Liquid Formulations

  • Published: Jul 24, 2008
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Flüssige Formulierungen

Die vorliegende Erfindung betrifft flüssige Formulierungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Zusatz zu Tierfuttermitteln und Lebensmitteln.

Die Formulierung von Carotinoiden stellt aufgrund ihrer Schwerlöslichkeit in Wasser und ihrer chemischen Instabilität eine besondere Herausforderung dar. Es gab daher zahlreiche Versuche, Carotinoidformulierungen bereitzustellen, die einerseits stabil sind und andererseits gute Bioverfügbarkeit aufweisen und bei der Anwendung die gewünschten Farbausbeu- ten liefern. Flüssige Carotinoidformulierungen sind von besonderem Interesse, weil die Gewinnung der Carotinoide in Pulverform und die Zubereitung einer flüssigen Formulierung durch den Anwender entfallen.

Die Herstellung von Carotinoid-Primärpartikeln mit einer Teilchengröße im Nanometerbe- reich ist entscheidend, um ausreichende Bioverfügbarkeit und Farbausbeuten zu erzielen. Um derartige Partikel herzustellen, hat man im Stand der Technik von Mahlverfahren Gebrauch gemacht, wie sie beispielsweise in der WO 91/06292 und WO 94/19411 beschrieben sind. Die Vermahlung der Carotinoide erfolgt mittels einer Kolloidmühle in wässrigen oder öligen Medien, wobei eine Partikelgröße im Nanometerbereich erzielt wird.

Die EP 1 460 060 A beschreibt die Herstellung von Luteinsuspensionen durch Vermählen in einem Öl. Weiter beschreibt sie in kaltem Wasser dispergierbare Luteinformulierungen, die hergestellt werden durch Lösen von Lutein in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Einkapseln in modifizierte Stärke in Anwesenheit eines Emulgators.

Die US 2005/0084462 beschreibt die Herstellung einer Farbstoffmischung zur Anwendung in Lebensmitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Produkten durch Vermählen eines Farbstoffs in Wasser in Anwesenheit von Gummi arabicum als Träger und anschließendes Erwärmen auf 30 bis 60 0C.

Die US 5,827,539 beschreibt das Vermählen einer Dispersion eines Carotinoids in Öl, Bildung einer Emulsion mit einem Gemisch aus Stärke, Zucker und einem Antioxidans und abschließendes Sprühtrocknen.

Die WO 9613178 beschreibt die Herstellung stabiler Lycopin-Konzentrate durch Vermählen des Lycopins in einem flüssigen Medium, in dem das Lycopin im Wesentlichen unlöslich ist. Als flüssiges Medium werden Glycerin, Propylenglykol oder Ethanol verwendet. Ein Hydro- kolloid wird jedoch nicht eingesetzt.

Die WO 96/23429 beschreibt die Herstellung von öligen Astaxanthin-Suspensionen mit Par- tikelgrößen < 2 μm durch Vermählen von Astaxanthin, wobei während oder nach dem Vermählen ein Öl zugegeben wird. Die Anwendung von Schutzkolloiden oder Emulgatoren ist nicht offenbart. Es wird darauf hingewiesen, dass die Partikel zur Agglomeration neigen. Dementsprechend wird eine weitere Stabilisierung durch Aufbewahren der Suspension unter der Verfestigungstemperatur in Betracht gezogen.

Die WO 93/04598 beschreibt die Herstellung einer Carotinoidzusammensetzung, enthaltend ein Carotinoid in einem Öl, eine Dispersion eines wasserdispergierbaren Matrixbildners, beispielsweise ein Zucker, und eines Stabilisators, beispielsweise Gelatine oder Casein und einen Emulgator sowie gegebenenfalls ein nicht-öliges Lösungsmittel, wie Glycerin.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine flüssige Carotinoid- Formulierung zur Verfügung zu stellen, die einfach herstellbar und vom Anwender ohne zusätzlichen Aufwand eingesetzt werden kann.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe mit einer flüssigen Formulierung gelöst wird, die neben einem Carotinoid und einem hydrophilen Schutzkolloid wenigstens einen mit Wasser mischbaren Alkohol enthält.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine flüssige Formulierung, umfassend wenigstens ein Carotinoid, wenigstens ein hydrophiles Schutzkolloid und wenigstens einen mit Wasser mischbaren Alkohol.

Als Carotinoide können die bekannten, aus natürlichen Quellen oder synthetisch zugänglichen Vertreter eingesetzt werden. Dabei können die bekannten, aus natürlichen Quellen oder synthetisch zugänglichen Vertreter eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Astaxanthin, Zeaxanthin, Cryptoxanthin, Citranaxanthin, Canthaxanthin, Echinenon, Bixin, ß-Apo-4-carotinal, ß-Apo-8-carotinal, ß-Apo-4-carotinsäureester, einzeln oder als Mischung. Bevorzugt sind Astaxanthin, ß- Carotin, ß-Apo-8-carotinal, ß-Apo-8'- carotinsäureethylester, Canthaxanthin, Citranaxanthin, Echinenon, Lutein, Lycopin und Zea- xanthin. Besonders bevorzugt sind Astaxanthin und Canthaxanthin und insbesondere Astaxanthin. Die Carotinoide weisen im allgemeinen eine Teilchengröße im Bereich von 50 nm bis 10 μm, vorzugsweise 100 nm bis 5 μm, besonders bevorzugt 100 nm bis 3 μm, 150 nm bis 2 μm und insbesondere 200 nm bis 1 μm, auf.

Als hydrophiles Schutzkolloid kommen in Wasser lösliche oder quellbare Kolloide in Betracht. Vorzugsweise handelt es sich um Schutzkolloide auf Proteinbasis, modifizierte Stärkederivate und modifizierte Cellulosederivate. Schutzkolloide auf Proteinbasis sind insbesondere Casein, Caseinat, Rinder-, Schweine-, oder Fischgelatine, insbesondere sauer oder basisch abgebaute Gelatine mit Bloom-Zahlen im Bereich von 0 bis 250 sowie Gemische davon. Bei den modifizierten Stärkederivaten und Cellulosederivaten handelt es sich insbesondere um die Ester, beispielsweise Stärke-Octenylsuccinat. Entsprechende Produkte sind im Handel unter der Bezeichnung Purity Gum 2000 von National Starch oder Clear Gum CO 01 von Roquette, Hi Cap 100 oder Capsul von National Starch erhältlich.

Vorzugsweise werden modifizierte Stärken als hydrophiles Schutzkolloid verwendet.

Als wassermischbare Alkohole kommen Monoalkohole und Polyalkohole in Betracht. Bei den Monoalkoholen handelt es sich um Alkanole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol etc. Vorzugsweise kommen jedoch Polyalkohole zur Anwendung. Es handelt sich insbesondere um 2- oder 3-wertige Alkohole. Beispiele hierfür sind Glykol, Propylenglykol, Butylenglykol, PoIy- ethylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin, Monoester des Glycerins mit CrC5- Monocarbonsäuren, oder Monoether des Glycerins. Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen Glycerin.

Die Carotinoide sind in den erfindungsgemäßen Formulierungen im Allgemeinen in einer

Menge im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 30 Gew.-% und insbesondere 1 ,0 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten.

Die Menge an hydrophilem Schutzkolloid liegt im Allgemeinen im Bereich von 1 bis 40 Gew.- %, vorzugsweise 2 bis 30 Gew.-% und insbesondere 3 bis 25 Gew.-%.

Das Gewichtsverhältnis von Carotinoid zu hydrophilem Schutzkolloid liegt im Allgemeinen im Bereich von 5:1 bis 1 :5, vorzugsweise 3:1 bis 1 :3. Die Menge an mit Wasser mischbaren Alkoholen liegt im Allgemeinen im Bereich von 30 bis 95 Gew.-%, insbesondere 30 bis 90 Gew.-% und besonders bevorzugt 35 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können Wasser in einer Menge bis zu 40 Gew.-%, vorzugsweise bis zu 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen kein Öl.

Zur Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffes gegen oxidativen Abbau ist es vorteilhaft, Stabilisatoren wie α-Tocopherol, t-Butylhydroxytoluol, t-Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure oder Ethoxyquin zuzusetzen.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können außerdem Hilfsstoffe, wie Verdicker, Hartfette, Chelatbildner, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze der Citronensäure, Phythin- säure oder Phosphorsäure und/oder Emulgatoren enthalten. Beispiele für Emulgatoren sind Ascorbylpalmitat, Polyglycerin-Fettsäureester, wie Polyglycerin-3-polyricinoleat (PGPR 90), Sorbitan-Fettsäureester, wie Sorbitanmonostearat (Span 60), PEG(20)-Sorbitolmonooleat, Propylenglykol-Fettsäureester oder Phospholipide, wie Lecithin.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen wird eine Dispersion des Carotinoids und des hxdrophilen Schutzkolloids in dem verwendeten, mit Wasser mischbaren Al- kohol vermählen. Ein Teil des Alkohols kann jedoch auch während des Vermahlens zugegeben werden. Das Mahlen wird so lange durchgeführt, bis eine mittlere Teilchengröße der Carotinoidkristalle und des hydrophilen Schutzkolloids von < 5 μm, vorzugsweise < 1 μm, erreicht ist. Als Vorrichtung zum Vermählen können übliche, dem Fachmann bekannte Vorrichtungen, beispielsweise Kolloidmühlen, Kugelmühlen, wie Dynomill Typ KDL oder Multilab eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können direkt wässrigen oder nicht wässrigen Zubereitungen zugesetzt werden. Vor der Zugabe können sie jedoch auch mit dem verwendeten Alkohol weiter verdünnt werden.

Die Formulierungen eignen sich unter anderem als Zusatzstoff zu Tierfuttermitteln und Lebensmittelzubereitungen bzw. Mischfutter, als Mittel für die Herstellung pharmazeutischer und kosmetischer Zubereitungen sowie für die Herstellung von Nahrungsergänzungspräpa- raten im Human- und Tierbereich. Bevorzugt lassen sich die Suspensionen als Futtermittel- zusatz in der Tierernährung einsetzen, beispielsweise durch Einmischen in Futtermittelpellets bei der Extrusion oder durch Auftragen bzw. Aufsprühen auf Futtermittelpellets. Die Anwendung als Futtermittelzusatz erfolgt insbesondere durch direktes Aufsprühen der erfin- dungsgemäßen Formulierungen, beispielsweise als sogenannte „post-pelleting application". Vorzugsweise belädt man die Futtermittelpellets mit den Formulierungen unter vermindertem Druck.

Typische Einsatzgebiete im Lebensmittelbereich sind beispielsweise die Vitaminierung und Färbung von Getränken, Milchprodukten wie Joghurt, Milchmixgetränken oder Milchspeiseeis sowie von Puddingpulvern, Eiprodukten, Backmischungen und Süßwaren. Im Kosmetikbereich können die öligen Suspensionen beispielsweise für dekorative Körperpflegemittel, beispielsweise in Form einer Creme, einer Lotion, als Lippenstift oder Make-up, verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Nahrungsergänzungsmittel, Tierfuttermittel, Lebensmittel sowie pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen. Bevorzugt sind Tierfuttermittel, insbesondere Futtermittelpel- lets, die mit den Formulierungen beladen sind.

Unter Nahrungsergänzungspräparaten sowie pharmazeutischen Zubereitungen sind u.a. Tabletten, Dragees sowie bevorzugt Hart- und Weichgelatinekapseln zu verstehen, welche die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

Beispiel 1

Herstellung einer 10,5 %igen ß-Carotindispersion

In einem 2-l-Becherglas wurden 784,16 g Glycerin vorgelegt und 110,84 g (H2O-Gehalt 5,27 %) Purity Gum 2000 (Octenylsuccinat-Stärke) eingerührt. Anschließend wurden 105,0 g kristallines ß-Carotin eingerührt, bis es vollständig benetzt war (30 bis 40 min). Die so erhaltene Dispersion wurde anschließend mit einer Dynomill-Multilab unter Verwendung von SiLi Beads Zr-Kugeln mit Yttrium stabilisiert und mit einem Durchmesser von 0,4 bis 0,6 mm, der Firma Siegmund Lindner vermählen. Der Mahlbehälter war mit 400 ml dieser Mahlkugeln befüllt. Das Vermählen erfolgte bei einer Temperatur im Bereich von 54 bis 70 0C, einem Reibspalt von 0,10 mm und einer Drehzahl der Mühle von 2986 U min. Beispiel 2

Herstellung einer 7,0 %igen ß-Carotindispersion

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde eine Dispersion aus 210,0 g kristali- nem ß-Carotin, 221 ,68 g Purity Gum 2000 (H2O-Gehalt 5,27 %) und 2568,32 g Glycerin vermählen. Das Vermählen erfolgte bei einer Temperatur im Bereich von 52 bis 68 0C. Nach 1 ,5 h wurde eine dünnflüssige Dispersion erhalten, in der das ß-Carotin eine Teilchengröße von 438 nm hatte.

Patentansprüche

1. Flüssige Formulierung, umfassend wenigstens ein Carotinoid, wenigstens ein hydrophiles Schutzkolloid und wenigstens einen mit Wasser mischbaren Alkohol.

2. Formulierung nach Anspruch 1 , wobei es sich bei dem Alkohol um einen Monoalkohol handelt.

3. Formulierung nach Anspruch 1 , wobei es sich bei dem Alkohol um einen Polyalkohol handelt.

4. Formulierung nach Anspruch 3, wobei es sich bei dem Polyalkohol um einen zweiwertigen oder dreiwertigen Alkohol handelt.

5. Formulierung nach Anspruch 4, wobei der Polyalkohol ausgewählt ist unter Glykol,

Propylenglykol, Butylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin, Mono- estern des Glycerins und Monoethern des Glycerins.

6. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Schutzkolloid ausgewählt ist unter Casein, Caseinat, Gelatine, Pflanzenproteinen, modifizierten Stärkederivaten und modifizierten Cellulosederivaten.

7. Formulierung nach Anspruch 6, wobei das Hydrokolloid ein modifiziertes Stärkederivat ist.

8. Formulierung nach Anspruch 7, wobei das modifizierte Stärkederivat ein Stärkeester, insbesondere Stärke-Octenylsuccinat, ist.

9. Formulierungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die 0 bis 40 Gew.-% Wasser enthalten.

10. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Carotinoid um Astaxanthin handelt.

1 1. Formulierung nach Anspruch 10, wobei es sich bei dem Polyalkohol um Glycerin handelt.

12. Verwendung der Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln sowie pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln.

13. Tierfuttermittel, Lebensmittel und Nahrungsergänzungsmittel, umfassend die Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11.

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