCl 2 /5mM DTT 5 μLを加え10分間、静置した。 その後、40 μMATP/10 mM MgCl 2 /5 mM DTTを5 μL添加し、30分間室温にて反応させた後に、EDTAおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール(3,4,5)-トリホスフェートを含む溶液5μLを加え反応を終了させた。 ユーロピウムで標識した抗GST抗体、GST-タグ化PHドメイン、アロフィコシアニン(Allophycocyanin)で標識したストレプトアビジンを含む検出試薬5μLを加え18時間後にHTRF(励起波長330nm、測定波長620nm、665nm)を測定した。 測定波長665nmで得られた蛍光量を620nmで得られた蛍光量で除した値をHTRF比とした。化合物非存在下のHTRF比を100%活性、PI-3キナーゼγ非存在下のHTRF比を0%活性として抑制率を算出した。 (結果) 結果を以下の表に示す。 (実施例22: AKTリン酸化阻害活性の測定) 次に、細胞を用いて阻害活性があるかどうかを測定した。 (方法) (1)化合物のAKTリン酸化阻害活性は以下の手順で評価した。 (2)ヒト単核球様細胞株THP-1をRPMI-1640培地で洗浄後、5%CO 2 存在下、37度で3時間保温した後、ハンクス平衡化塩溶液(Hank's balanced salt solution=HBSS)で洗浄し、6.6x10 6 /mLの細胞濃度に調整し実験に使用した。 (3)細胞懸濁液30μLと0.2%DMSO/HBSSを含む各化合物溶液60 μLを混和し37度で5分間予備保温した後、4 μg/mLのMCP-1を含むHBSSを30μL加え、30秒間37度で保温した。 (4)30 μLの20 mM Tris-HCl (pH7.5)/150 mM NaCl/1 mM Na 2 EDTA/1 mMEGTA/1%Triton/2.5 mMピロリン酸ナトリウム/1 mM β-グリセロホスフェート/1 mMNa 3 VO 4 /1μg/mlロイペプチン/50nM APMSFを加えて細胞を溶解させた。 (5)細胞溶液中のAKTリン酸化量はELISA法にて測定した。 (6)抗Phospho-Akt(Ser473)抗体(クローン193H12、ウサギ由来)を固層化したマイクロウェルプレートに調整した細胞溶解液100μLを加え2時間37度にて保温し、リン酸緩衝化生理食塩水(Phosphate Buffered Saline)/0.05%Tween-20で4回洗浄した。 (7)抗AKT1抗体(クローン2H10、マウス由来)を加え1時間37度にて保温し、同様に洗浄後、HRP標識した抗マウスIgG抗体を反応させた。 (8)37度にて30分間、保温した後に、同様に洗浄後、100μLのTMB (3,3',5,5\"-テトラメチルベンジジン)を加えて室温にて30分間反応させた。 (9)100 μLの1mol/L硫酸を加えて呈色反応を停止させた後、450 nmの吸光度を測定した。 (10)陽性対照(化合物非存在下のサンプル)の細胞溶解液の希釈列を検量として用いMCP-1非存在下のサンプル中のAKTリン酸化量を0%活性として抑制率を算出した。 (結果) 化合物No.I-36:>99.9% 化合物No.I-37:86.7% 化合物No.I-291:>99.9% 化合物No.I-112:>99.9% 化合物No.I-119:92.9% 化合物No.I-136:>99.9% 化合物No.I-144:>99.9% 化合物No.I-146:>99.9% 化合物No.I-148:>99.9% 化合物No.I-152:>99.9% 化合物No.I-223:>99.9% 化合物No.I-266:90.1% 化合物No.I-274:82.6% (実施例23:PI3Kγ阻害活性(Ki値)の測定) 化合物のPI3Kγ阻害活性(Ki値)は以下の手順で評価した。 10% DMSO、200 μMを含む化合物溶液5 μLを10% DMSO、化合物 200、64、20、6.4、2、0.64、0.20 μM(必要に応じてより低濃度まで希釈する)を含む化合物溶液5 μLに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて50、16、5、1.6、0.5、0.16、0.05 μM(必要に応じてより低濃度)の化合物存在下での抑制率を求め、ロジスティック近似法または50%抑制を跨ぐ2濃度での直線回帰法によりIC 50 値を算出した。別途、化合物非存在下において反応開始時の40 μM ATP/10 mM MgCl 2 /5 mM DTT 5 μLを80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625 μM ATP/10 mM MgCl 2 /5 mM DTT 5 μLに変更し、同様の方法にてHTRF比を測定した。PI-3キナーゼγ非存在下のHTRF比から各ATP濃度でのHTRF比を差し引いた値を反応速度vの定数倍としてラインウィーバー・バークプロット法によりミカエリス・メンテン定数Kmを算出した。化合物のKi値は次式によって算出した。 Ki = IC 50 値/(1+10(試験ATP濃度)/Km(μM)) (結果) 化合物No.I-120:0.046μM 化合物No.I-144:0.052μM 化合物No.I-224:0.074μM (実施例24:PI3Kα阻害活性の測定) 化合物のPI3Kα阻害活性は、以下の手順で評価した。 上記、実施例21に準じて、80 μg/mL PI-3キナーゼ γ/10 mM MgCl 2 /5 mM DTT 5 μLを0.8 μg/mL PI-3キナーゼ α/10 mM MgCl 2 /5 mM DTT 5 μLに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50 μMでのPI3Kα阻害活性とした。 (実施例25:PI3Kα阻害活性(Ki値)の測定) 化合物のα阻害活性(Ki値)は以下の手順で評価した。 上記、実施例23に準じて、80 μg/mL PI-3キナーゼ γ/10 mM MgCl 2 /5 mM DTT 5 μLを0.8 μg/mL PI-3キナーゼ α/10 mM MgCl 2 /5 mM DTT 5 μLに変更し、また、PI3Kαを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性(Ki値)と同様の方法を用いてPI3Kαに対するKi値を算出した。 (実施例26:PI3Kβ阻害活性の測定) 化合物のPI3Kβ阻害活性は、以下の手順で評価した。 上記、実施例21に準じて、80 μg/mL PI-3キナーゼ γ/10 mM MgCl 2 /5 mM DTT 5 μLを60 μg/mL PI-3キナーゼ β/10 mM MgCl 2 /5 mM DTT 5 μLに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50 μMでのPI3Kβ阻害活性とした。 (実施例27:PI3Kβ阻害活性(Ki値)の測定) 化合物のβ阻害活性(Ki値)は以下の手順で評価した。 上記、実施例23に準じて、80 μg/mL PI-3キナーゼ γ/10 mM MgCl 2 /5 mM DTT 5 μLを60 μg/mL PI-3キナーゼ β/10 mM MgCl 2 /5 mM DTT 5 μLに変更し、また、PI3Kβを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性(Ki値)と同様の方法を用いてPI3Kβに対するKi値を算出した。 (実施例28:PI3KγとPI3Kαの選択性の算出方法) 化合物のPI3Kγ/α選択性は、PI3Kαに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。 (実施例29:PI3KγとPI3Kβの選択性の算出方法) 化合物のPI3Kγ/β選択性は、PI3Kβに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。 以下に示す実施例30~35に従って、本発明化合物を評価した。 (実施例30:CYP3A4蛍光MBI試験) CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(BFC)がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(HFC)を生成する反応を指標として行った。 反応条件は以下のとおり:基質、5.6μmol/L 7-BFC;プレ反応時間、0または30分;反応時間、15分;反応温度、25℃(室温);CYP3A4含量(大腸菌発現酵素)、プレ反応時62.5pmol/mL,反応時6.25pmol/mL(10倍希釈時);被検薬物濃度、0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6点)。 96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液(pH7.4)中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無)、所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定した。(Ex=420nm、Em=535nm) 薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC 50 を算出した。IC 50 値の差が5μM以上の場合を(+)とし、3μM以下の場合を(-)とした。 (結果) 化合物No.I-292:(-) 化合物No.I-224:(-) 化合物No.I-293:(-) 化合物No.I-260:(-) 化合物No.I-12:(-) 化合物No.I-239:(-) 化合物No.I-267:(-) (実施例31:CYP阻害試験) 市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル-水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO-脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。 反応条件は以下のとおり:基質、0.5 μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50 μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL;被検薬物濃度、1、5、10、20 μmol/L(4点)。 96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’-水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。 薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC 50 を算出した。 (結果) 化合物No.I-292:5種 >20μM 化合物No.I-224:5種 >20μM 化合物No.I-293:5種 >20μM 化合物No.I-260:5種 >20μM 化合物No.I-267:5種 >20μM (実施例32:FAT試験) 凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20 μLを10 mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10 分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K 2 HPO 4 :3.5 g/L、KH 2 PO 4 :1 g/L、(NH 4 ) 2 SO 4 :1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25 g/L、MgSO 4 ・7H 2 0:0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、 グルコース:8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。 (結果) 化合物No.I-28:(-) 化合物No.I-29:(-) 化合物No.I-120:(-) (実施例33:溶解性試験) 化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8人工腸液(0.2 mol/Lリン酸二水素カリウム試液 250 mLに0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて1000 mLとした)594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。 (結果) 化合物No.I-28:>50μM 化合物No.I-37:>50μM 化合物No.I-75:>50μM 化合物No.I-81:>50μM 化合物No.I-120:>50μM 化合物No.I-136:>50μM 化合物No.I-144:>50μM 化合物No.I-292:>50μM 化合物No.I-224:>50μM 化合物No.I-270:>50μM (実施例34:代謝安定性試験) 市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。 ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L 塩化カリウム、10 mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。 (結果) 化合物No.I-28:98.6% 化合物No.I-29:98.8% 化合物No.I-37:96.8% 化合物No.I-118:95.9% 化合物No.I-144:>99.9% 化合物No.I-152:>99.9% 化合物No.I-163:98.1% 化合物No.I-210:97% 化合物No.I-221:>99.9% (実施例35:hERG試験) 心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K + 電流(I Kr )への作用を検討した。 全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるI Kr を記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl: 137 mmol/L、KCl: 4 mmol/L、CaCl 2 ・2H 2 O: 1.8 mmol/L、MgCl 2 ・6H 2 O: 1 mmol/L、グルコース: 10 mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸): 10 mmol/L、pH = 7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたI Kr から、解析ソフト(DataXpress ver. 1、Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1 % ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のI Kr への影響を評価した。 (結果) 化合物No.I-81:6% 化合物No.I-294:6.4% 化合物No.I-137:8.4% 化合物No.I-143:7.8% 化合物No.I-182:9.3% 化合物No.I-208:0.5% 化合物No.I-248:6.7% 化合物No.I-280:5.8% (考察) 本発明化合物は上記の通り、インビトロおよびインビボにおいて優れたPI3-キナーゼγ阻害作用を示した。したがって本発明医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎(アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など)、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化(アテローム粥状硬化症など)、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症(心筋梗塞、脳梗塞、など)、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患(好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など)、炎症性または閉塞性気道疾患(アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など)、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など)、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など)、皮膚肥厚性障害(皮膚好酸球性肉芽腫など)、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など)、(全身性)紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス-ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病など)、内分泌眼病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患(シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など)、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病等の疾患の予防および/または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。 (実施例36:製剤例1 錠剤) 常法により次の組成からなる錠剤を製造する。 本発明の化合物 100mg 乳 糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 30mg ポリビニルアルコール 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タール色素 微量 (実施例37:製剤例2 散剤) 常法により次の組成からなる散剤を製造する。 本発明の化合物 150mg 乳 糖 280mg (実施例38:製剤例3 シロップ剤) 常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。 本発明の化合物 100mg 精製白糖 40 g p-ヒドロキシ安息香酸エチル 40mg p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 10mg チョコフレーバー 0.1cc これに水を加えて全量100ccとする。 以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。 本発明は、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物等プロドラッグを提供する。本発明化合物は後述する実施例の記載の通り、優れたPI3-キナーゼγ阻害作用を示す。","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}},"description_lang":["ja"],"has_description":true,"has_docdb":true,"has_inpadoc":true,"has_full_text":true,"biblio_lang":"ja"},"jurisdiction":"WO","collections":[],"usersTags":[],"lensId":"069-792-237-291-769","publicationKey":"WO_2009_128520_A1","displayKey":"WO 2009/128520 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\n(式中、R1は、水素原子またはアルキル;
\nR2は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ;
\nR3は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR8(式中、R8は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基;または式:-S(O)mR9(式中、R9は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル;mは0、1、または2)で表される基;
\n式:
\n \n
\nで表される環基は、以下の式(A)~(D):
\n \n
\nのいずれかで表される環基;
\nG4は、C(R5)または窒素原子;
\nG5は、C(R6)または窒素原子;
\nG6は、C(R7)または窒素原子;
\nR4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR10(式中、R10は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基、または式:-S(O)nR11(式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のアシル;nは0、1、または2)で表される基;
\n(ただし、環基が(C)または(D)で表される環基であり、R2が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、R3は置換もしくは非置換のアミノで置換された6員環へテロアリールではなく;
\n環基が(C)または(D)で表される環基であり、G1がCHであり、G4がCHであり、G5がCHである場合、R2はトリフルオロメチルカルボニルではなく;
\n環基が(C)で表される環基であり、G4がCHであり、G5がCHであり、G6が窒素原子であり、R1が水素原子であり、R3が置換もしくは非置換の3-ピリジルである場合、R2はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、
\n式:
\n \n
\nで表わされる化合物ではない)
\nで表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。"],"number":1,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["式(II):
\n \n
\n(式中、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は請求項1と同意義)で表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項1記載の医薬組成物。"],"number":2,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["式(IV):
\n \n
\n(式中、R12は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル;
\nR13は、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、式:-OR14(式中、R14は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基)で表される基;または式:-S(O)mR15(式中、R15は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;mは0、1、または2)で表される基;
\n \n
\nで表される環基は、以下の式(E)~(H)::
\n \n
\nのいずれかで表される環基;
\nG8は、C(R17)または窒素原子;
\nG9は、C(R18)または窒素原子;
\nG10は、C(R19)または窒素原子;
\nR16、R17、R18、およびR19は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、シアノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアミノカルボニルアミノ、式:-OR20(式中、R20は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニル)で表される基、または式:-S(O)nR21(式中、R21は置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリール;nは0、1、または2)で表される基;
\n(ただし、環基が(G)または(H)で表される環基であり、R12が置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基オキシカルボニル、または置換もしくは非置換のアミノカルボニルである場合、R13は置換もしくは非置換のアミノで置換された6員環へテロアリールではなく;
\nR12が置換もしくは非置換のフェニルであり、G2が炭素原子であり、G3が窒素原子であり、G10が窒素原子である場合、R16はシアノまたはカルバモイルではなく;
\n環基が(G)または(H)で表される環基であり、R12が置換もしくは非置換のフェニルであり、G7が窒素原子であり、G8が窒素原子である場合、R13は置換もしくは非置換のフェニルではなく;
\n環基が(G)または(H)で表される環基であり、G7がCHであり、G8がCHであり、G9がCHである場合、R12はメトキシカルボニル、メチルカルボニル、またはトリフルオロメチルカルボニルではなく;
\n環基が(E)または(F)で表される環基であり、R12がメチルオキシカルボニルであり、G7がCHであり、G8がCHであり、G9がCHである場合、R13はフェニルチオまたはフェニルスルフィニルではなく;
\n環基が(G)で表される環基であり、G8がCHであり、G9がCHであり、G10が窒素原子であり、R1が水素原子であり、R3が置換もしくは非置換の3-ピリジルである場合は、R2はテトラゾリルアルキルで置換されたアミノカルボニルではなく、
\n式:
\n \n
\nで表わされる化合物ではない)
\nで表わされる化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。"],"number":3,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["式(V):
\n \n
\n(式中、R12、R13、R16、R17、およびR18は請求項3と同意義)で表される、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。"],"number":4,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["R16、R17、およびR18が水素原子である請求項4記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。"],"number":5,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["R12が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。"],"number":6,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["R12が置換もしくは非置換のアミノカルボニルである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。"],"number":7,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["R13が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。"],"number":8,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["R13が置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、または置換もしくは非置換のアリールアミノである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。"],"number":9,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["R13が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノカルボニルである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。"],"number":10,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["R12が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、およびR13が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。"],"number":11,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["R12が置換もしくは非置換のアミノカルボニル、およびR13が置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、式:-OR14(式中、R14は請求項3と同義)または式:-S(O)mR15(式中、R15およびmは請求項3と同義)である請求項3~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。"],"number":12,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["請求項3~12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。"],"number":13,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["請求項3~12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬組成物。"],"number":14,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["炎症の治療および/または予防のための、請求項1~2、13および14のいずれかに記載の医薬組成物。"],"number":15,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["請求項3~12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の予防または治療方法。"],"number":16,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["炎症治療薬および/または予防薬の製造のための、請求項3~12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。"],"number":17,"annotation":false,"title":false,"claim":true},{"lines":["炎症の治療および/または予防のための、請求項3~12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。"],"number":18,"annotation":false,"title":false,"claim":true}]}},"filters":{"npl":[],"notNpl":[],"applicant":[],"notApplicant":[],"inventor":[],"notInventor":[],"owner":[],"notOwner":[],"tags":[],"dates":[],"types":[],"notTypes":[],"j":[],"notJ":[],"fj":[],"notFj":[],"classIpcr":[],"notClassIpcr":[],"classNat":[],"notClassNat":[],"classCpc":[],"notClassCpc":[],"so":[],"notSo":[],"sat":[]},"sequenceFilters":{"s":"SEQIDNO","d":"ASCENDING","p":0,"n":10,"sp":[],"si":[],"len":[],"t":[],"loc":[]}}