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The present inventors discovered miR-8, a conserved miRNA for regulating the body of a fruit fly by targeting u-shaped material (USH) in the fat cells of Drosophila. It was also confirmed that a target gene of miR-200, a human homologous gene of Drosophila miR-8 miRNA, is FOG2. It was found that Drosophila miR-8 and USH are also conserved in mammals, and FOG2, a human homologous gene of USH, directly binds to a regulating subunit of PI3K and functions. It was confirmed that when the expression of miR-200 is inhibited or FOG2 is expressed in a human cancer cell line, the activity of PI3K, which promotes cell growth, is decreased. Therefore, miR-200 and FOG2 may be useful in screening regulators of insulin signaling pathways.","lang":"en","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"fr":[{"text":"L'invention concerne un miARN qui régule la voie de signalisation de l'insuline, et un procédé de criblage d'une matière permettant de réguler l'action d'un gène voulu de celui-ci, et, en particulier, un procédé de criblage d'une matière permettant de réguler l'action d'USH ou de FOG2, un gène voulu des miARN miR-8 ou miR-200 servant à activer la croissance cellulaire. Les inventeurs ont découvert miR-8, un miARN conservé qui régule le corps d'une mouche des fruits par le ciblage d'une matière en forme de U (USH) dans les cellules adipeuses de Drosophila. Il a également été confirmé que FOG2 est un gène voulu de miR-200, un gène homologue humain du miARN miR-8 de Drosophila ; et miR-8 de Drosophila et l'USH sont également conservés chez les mammifères, et FOG2, un gène homologue humain d'USH, se lie directement à une sous-unité régulatrice et à des fonctions de PI3K. Quand l'expression de miR-200 est inhibée ou que FOG2 est exprimé dans une lignée de cellules cancéreuses humaines, l'activité de PI3K, qui active la croissance cellulaire, diminue. Par conséquent, miR-200 et FOG2 peuvent être utiles dans le criblage de régulateurs des voies de signalisation de l'insuline.","lang":"fr","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}],"ko":[{"text":"본 발명은 인슐린신호경로를 조절하는 miRNA와 그 표적 유전자의 작용을 제어하는 물질을 스크리닝 하는 방법에 관한 것으로, 구체적으로, 세포 성장을 촉진하는 miR-8 또는 miR-200 miRNA의 표적 유전자인 USH 또는 FOG2의 작용을 제어하는 물질을 스크리닝 하는 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 초파리 지방체 세포에서 u-shaped(ush )를 표적함으로써 체구를 조절하는 보존된 miRNA인 miR-8을 발굴하였다. 또한, 초파리 miR-8 miRNA의 인간 상동 유전자인 miR-200의 표적 유전자가 FOG2임을 확인하였다. 초파리의 miR-8 및 USH가 포유동물에서도 보존되어 있으며, USH의 인간 상동 유전자인 FOG2가 PI3K의 조절 서브유니트와 직접 결합하여 기능함을 발견하였다. 인간 암세포주에서 miR-200의 발현을 억제하거나 FOG2를 발현시켰을 때 세포 성장을 촉진하는 PI3K 활성이 감소되는 것을 확인하였으므로, miR-200 및 FOG2를 인슐린신호경로 조절물질의 스크리닝에 유용하게 사용할 수 있다.","lang":"ko","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"abstract_lang":["en","fr","ko"],"has_abstract":true,"claim":{"ko":[{"text":"1) miR-200 패밀리 miRNA 또는 miR-8 miRNA를 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량 또는 활성을 측정하는 단계; 및, 3) 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성이 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 1항에 있어서, 상기 miR-200 패밀리 miRNA를 발현하는 세포주는 심장, 뇌, 고환, 간, 폐 및 골격근 조직으로부터 유래한 인간 세포주인 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 1항에 있어서, 상기 miR-8 miRNA를 발현하는 세포주는 지방체 조직으로부터 유래한 초파리 세포주인 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 1항에 있어서, 상기 피검화합물은 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 1항에 있어서, 상기 단계 2)의 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량은 웨스턴 블롯, 면역염색법, 형광염색법 및 리포터 분석(reporter assay)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 1항에 있어서, 상기 단계 2)의 FOG2 또는 USH 단백질의 활성은 ⅰ) p85α/p110/IRS-1 복합체의 활성을 측정하는 단계; ⅱ) FOXO mRNA 또는 단백질의 발현량을 측정하는 방법; 및, ⅲ 세포 성장 및 증식을 측정하는 방법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 6항에 있어서, 상기 p85α/p110/IRS-1 복합체의 활성은 AKT 단백질의 인산화를 측정함으로써 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"1) FOG2 또는 USH를 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량 또는 활성을 측정하는 단계; 및, 3) 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성이 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 8항에 있어서, 상기 FOG2를 발현하는 세포주는 심장, 뇌, 고환, 간, 폐 및 골격근 조직으로부터 유래한 인간 세포주인 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 8항에 있어서, 상기 USH를 발현하는 세포주는 지방체 조직으로부터 유래한 초파리 세포주인 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 8항에 있어서, 상기 피검화합물은 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 8항에 있어서, 상기 단계 2)의 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량은 웨스턴 블롯, 면역염색법, 형광염색법 및 리포터 분석(reporter assay)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 8항에 있어서, 상기 단계 2)의 FOG2 또는 USH 단백질의 활성은 ⅰ) p85α/p110/IRS-1 복합체의 활성을 측정하는 단계; ⅱ) FOXO mRNA 또는 단백질의 발현량을 측정하는 방법; 및, ⅲ 세포 성장 및 증식을 측정하는 방법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 13항에 있어서, 상기 p85α/p110/IRS-1 복합체의 활성은 AKT 단백질의 인산화를 측정함으로써 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"1) 피검 화합물의 존재 하에 FOG2 단백질과 p85α단백질을 접촉시키는 단계; 2) 상기 에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질 사이의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 2)의 시험관에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질 사이의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"1) 피검 화합물의 존재 하에 USH 단백질과 dp60 단백질을 접촉시키는 단계; 2) 상기 에서 USH 단백질 및 dp60 단백질 사이의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 2)의 시험관에서 USH 단백질 및 dp60(Drosophila p60) 단백질 사이의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 피검화합물은 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 단계 3)의 단백질 사이의 결합은 SPR, 단백질 chip, 겔 쉬프트 분석(gel shift assay), 면역침전법, 공동-면역분석방법, 형광면역분석법 및 방사선면역분석법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"1) FOG2 단백질을 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 19항에 있어서, 상기 FOG2를 발현하는 세포주는 심장, 뇌, 고환, 간, 폐 및 골격근 조직으로부터 유래한 인간 세포주인 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 19항에 있어서, 상기 단계 2)의 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합여부는 SPR, 단백질 chip, 겔 쉬프트 분석(gel shift assay), 면역침전법, 공동-면역침전 분석(co-immunoprecipitation), 형광면역분석법 및 방사선면역분석법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"1) USH 단백질을 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 22항에 있어서, 상기 USH를 발현하는 세포주는 지방체 조직으로부터 유래한 초파리 세포주인 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 22항에 있어서, 상기 단계 2)의 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합여부는 SPR, 단백질 chip, 겔 쉬프트 분석(gel shift assay), 면역침전법, 공동-면역침전 분석(co-immunoprecipitation), 형광면역분석법 및 방사선면역분석법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 19항 또는 제 22에 있어서, 상기 피검화합물은 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성을 변화시키는 물질을 유효성분으로 함유하는 인슐린 신호 전달 조절용 조성물","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 26항에 있어서, FOG2에 대한 siRNA를 유효성분으로 함유하는 인슐린 신호 전달 조절용 조성물.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 26항에 있어서, 상기 FOG2에 대한 siRNA는 서열번호 119로 기재되는 것을 특징으로 하는 인슐린 신호 전달 조절용 조성물 .","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성을 변화시키는 물질을 인슐린 신호전달 조절용 조성물의 제조에 이용하는 용도.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 29항에 있어서, FOG2에 대한 siRNA를 인슐린 신호전달 조절용 조성물의 제조에 이용하는 용도.","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"},{"text":"제 30항에 있어서, 상기 FOG2에 대한 siRNA는 서열번호 119로 기재되는 것을 특징으로 하는 용도 .","source":"WIPO_FULLTEXT","data_format":"ORIGINAL"}]},"claim_lang":["ko"],"has_claim":true,"description":{"ko":{"text":"본 발명은 인슐린신호경로를 조절하는 유전자의 작용을 제어하는 물질을 스크리닝 하는 방법에 관한 것이다. 비정상적 크기의 동물은 생존에 적합하지 않아 도태되기 때문에 동물의 체구는 안정적인 생존에 중요한 생물학적 파라미터이다. 그래서 체구가 어떤 방법을 통해 결정되는지는 생물학의 근본적 질문이다. 곤충 모델 시스템을 이용한 최근 연구에서 인슐린 신호 전달이 신체 성장을 조절하는데 중요한 부분을 차지한다는 것이 보고 되었다(Chen, C et al., 1996, Endocrinology 137, 846-856; Ikeya, T(2002, Curr Biol 12, 1293-1300; Rulifson, EJ et al., 2002, Science 296, 1118-1120). 인슐린(초파리에서는 Insulin like peptide)이 그의 수용체(IRS; 초파리에서는 chico)에 결합하여 인슐린 수용체 기질, phosphoinositide-3 키나아제(PI3K) 및 Akt/PKB를 포함하는 인산화 캐스케이드를 촉발하는데(Edgar, 2006; Mirth and Riddiford, 2007; Verdu et al. , 1999), 활성화된 PI3K 복합체는 효소활성 서브유니트(p110; 초파리에서는 dp110) 및 조절 서브유니트(p85α; 초파리에서는 dp60)로 구성된다. 인산화 Akt(p-Akt)는 세포사, 세포 증식, 대사 및 수명 조절에 관여하는 forkhead box O 전사 인자(FOXO)를 포함한 많은 단백질을 인산화시킨다(Gross, DN et al., 2008, Oncogene 27, 2320-2336). 한번 활성화된 키나아제 캐스케이드는 세포 성장 및 증식을 촉진시킨다. 생물체의 성장은 세포-자율적인(cell-autonomous) 조절뿐만 아니라 성장 호르몬의 순환을 통한 비세포-자율적인 ( non-cell-autonomous) 조절에 의해서도 이루어질 수 있다(Baker, J et al., 2004, Cell 116, 281-297; Edgar, BA 2006, Nat Rev Genet 7, 907-916; Lupu, F et al., 2001, Dev Biol 229, 141-162; Mirth, CK, and Riddiford, LM 2007, Bioessays 29, 344-355; Velloso, CP 2008, Br J Pharmacol 154, 557-568). 최근의 연구에서 곤충의 전흉선(prothoracic gland) 및 지방체(fat body)와 같은 몇몇의 내분비 기관에서 발달 및 영양 조건을 조정하여 생물체 성장을 조절하는 것이 보고되었다(Caldwell, PE et al., 2005, Curr Biol 15, 1785-1795; Colombani, J et al., 2005, Science 310, 667-670; Colombani, J et al., 2003, Cell 114, 739-749; 및, Mirth, C, et al., 2005, Curr Biol 15, 1796-1807). 그러나 체구가 어떻게 결정되고 조절되는지의 세부 메카니즘은 아직 잘 알려지지 않은 실정이다. 마이크로알엔에이(microRNA; miRNA)는 mRNA의 3' 비번역 영역(UTR) 부위와의 염기결합을 통해 전사후 억제자 역할을 하는 대략 22 nt의 비번역 RNA이다(Bartel, 2004). 각각의 miRNA의 생리학적 기능은 아직 잘 알려져 있지 않은 상황이다. miRNA 기능의 연구는 표적 유전자를 예측하는 컴퓨터 알고리즘에 크게 의존하고 있으나(Grun, D et al., 2005, PLoS Comput Biol 1, e13; John, B et al., 2004, PLoS Biol 2, e363; Kim, SK et al., 2006, BMC Bioinformatics 7, 411; Kiriakidou, M et al., 2004, Genes Dev 18, 1165-1178; Krek, A et al., 2005, Nat Genet 37, 495-500; Lewis, BP et al., 2005, Cell 120, 15-20; Stark, A et al., 2003, PLoS Biol 1, E60), 세포내에서의 조절은 상보적 서열의 접근성과 표적 메시지의 가용성에 의존하기 때문에 이러한 표적 예측 프로그램의 유용성에도 불구하고 많은 허위 양성 표적이 예측되곤 한다. 진짜 표적을 동정하기 위해 마이크로 어레이(Lim, LP et al., 2005, Nature 433, 769-773), 단백질체 분석(Baek, D et al., 2008, Nature 455, 64-71) 및 miRNA-mRNA 복합체의 생화학적 분리(Beitzinger, M et al., 2007, RNA Biol 4, 76-84; Chi, SW et al., 2009, Nature 460, 479-486; Easow, G et al., 2007, RNA 13, 1198-1204; Karginov, FV et al., 2007, Proc Natl Acad Sci U S A 104, 19291-19296; Landthaler, M et al., 2008, RNA 14, 2580-25915)와 같은 다양한 실험적 방법이 개발되었다. 또한 모델 생물체를 이용한 유전학적 접근은 miRNA의 생물학적 역할을 연구하는 유용한 도구가 될 수 있다 ( J et al., 2003, Cell 113, 25-36; Giraldez, AJ et al., 2005, Science 308, 833-838; Ibanez-Ventoso, C et al., 2008, PLoS ONE 3, e2818; Lee, RC et al., 1993, Cell 75, 843-854; Rodriguez, A et al., 2007, Science 316, 608-611; Thai, TH et al., 2007, Science 316, 604-608; van Rooij, E et al., 2007, Science 316, 575-579; Wightman, B et al., 1993, Cell 75, 855-862; Zhao, Y et al., 2007, Cell 129, 303-317). 이와 같은 발전에도 불구하고, miRNA의 생물학적 기능 및 이의 생리학적으로 중요한 표적을 동정하는 것이 쉽지 않다. 이에, 본 발명자들은 모델 시스템으로 초파리를 사용하여, 보존된 miRNA인 miR-8이 지방체 세포에서 u-shaped(ush )라 불리는 초파리 유전자를 표적함으로써 체구를 조절한다는 사실을 발견하였다. 또한, miR-8 및 USH가 포유동물에서도 보존되어 있으며, USH의 인간 상동 유전자인 FOG2가 PI3K의 조절 서브유니트와 직접 결합하여 기능함을 발견하였다. 또한, 초파리 miR-8 miRNA의 인간 상동 유전자인 miR-200의 표적 유전자가 FOG2임을 확인하였다. 인간 암세포주에서 miR-200의 발현을 억제하거나 FOG2를 발현시켰을 때 세포 성장을 촉진하는 PI3K 활성이 감소되고 세포성장이 감소함을 확인하였으므로, miR-200 및 FOG2를 인슐린신호경로 조절물질의 스크리닝에 유용하게 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 목적은 1) miR-200 패밀리 miRNA 또는 miR-8 miRNA를 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량 또는 활성을 측정하는 단계; 및, 3) 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성이 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 1) FOG2 또는 USH를 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량 또는 활성을 측정하는 단계; 및, 3) 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성이 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 1) 피검 화합물의 존재 하에 FOG2 단백질과 p85α단백질을 접촉시키는 단계; 2) 상기 에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질 사이의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 2)의 시험관에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질 사이의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 1) 피검 화합물의 존재 하에 USH 단백질과 dp60 단백질을 접촉시키는 단계; 2) 상기 에서 USH 단백질 및 dp60 단백질 사이의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 2)의 시험관에서 USH 단백질 및 dp60(Drosophila p60) 단백질 사이의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 1) FOG2 단백질을 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 1) USH 단백질을 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성을 변화시키는 물질을 유효성분으로 함유하는 인슐린 신호 전달 조절용 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성을 변화시키는 물질을 인슐린 신호전달 조절용 조성물의 제조에 이용하는 용도를 제공하는 것이다. 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) miR-200 패밀리 miRNA 또는 miR-8 miRNA를 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량 또는 활성을 측정하는 단계; 및, 3) 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성이 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 1) FOG2 또는 USH를 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량 또는 활성을 측정하는 단계; 및, 3) 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성이 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 1) 피검 화합물의 존재 하에 FOG2 단백질과 p85α단백질을 접촉시키는 단계; 2) 상기 에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질 사이의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 2)의 시험관에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질 사이의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 1) 피검 화합물의 존재 하에 USH 단백질과 dp60 단백질을 접촉시키는 단계; 2) 상기 에서 USH 단백질 및 dp60 단백질 사이의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 2)의 시험관에서 USH 단백질 및 dp60(Drosophila p60) 단백질 사이의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 1) FOG2 단백질을 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 1) USH 단백질을 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성을 변화시키는 물질을 유효성분으로 함유하는 인슐린 신호 전달 조절용 조성물을 제공한다. 아울러, FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성을 변화시키는 물질을 인슐린 신호전달 조절용 조성물의 제조에 이용하는 용도를 제공한다. 본 발명자들은 모델 시스템으로 초파리를 사용하여, 지방체 세포에서 u-shaped(ush )를 표적함으로써 체구를 조절하는 보존된 miRNA인 miR-8을 발굴하였다. 또한, 초파리 miR-8 miRNA의 인간 상동 유전자인 miR-200의 표적 유전자가 FOG2임을 확인하였다. 초파리의 miR-8 및 USH가 포유동물에서도 보존되어 있으며, USH의 인간 상동 유전자인 FOG2가 PI3K의 조절 서브유니트와 직접 결합하여 기능함을 발견하였다. 인간 암세포주에서 miR-200의 발현을 억제하거나 FOG2를 발현시켰을 때 세포 성장을 촉진하는 PI3K 활성이 감소되는 것을 확인하였으므로, miR-200 및 FOG2를 항암제 등 인슐린신호전달 조절물질의 스크리닝에 유용하게 사용할 수 있다. 도 1 내지 도 4는 miR-8 널(null) 초파리( mir-8 △2 ) 및 야생형 초파리에서 암컷 및 수컷 성체의 표현형(도 1), 체중(도 2), 용화 및 우화(도 3), 및 날개 세포의 크기(도 4)를 비교한 도이다. 도 5 및 도 6은 miR-8 널 초파리에서 인슐린 신호전달에 관련된 단백질의 활성 및 유전자 발현을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과(도 5) 및 4EBP의 발현량을 miR-8 널 유충에서 Q-PCR을 통해 확인한 결과(도 6)를 나타낸 도이다. 도 7 및 도 8은 mir-8 인핸서 트랩(trap) GAL4 계통 초파리( mir-8 gal4 )의 3기 유충(산란 후 96시간 경과)의 지방체(fat body), 큐티클 및 뇌 조직에서 면역염색을 통해 miR-8의 공간적 발현 패턴을 확인한 결과(도 7) 및 전체 유충, 지방체, 장, 뇌 및 큐티클에서 노던 블롯을 통해 miR-8 발현량을 확인한 결과(도 8)를 나타낸 도이다. 도 9 및 도 10은 mir8 CgG4>mir8 및 mir8 pplG4 및 야생형 초파리의 체중을 비교한 결과(도 9) 및 (도 10) mir8 elavG4 및 mir8 elavG4>mir8 의 체중을 비교한 결과를 나타낸 도이다. 도 11는 인간 miR-200 패밀리 miRNA 및 초파리 miR-8의 상동성을 비교한 도이다. 도 12 및 도 13은 인간 세포주인 MCF7에서 miR-200 패밀리가 세포 증식을 촉진하는 것을 확인한 결과(도 12) 및 표적 예측 프로그램을 사용하여 표적 유전자 및 오르쏘로그 선별에 적용한 알고리즘의 모식도를 나타낸 도이다(도 13). 도 13 및 도 14는 miRanda, miTarget, microT, PicTar 및 Target Scan을 사용하여 선별한 초파리 miR-8 및 인간 miR-200 miRNA에 대한 표적 유전자 후보(도 13) 및, 상기 유전자 후보의 3‘UTR 부위를 루시퍼라아제 발현시스템에 적용시켜 miR-8 및 mir-200 패밀리 miRNA 모두에 대하여 반응하는 7개 유전자 쌍을 선별한 결과(도 14)를 나타낸 도이다. 도 16 내지 도 18은 mir8 Cg> ush i, mir8 Cg> Lap1 i, mir8 Cg> Ced-12 i, mir8 Cg> CG8445 i, mir8 Cg> CG12333 i 및 mir8 Cg>atro i 형질전환 초파리의 체중을 측정한 결과(도 16), 상기 초파리에서 각각의 유전자가 녹다운 되었는지 정량적 RT-PCR을 통해 확인한 결과(도 17) 및, w 1118 , w 1118 ush1518, mir-8 Δ2 및 mir-8 Δ2 ush1518 초파리의 체구를 측정한 결과(도 18)를 나타낸 도이다. 도 19 내지 도 21은 miR-8 널 초파리에서 miR-8의 표적 유전자로 선별된 USH의 mRNA의 발현이 실제로 증가되어 있는지 정량적 RT-PCR을 통해 확인한 결과(도 19), USH 단백질의 발현이 실제로 증가되었는지 웨스턴 블롯을 통해 확인한 결과(도 20) 및, miR-8의 ush 3' UTR의 miR 표적 부위에 대한 조절을 miR-8 표적 부위에 돌연변이를 도입시켜 루시퍼라아제 활성 측정을 통해 확인한 결과(도 21)를 나타낸 도이다. 도 22은 초파리 지방체에서 인슐린 신호전달을 억제시켰을 경우, 초파리의 체구 및 날개 세포수를 측정한 결과를 나타낸 도이다. 도 23 및 도 24는 miR-8 널 초파리의 지방체에서 PI3K 활성 및 FOXO의 핵위치화를 관찰하여 miR-8 널 초파리의 지방체에서 인슐린 신호전달에 결함이 있는지 확인한 결과(도 23) 및 야생형 유충 또는 miR-8 널 유충의 지방체 조직에서 JNK 및 Akt 인산화 수준을 웨스턴 블롯을 통해 확인한 결과(도 24)를 나타낸 도이다. 도 25는 miR-8을 과발현하는 모자이크 지방 세포에서 면역염색을 통하여 PI3K 활성 및 세포 크기를 관찰한 결과를 나타낸 도이다. 도 26 및 도 29는 트윈-스폿 분석[Twin-spot analysis(mitotic clone analysis)]를 통해 miR-8 널 클론의 트윈 스폿이 야생형 클론(화살표)보다 천천히 생성되고, DNA 함량도 더 낮음을 확인한 결과(도 26), USH를 과발현하는 지방체 세포 및 야생형 세포에서 PI3K 활성을 확인한 결과(도 27) 날개 또는 눈 디스크에서 트윈-스폿 분석을 통해 miR-8 널 클론을 생성하였을 때, 상기 기관의 성장 억제 여부를 확인한 결과(도 28) 및, 초파리 유충에서 날개 전구 세포 및 눈 디스크에서 USH 발현을 확인한 결과(도 29)를 타나낸 도이다. 도 30 및 도 34는 USH 과발현 세포에서 면역염색을 통해 세포의 크기(도 30), PI3K 활성(도 31) 및 핵에서의 FOXO 신호(도 32)를 확인한 결과 및, USH 녹다운 모자이크 지방 세포에서 PI3K 활성(도 33) 및 핵의 FOXO 신호(도 34)를 확인한 결과를 나타낸 도이다. 도 35는 CgG4 , mir8 CgG4, mir8 CgG4>mir8 및 mir8 Cg>ush i 초파리의 지방체 세포 ush 발현의 증가에 의해 miR-8 널 유충의 지방체의 인슐린 신호전달이 억제되는지 FOXO의 표적 유전자인 Inr 및 step mRNA에 대한 정량적 RT-PCR을 수행하여 확인한 결과를 나타낸 도이다. 도 36 및 도 37은 ush mRNA에서 miR-8의 예측된 결합 부위를 탐색한 결과(도 36), FOG2 에서 miR-200 패밀리 miRNA의 예측된 결합부위를 탐색한 결과(도 37)를 나타낸 도이다. 도 38은 FOG2 3' UTR의 세 개의 miR-200 표적 부위에 하나(FOG2 m1, FOG2 m2, FOG2 m3), 두 개((FOG2 m12, FOG2 m23) 또는 세 개(FOG2 m123)의 돌연변이를 도입하였을 때, miR-200 miRNA에 대한 조절 여부를 루시퍼라아제 활성 측정을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다. 도 39은 각각 다른 기관으로부터 유래한 인간 세포주에서 FOG2 단백질 및 miR-200c 클러스터 miRNA의 발현 사이의 상관관계를 각 세포주에서 FOG2 단백질 및 miR-200 패밀리 miRNA의 발현을 각각 웨스턴 블롯 및 노던 블롯을 수행하여 확인한 결과를 나타낸 도이다. 도 40 내지 도 42 간세포 암종인 Huh7 세포서 miR-141/200a 또는 miR-200b/c/429를 형질전환 시켰을 때 FOG의 발현량 및 Akt의 인산화 정도를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과(도 40), 췌장암 세포주인 AsPC1 세포에 miR-141/200a 또는 miR-200b/c/429에 대한 2'-O-메틸 올리고뉴클레오티드 안티센스(2'-O-methyl oligonuclelotides antisense)를 처리하였을 때 FOG의 발현량 및 Akt의 인산화 정도를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과(도 41) 및, FAO 세포주에 siFOG2를 처리하였을 때 FOG의 발현량 및 Akt의 인산화 정도를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과(도 42)를 나타낸 도이다. 도 43은 Hep3B 세포주에 pCK-flag 및 pCK-FOG2를 형질전환 시킨 다음, 면역복합체 키나아제 분석을 통해 PI3K 활성에 대한 FOG2의 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다. 도 44 내지 도 47은 Hep3B 세포주에 pCK-flag 및 pCK-FOG2를 형질전환 시킨 다음, IGF-1 처리 여부 및 FOG2 처리 여부에 따른 Akt 인산화 정도를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과(도 44), 8개 FOXO 결합 결합 부위를 가지고 있는 루시퍼라제 리포터 플라스미드(pFK1tk-luc)를 형질전환 시킨 세포에서 miR-200 miRNA의 형질도입 여부에 따른 루시퍼라아제의 활성 변화를 측정한 결과(도 45) 및 상보적인 올리고뉴클레오티드의 형질도입 여부에 따른 루시퍼라아제의 활성 변화를 측정한 결과(도 46) 및, Hep3B 세포주에서 FOG2를 과발현 시킨 경우 루시퍼라아제의 활성 변화를 측정한 결과(도 47)를 나타낸 도이다. 도 48 및 도 49는 Hep3B 세포에서 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 통하여 miR-200 패밀리 miRNA의 도입(도 48) 및 miR-200 패밀리 miRNA에 상보적인 올리고뉴클레오티드의 도입(도 49)에 따른 세포 생존력을 측정한 결과를 나타낸 도이다. 도 50은 Hep3B 세포주에서 FOG2가 발현되거나 발현되지 않는 경우 IRS-1/p85α p110 복합체의 형성 여부를 면역침강분석을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다. 도 51 및 도 52는 Hela 또는 PANC1 세포의 핵 및 세포질 분획에서 FOG2 발현 여부를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과(도 51) 및, HepG2 세포에서 면역염색으로 FOG2 위치를 확인한 결과(도 52)를 나타낸 도이다. 도 53 및 도 54는 PANC1 세포에서 FOG2 및 p85α가 함께 위치하고 있는지 면역침전분석을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다. 도 55은 각각의 FOG2 돌연변이 및 p85α를 여러 조직으로부터 유래한 인간 세포주에서 함께 발현시켰을 때 p85α와 결합하는 FOG2 돌연변이를 면역침강분석으로 확인한 결과를 나타낸 도이다. 도 56 및 도 58은 PANC1 세포에 , 돌연변이 FOG2_1-412, 돌연변이 FOG2_413-789 및 돌연변이 FOG2_802-1151를 처리한 FOG2 발현량 증가에 따른 PI3K 활성을 측정한 결과(도 56), GST-융합 재조합 p85α단백질과 돌연변이 FOG2_413-789 또는 돌연변이 FOG2_802-1151이 직접 결합하는지 in vitro 결합 분석을 통해 확인한 결과(도 57) 및, FOG2_413-789 또는 돌연변이 FOG2_802-1151를 면역 침강된 PI3K 복합체에 첨가하였을 때, PI3K 활성을 확인한 결과(도 58)를 나타낸 도이다. 도 59 및 도 60 본 발명자들은 dp60이 USH와 인간 HEK293T 세포에서 함께 발현되었을 때, 초파리 USH가 초파리 p60(dp60, p85α의 초파리 오르쏘로그)과 물리적으로 상호작용하는 것을 면역침강분석을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다: (도 59) USH로 IP, (도 60) dp60으로 IP. 도 61는 USH/FOG2의 세포 내 신호전달과정을 나타낸 모식도이다. 이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) miR-200 패밀리 miRNA 또는 miR-8 miRNA를 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량 또는 활성을 측정하는 단계; 및, 3) 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성이 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 1) FOG2 또는 USH를 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량 또는 활성을 측정하는 단계; 및, 3) 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성이 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 1) 피검 화합물의 존재 하에 FOG2 단백질과 p85α단백질을 접촉시키는 단계; 2) 상기 에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질 사이의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 2)의 시험관에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질 사이의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 1) 피검 화합물의 존재 하에 USH 단백질과 dp60 단백질을 접촉시키는 단계; 2) 상기 에서 USH 단백질 및 dp60 단백질 사이의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 2)의 시험관에서 USH 단백질 및 dp60(Drosophila p60) 단백질 사이의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 1) FOG2 단백질을 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 1) USH 단백질을 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 인간 암세포의 증식을 촉진하는 miR-200 패밀리(도 13 참조)의 단독 상동유전자로 miR-8이 알려져 있다(Ibanez-Ventoso et al. , 2008). 이에, 본 발명자들은 초파리를 이용하여 miR-200의 생물학적 기능을 밝히고자 하였다. 곤충의 유충기의 성장이 늦는 경우 및/또는 용화(pupariation, 번데기 형성)가 빨리 진행되어 유충 성장기가 짧은 경우에서 체구가 작아지는 것으로 알려져 있다(Colombani et al. , 2003; Edgar, 2006; Mirth and Riddiford, 2007). 본 발명자들은 miR-8 널(null) 초파리의 체구 및 체중, miR-8 널 유충의 신체 부피가 상당히 작고(도 1, 도 2 및 도 3 참조), 이러한 miR-8 널 초파리의 작은 체구는 조숙한 용화보다는 유충기 동안의 늦은 성장 때문이고, 세포 크기의 감소 때문이 아니라 세포 수의 감소 때문임을 알 수 있었다(도 3 및 도 4 참조). 또한, 본 발명자들은 miR-8 널 초파리가 왜 천천히 성장하는지 알아보기 위하여, miR-8 널 초파리에서 인슐린 신호전달에 관련된 단백질의 활성을 확인한 결과, miR-8 널 초파리에서 인슐린 신호전달이 상당히 감소되어 있는 것을 알 수 있었다(도 5 및 도 6 참조). 본 발명자들은 유충에서 miR-8의 공간적 발현 패턴 살펴본 결과, 유충의 지방체에서 miR-8 발현량이 가장 많았다(도 7 및 도 8 참조). 최근의 연구에서 초파리 지방체는 에너지 대사 및 성장을 조절하는데 중요한 기관인 것으로 밝혀졌다(Colombani et al. , 2005; Colombani et al. , 2003; Edgar, 2006; Leopold, P, and Perrimon, N 2007, Nature 450, 186-188). 본 발명자들은 유충의 지방체의 miR-8 발현이 초파리 체구 조절에 중요하고, miR-8의 지방체에서의 기능이 신경세포와 위치-시기(spatio-temporally) 특이적으로 다른 것을 확인하였다(도 10 및 도 11 참조). 본 발명자들은 체구를 조절하는 miR-8 표적 유전자를 찾아내어 miR-8 분자의 기능을 더 알아보고자 하였다. 본 발명자들은 miR-8은 고도로 보존된 miRNA이고, miR-8의 인간 상동유전자가 인간 세포에서 세포 증식을 촉진하므로(도 6 참조) miR-8의 표적 유전자 또한 세포 증식 표현형에 연관되어 있을 것이라고 가정하였다. 본 발명자들은 표적 예측 프로그램을 사용하여 초파리 miR-8 및 인간 miR-200 miRNA에 대한 표적 유전자 후보를 선별하였다(도 14 참조). 표적에서 선별된 후보들은 초파리 및 인간 유전자의 두 그룹으로 분류되었는데, 표적 표적 후보 목록에서 적어도 하나의 종에서 종양 억제자 또는 세포 증식의 음성 조절자로 알려진 초파리 유전자로 ush, Lap1, CG8445, dbo, Lar, Ced-12, CG12333, cbt, Scr, pan, pnut, Spri, Shc, Rassf 및 CG5표적8 , 표적 각 초파리 유전자의 인간 오르쏘로그인 FOG2, SEPT7, RIN2, SHC1, HOXB5, KLF11, TCF7L1, ERBB2IP, ELMO2, BAP1, WDR37, KLHL20, PTPRD, RASSF2 및 VAC14 를 표적 유전자로 선별하였다. 초파리 유전자인 u-shaped(ush ) 및 이의 인간 상동유전자인 Friend of GATA 2(FOG2, ZFPM2 )가 상기 두 종에서 예측된 유전자 중에서 가장 보존되어 있었다. 본 발명자들은 상기에서 선별한 표적 유전자 중 miR-8 및 miR-200 패밀리 miRNA의 표적으로 두 miRNA 모두에 대하여 반응하는 7개 유전자 쌍을 선별한 후(도 15 참조), miR-8 miRNA의 표적 유전자가 ush이고, miR-8의 신경 퇴화 예방에 대한 기능(Karres et al. , 2007)은 신체 성장에 대한 기능과 공간적으로 뿐만 아니라 분자 수준에서도 분리되어 있으며(도 16 참조), USH가 신체 성장을 억제하는 것을 확인하여(도 18 참조) miR-8이 지방체에서 ush 를 억제하는 것을 알 수 있었다(도 19 참조). 이로부터 ush 는 다른 신체 부위보다 지방체에서 더 강력하게 억제되어있는 것을 알 수 있었다. 또한, USH 단백질 수준은 mRNA 수준보다 더 현저하게 감소되는 것이 관찰되었는데(도 20 참조), 이는 miR-8이 USH mRNA의 불안정화(destabilization) 및 번역 억제 모두를 통해 USH 발현을 억제하는 것을 가리킨다. 또한, 본 발명자들은 miR-8이 USH의 예측된 표적부위에 직접 결합하여 발현 억제를 매개하는 것을 확인하였고(도 21 참조), miR-8에 대한 예측된 표적 부위는 계통이 먼 D.virilis 및 D.grimshawi 를 포함하여 모든 드로소필리드(Drosophilid)종에서 발견되었으므로, ush 가 miR-8의 진정한 표적인 것을 알았다. 기존의 연구에서 유충 지방체의 인슐린 신호전달이 비-세포자율적인 ( non-cell-autonomous) 방식으로 생물체 성장을 조절하는 것이 밝혀진 바 있다(Britton, JS et al., 2002, Dev Cell 2, 239-249; Colombani et al. , 2005). 본 발명자들은 초파리 지방체에서 인슐린 신호전달을 억제시켰을 때 miR-8 널 초파리와 유사하게(도 4 참조) 체구가 작고 날개의 세포수가 적은(도 22 참조) 초파리가 나타나는 것으로부터, USH가 인슐린 신호전달을 억제하여 신체 성장을 억제할 것이라는 가정을 하고, 유충 지방체에서 인슐린 신호전달을 억제하였을 때 초파리의 성장이 억제되는지 확인한 결과, miR-8 널 유충의 지방체에서 인슐린 신호전달이 특이적으로 붕괴되어 있음을 알 수 있었다(도 18, 도 23 및 도 24 참조). 또한, 본 발명자들은 지방 세포에서 miR-8의 기능을 더 알아본 결과, miR-8이 세포자율적인 ( cell-autonomous) 방식으로 PI3K을 활성화시켜 세포성장을 촉진하고(도 25 참조), 세포 성장에서 miR-8의 효과는 발현되는 조직에 따라 달라질 수 있음을 확인하였다(도 26, 도 28, 도 29 참조). 또한, 본 발명자들은 USH가 인슐린 신호전달을 음성적으로 조절하는지 확인한 결과, USH는 PI3K와 평행하거나 상위에서 세포자율적인 방식으로 인슐린 신호 전달을 억제하는 것을 알 수 있었다(도 30, 도 31, 도 32, 도 33 및 도 34 참조). 과도한 인슐린 신호전달은 인슐린 수용체( Inr ) 및 사이토헤신cytohesin Steppke(step )의 수준을 FOXO의 음성 피드백을 통하여 감소시키는 것으로 알려져 있다(Fuss, B et al., 2006, Nature 444, 945-948; Puig, O, and Tjian, R 2005, Genes Dev 19, 2435-2446). 본 발명자들은 miR-8이 발현되지 않을 때 인슐린 신호전달이 감소되는 것이 USH의 녹다운을 통해 회복되는지 확인한 결과, miR-8 널 유충의 지방체에서 ush 발현의 증가가 인슐린 신호전달의 결핍에 적어도 일부 영향을 미치는 것을 알 수 있었다(도 35 참조). 상기 miRNA 표적 유전자 탐색 결과 ush mRNA는 하나의 miR-8의 예측된 결합 부위를 가지고 있는데 반해, ush 의 포유동물 오르쏘로그인 FOG2 는 적어도 세 개의 miR-200 패밀리 miRNA의 예측된 결합부위를 가지고 있었다(도 36 및 도 37 참조). 본 발명자들은 초파리 miR-8 miRNA가 ush mRNA의 3' UTR에 직접 결합하여 발현을 조절했던 것처럼, 인간 miR-200 패밀리 miRNA도 fog2 mRNA의 3' UTR에 직접 결합하여 발현을 조절하는 것을 확인하였다(도 38 참조). FOG2는 심장, 뇌, 고환, 간, 폐 및 골격근에서 발현된다(Holmes, M et al., 1999, J Biol Chem 274, 23491-23498; Lu, JR et al., 1999, Mol Cell Biol 19, 4495-4502; Svensson, EC et al., 1999, Proc Natl Acad Sci U S A 96, 956-961; Tevosian, SG et al., 1999, Proc Natl Acad Sci U S A 96, 950-955). 성체 조직에서 FOG2가 광범위하게 발현됨에도 불구하고, FOG2의 기능에 대해서는 배아 심장 발달에서의 역할 이외에는 알려진 바가 거의 없다(Fossett, N, and Schulz, RA 2001, Trends Cardiovasc Med 11, 185-190). 한편, miR-200 miRNA는 뇌하수체, 갑상선, 이자섬, 고환, 전립선, 난소, 유방 및 간을 포함하는 다양한 성체 기관에서 발현되는 것으로 알려져 있다(Landgraf, P et al., 2007, Cell 129, 1401-1414). 본 발명자들은 각각 다른 기관으로부터 유래한 인간 세포주에서 FOG2 단백질 및 miR-200c 클러스터 miRNA의 발현 사이의 상관관계를 확인한 결과, 일반적으로 miR-200c 클러스터 일원 및 FOG2의 발현 수준은 음성적 상관관계를 가지고 있었다(도 39 참조). 또한, 본 발명자들은 miR-200 miRNA에 의해 실제로 FOG2가 감소되고(도 40, 도 41 및 도 39 참조), 초파리 인간 miR-200이 miR-8 miRNA의 경우와 같이 인슐린 신호전달의 조절에서 보존된 역할을 가지고 있음을 확인하였다(도 40, 도 41 및 도 42 참조). 또한, FOG2가 PI3K를 억제시키고(도 43 참조), FOG2에 의해 Akt의 인산화가 감소되는 것을 확인하였다(도 44 참조). Akt는 FOXO 활성을 억제하는데, Akt의 하류 변환자에 대한 miR-200 miRNA의 효과를 분석한 결과 miR-200 miRNA에 의해 FOXO 활성이 감소되고, FOG2에 의해 FOXO 활성이 증가하는 것을 확인하였다(도 45, 도 46 및 도 47 참조). 본 발명자들은 miR-200이 인슐린 신호전달 경로에 특이적으로 영향을 미치는지 확인한 결과, miR-200은 PI3K-Akt-FOXO 신호전달을 특이적으로 조절하는 것을 알 수 있었다(도 44, 도 45 참조). PI3K 및 AKT의 자극은 세포 증식을 촉진하고, 세포사멸(아폽토시스)을 억제한다고 알려져 있는데(Pollak, 2008), 이와 일치하게 miR-200 miRNA의 도입은 세포 생존력을 증가시켰고(도 50 참조), 상기 miRNA의 억제자의 도입은 이와 반대 효과를 나타내었다(도 50 참조). 또한, FOG2의 활동 메카니즘을 확인한 결과, FOG2는 IRS-1/p85α/p110 복합체의 형성을 방해함으로써 PI3K의 음성 조절자로서 역할을 하는 것을 알 수 있었다(도 51 및 도 52 참조). FOG2가 핵 전사 공동조절자인 것으로 알려져 있지만, 몇몇의 연구에서 FOG2는 세포질에도 위치하는 것으로 보고되었다(Bielinska, M et al., 2005, Endocrinology 146, 397M 3984; Clugston, RD et al., 2008, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 294, L665-675). 이는 FOG2가 세포질 내에서 기능을 담당하는 것을 시사하는 것이다(도 53, 도 54 참조). FOG2가 PI3K와 상호작용하는지 실험한 결과, PI3K의 조절 서브유니트인 p85α와 FOG2가 직접 결합하는 것을 확인하였다(도 55 내지 도 60 참조). 본 발명자들은 p85α와 결합하는 FOG2의 도메인을 규명하기 위하여, 몇몇의 FOG의 절삭(truncated) 돌연변이를 제조하여 확인한 결과, FOG2(507-789 aa)의 중간 영역이 p85α와의 상호작용을 매개하고(도 57 참조), 상기 중간 영역이 PI3K를 억제하는데 중요한 역할을 하는 것을 확인하였다(도 58 참조). 상기 결과는 FOG2가 p83에 직접적으로 결합하여 PI3K 활성의 억제를 야기하는 것을 시사한다. 특히, 본 발명자들은 dp60이 USH와 인간 HEK293T 세포에서 함께 발현되었을 때, 초파리 USH가 초파리 p60(dp60; p85α의 초파리 오르쏘로그)과 물리적으로 상호작용하는 것을 발견하였다(도 61 참조). 이를 통해 USH/FOG2의 활동 메카니즘은 종족을 넘어서 보존된 것임을 알 수 있었다(도 61 참조). 상기 miR-200 패밀리 miRNA를 발현하는 세포주는 심장, 뇌, 고환, 간, 폐 및 골격근 조직으로부터 유래한 인간 세포주이고, 상기 miR-8 miRNA를 발현하는 세포주는 지방체 조직으로부터 유래한 초파리 세포주인 것이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량의 측정은 웨스턴 블롯, 면역염색법, 형광염색법 및 리포터 분석(reporter assay)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로, 상기 FOG2 및 p85α또는, USH 및 dp60의 결합여부의 측정 및, p85α/p110/IRS-1 복합체 형성의 측정은 공동-면역침전 분석(co-immunoprecipitation) 방법으로 이루어지는 것이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 단계 1)의 피검화합물은 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나로서, 당업자에게 항암제의 증진 효과가 알려지지 않은 물질들을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 FOG2 또는 USH 단백질의 활성은 ⅰ) p85α/p110 복합체의 활성을 측정하는 단계; ⅱ) FOXO mRNA 또는 단백질의 발현량을 측정하는 방법; 및, ⅲ 세포 성장 및 증식을 측정하는 방법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정될 수 있으며, 상기 p85α/p110 복합체 ( PI3K)의 활성은 PI3K의 인산화효소 활성의 측정이나 AKT 단백질의 인산화 정도를 측정함으로써 측정될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 단백질 사이의 결합은 SPR, 단백질 chip, 겔 쉬프트 분석(gel shift assay), 면역침전법, 공동-면역분석방법, 형광면역분석법 및 방사선면역분석법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 당업계에서 통상적으로 사용되는 단백질의 결합을 측정하는 모든 방법을 통해 측정될 수 있다. 또한, 본 발명은 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성을 변화시키는 물질을 유효성분으로 함유하는 인슐린 신호 전달 조절용 조성물을 제공한다. 상기 FOG2 또는 USH 단백질의 발현을 변화시키는 물질은 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 억제제일 수 있으며, 상기 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 억제제는 fog2 또는 ush 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드 또는 작은 간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA)인 것이 바람직하다. 또한, 상기 FOG2 또는 USH 단백질의 활성을 변화시키는 물질은 FOG2 또는 USH 단백질의 활성 억제제일 수 있으며, 상기 FOG2 또는 USH 단백질의 활성 억제제는 FOG2 또는 USH 단백질에 상보적으로 결합하는 세포 독성 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 siRNA는 FOG2 또는 USH를 암호화하는 유전자(서열번호 42 또는 서열번호 15)의 mRNA의 염기서열 내에서 선택되는 15 내지 30 머(mer)의 센스 서열 및 상기 센스 서열에 상보적으로 결합하는 안티센스 서열로 구성되며, 이때, 상기 센스 서열은 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 19-27개의 염기로 구성되는 것이 바람직하고, FOG2 단백질 발현 억제제의 경우 서열번호 119로 기재되는 염기서열을 갖는 것이 더욱 바람직하다. 상기 안티센스 뉴클레오티드는 왓슨-클릭 염기쌍에 정의된 바에 따라, DNA, 미성숙-mRNA 또는 성숙된 mRNA의 상보적 염기서열에 결합(혼성화)하여 DNA에서 단백질로서 유전정보의 흐름을 방해하는 것이다. 표적 서열에 특이성이 있는 안티센스 뉴클레오티드의 성질은 그것들을 예외적으로 다기능이 되도록 한다. 안티센스 뉴클레오티드는 모노머 단위의 긴 사슬이기 때문에 이들은 표적 RNA 서열에 대해 쉽게 합성될 수 있다. 최근 많은 연구들은 표적 단백질을 연구하기 위한 생화학적 수단으로 안티센스 뉴클레오티드의 유용성을 증명하였다(Rothenberg et al., J . Natl . Cancer Inst. , 81:1539-1544, 1999). 올리고뉴클레오티드 화학 및 향상된 세포흡착, 표적결합 친화도 및 뉴클레아제 내성을 나타내는 뉴클레오티드 합성 분야에서 최근 많은 진보가 있었으므로 안티센스 뉴클레오티드의 사용은 새로운 형태의 억제제로 고려될 수 있다. 상기 펩티드 미메틱스(Peptide Minetics)는 FOG2 또는 USH 단백질의 결합 도메인을 억제하는 펩티드 또는 비펩티드로서 FOG2 또는 USH 단백질의 활성을 억제하는 것이다. 비가수분해성 펩티드 유사체의 주요 잔기로는 β-턴 디펩티드 코어(Nagai et al . 1985, Tetrahedron Lett 26:647), 케토-메틸렌 슈도펩티드류(Ewenson et al . 1986, J Med Chem 29:295; 및 Ewenson et al . 1985, in Peptides: Structure and Function(Proceedings of the 9th American Peptide Symposium) Pierce Chemical Co. Rockland, IL), 아제핀(Huffman et al . 1988, in Peptides: Chemistry and Biology, G.R. Marshall ed., ESCOM Publisher: Leiden, Netherlands), 벤조디아제핀(Freidinger et al . 1988, in Peptides; Chemistry and Biology, G.R. Marshall ed., ESCOM Publisher: Leiden, Netherlands), β-아미노알콜(Gordon et al . 1985, Biochem Biophys Res Commun 126:419) 및 치환 감마 락탐환(Garvey et al. , 1988 in Peptides: Chemistry and Biology, G.R. Marshell ed., ESCOM Publisher: Leiden, Netherlands)을 사용하여 생성할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.0001 내지 50 중량%로 포함한다. 본 발명의 조성물은 상기 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성을 변화시키는 물질에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균 이등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액이등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화 할 수 있으며, 및 기관에 특이적으로 작용할 수 있도록 및 기관 특이적 항체 또는 기타 리간드를 상기 담체와 결합시켜 사용할 수 있다. 더 나아완충당해 기술필요의 적정한 방법으로 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 뉴클레오티드 또는 핵산은, 경구, 국소, 비경구, 비 내, 정맥 내, 근육 내, 피하, 안 내, 경피 등의 투여를 목적으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 핵산 또는 벡터가 주사가능한 형태로 사용된다. 이에 따라서 특히 처리될 영역으로는 직접적인 주입을 위하여 주사 가능한 조성물을 위한 임의의 약학적으로 허용되는 매개체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 조성물은 특히 등장 멸균 용액 또는 건조 특히 멸균수 또는 적절한 생리 식염수의 첨가에 따라 주사 가능한 용액의 조성을 가능케 하는 동결건조 조성물을 포함할 수 있다. 환자의 종양으로의 핵산의 직접적인 주입은 치료 효율을 감염된 조직에 집중시키도록 하므로 유리하다. 사용되는 핵산의 투여량은 다양한 파라미터, 특히 유전자, 벡터, 사용되는 투여 방식, 문제시되는 질병 또는 대안적으로 요구되는 치료기간에 의해 조절될 수 있다. 또한, 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량은 약 0.01 내지 12.5mg/kg이고, 바람직하게는 1.25 내지 2.5 mg/kg이며, 하루 일회 내지 수회 나누어 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 인슐린 신호전달 조절용 조성물은 인슐린 신호전달 경로의 분자 생물학적 연구 및, 예를 들면, 암, 당뇨 및 비만과 같은 인슐린 신호전달 경로가 비정상적으로 작동하여 발생할 수 있는 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것이다. 아울러, 본 발명은 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성을 변화시키는 물질을 인슐린 신호전달 조절용 조성물의 제조에 이용하는 용도를 제공한다. 상기 FOG2 또는 USH 단백질의 발현을 변화시키는 물질은 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 억제제일 수 있으며, 상기 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 억제제는 fog2 또는 ush 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드 또는 작은 간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA)인 것이 바람직하다. 또한, 상기 FOG2 또는 USH 단백질의 활성을 변화시키는 물질은 FOG2 또는 USH 단백질의 활성 억제제일 수 있으며, 상기 FOG2 또는 USH 단백질의 활성 억제제는 FOG2 또는 USH 단백질에 상보적으로 결합하는 세포 독성 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 siRNA는 FOG2 또는 USH를 암호화하는 유전자(서열번호 11 또는 서열번호 38)의 mRNA의 염기서열 내에서 선택되는 15 내지 30 머(mer)의 센스 서열 및 상기 센스 서열에 상보적으로 결합하는 안티센스 서열로 구성되며, 이때, 상기 센스 서열은 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 19-27개의 염기로 구성되는 것이 바람직하고, FOG2 단백질 발현 억제제의 경우 서열번호 119로 기재되는 염기서열을 갖는 것이 더욱 바람직하다. 이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 실시예 1 . 형질전환 초파리 및 초파리 배양 본 발명에서 사용한 형질전환 초파리의 특징, 입수처 및 참조문헌을 표 1에 나타내었다. 상기 초파리들을 표준 초파리 배지, 25℃ 조건에서 배양하여 실험에 사용하였다. 표 1 초파리 특징 입수처 참조 문헌 mir-8△2 miR-8 null 초파리 Steve Cohen Karres et al. , 2007 mir-8 gal4 UAS-GFP 와 조합되어 mir-8 인핸서를 조절함으로써 GFP를 발현 Kyoto Stock Centre Karres et al. , 2007 ush1513 프로모터 영역에 돌연변이를 포함하고 있어 낮은 수준으로 ush 를 발현하는 ush1513 저차형 유전자(低次型遺傳子, hypomorph)를 포함하는 초파리 Pat Simpson Cubadda, Y et al., 1997 Cg gal4 지방체 및 두부 림프선(anterior lymph gland)에서 Gal4 발현 Young Joon Kim Takata et al., 2004 ppl gal4 지방체 특이적으로 Gal4를 발현/침샘에서는 약화되어 있음 M. Pankratz Zinke et al. , 1999 실시예 2 . 세포주 배양 미국 세포주 은행(ATCC)에서 구입한 표 2의 세포주를 37℃, 5% CO 2 조건에서 배양하였다. 상기에서 배양된 세포주를 트립신-EDTA(Trypsin-ethylenediamine tetraacetic acid, Invitrogen, 미국)를 처리하여 75-세포 배양 플라스크에서 떼어낸 후, 혈청이 함유된 배지를 첨가하여 트립신을 불활성화 시킨 다음, 원심분리하여 침전시켰다. 상등액을 제거한 뒤 각 세포주에 따른 배양 배지를 첨가하여 세포를 현탁시켰다. 살아있는 세포를 트리판블루 색소배제법(trypan blue dye exclusion test)으로 염색한 다음 헤모사이토미터를 이용하여 계수한 후, 100 mm 디쉬에 5×10 5 세포/플라스크로 계대 배양하였다. 표 2 세포주 배지 HepG2 RPMI-1640 Huh7 AsPC1 PANC1 SW480 MCF7 MDA MB 231 U2OS HeLa Hep3B IMDM HCT116 HCT116p53KD * IMDM(Iscove's Modified Dulbecco's Medium, Gibco, 미국): 10% FBS(Gibco) 함유 * RPMI-1640(Gibco): 10% FBS 함유 실시예 3 . mir-8 돌연변이 초파리의 작은 체구 표현형 인간 miRNA인 miR-200 패밀리(miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141, and miR-429)를 인간 세포주에 형질도입했을 경우 세포 성장이 촉진되는 것이 알려진 바 있다(Park, SY et al., 2009, Nat Struct Mol Biol 16, 23-29). 본 발명자들은 아무것도 처리하지 않은 MCF-7 세포주, GFP에 대한 siRNA(siGFP, 서열번호 1: 5'-UGAAUUAGAUGGCGAUGUU-3', 삼천리), miR-200 패밀리[miR-141(has-miR-141, 서열번호 2: 5'-UAACACUGUCUGGUAAAGAUGG-3'), miR-200b(has-miR-200b, 서열번호 3: 5'-UAAUACUGCCUGGUAAUGAUGA-3'), miR-429(has-miR-429, 서열번호 4: 5'-UAAUACUGUCUGGUAAAACCGU-3')] 및 miR-29b(세포 증식을 억제하는 것으로 알려져 있음)를 형질도입한 MCF-7 세포주에서 1, 4, 5, 6, 7 및 8일 째 되는 날 세포 수를 세어 세포 증식을 측정한 결과, miR-200 패밀리를 처리한 경우 아무것도 처리하지 않거나, siGFP를 처리한 경우보다 세포 증식이 증가되고, miR-29b를 처리한 경우 5일째부터 세포 증식이 거의 멈추는 것을 관찰하여, miR-200 패밀리가 인간 세포에서 세포 증식을 촉진하는 것을 다시 한번 확인하였다(도 6). miR-200 패밀리는 자궁암을 포함하는 암 세포에서 발현이 증가되어 있고(Iorio, MV et al., 2007, Cancer Res 67, 8699-8707; Nam, EJ et al., 2008, Clin Cancer Res 14, 2690-2695), 좌우대칭동물(bilaterian animal)에서 높게 보존되어 있으며, 초파리( Drosophila melanogaster )에서 miR-200의 단독 상동유전자로 miR-8이 알려져 있다(Ibanez-Ventoso et al. , 2008). 이에, 본 발명자들은 miR-200의 생물학적 기능을 밝히기 위하여 초파리를 이용하였다. 본 발명자들은 먼저 miR-8 널(null) 초파리[ mir-8 △2 (Karres, JS et al., 2007, Cell 131, 136-145)]의 표현형이 야생형 초파리와 비교하였을 때 체구 및 체중이 상당히 작은 것을 관찰하였다(도 1 및 도 2). 상기 초파리의 체중은 각 그룹의 부화(eclusion) 후 3 내지 5일령의 초파리 5마리를 얼음 마취시킨 뒤 측정하였다. 또한, 상기 miR-8 널 초파리는 뇌에서 아폽토시스(apoptosis)가 증가하고 다리 및 날개가 기형인 개체가 나타나는 빈도가 높은 것으로 알려져 있다(Karres et al. , 2007). 유충기 동안 곤충의 최종 체구가 결정되는 것은 인간의 청소년기에서 성장이 결정되는 것과 유사하다(Edgar, 2006; Mirth and Riddiford, 2007). 곤충의 유충기의 성장이 늦는 경우 및/또는 용화(pupariation, 번데기 형성)가 빨리 진행되어 유충 성장기가 짧은 경우에서 체구가 작아지는 것으로 알려져 있다(Colombani et al. , 2003; Edgar, 2006; Mirth and Riddiford, 2007). 본 발명자들은 부화한지 100시간 째 되는 miR-8 널 유충을 야생형 유충과 비교하였을 때 신체 부피가 상당히 작고(도 3), 각 그룹에서 산란 후 5시간이 지난 알을 회수하여, 매 12시간마다 번데기 및 성충의 수를 세어 측정한 결과, miR-8 널 초파리의 용화는 야생형 초파리와 크게 다르지 않으나(도 3), 우화(羽化, emergence, 번데기에서 탈피하여 성충이 되는 것)는 대략 12시간 정도 지연되는 것을 확인하였다(도 3). miR-8 널 초파리의 작은 체구는 조숙한 용화보다는 유충기 동안의 늦은 성장 때문임을 알 수 있었다. 식품 섭취의 부족은 감소된 섭식 징후에 따른 조숙하거나 지연된 용화를 동반하는 것으로 알려져 있다(Layalle, S et al., 2008, Dev Cell 15, 568-577; Mirth et al. , 2005). 그러나 굶주림 조건에서 발현이 감소되는 것으로 알려진 초파리 인슐린-유사 펩티드( Drosophila insulin-like peptides, Dilps)(Colombani et al. , 2003; Ikeya et al. , 2002)는 miR-8 널 유충에서 발현이 감소되지 않았다. miR-8 널 유충에서 Dilps의 발현량 및 용화 시기에 영향을 미치지 않는 것은 miR-8 널초파리의 작은 체구가 섭식의 감소 때문이 아님을 의미한다. 이에, 본 발명자들은 작은 체구 표현형이 세포 크기 및/또는 세포 수의 감소에 따른 것인지 알아보기 위하여 miR-8 널 초파리 및 야생형 초파리의 날개를 8 내지 10개 회수하여 사진 촬영한 다음, 전체 날개 픽셀당 날개 털의 개수를 세어 세포의 상대적 크기를 계산하였고, 전체 날개 팩셀 영역을 세포 픽셀 영역으로 나누어 세포의 상대적 크기를 측정하였다. 그 결과, miR-8 널 초파리는 야생형 초파리와 비교하였을 때 날개 세포의 크기는 큰 차이가 없었으나 날개 세포의 수가 더 적었다(도 4). 상기 결과로부터 miR-8 널 초파리의 말단 조직의 성장을 감소시킨 이유가 세포 크기의 감소 때문이 아니라 세포 수의 감소 때문임을 알 수 있었다. 실시예 4 . miR-8 널 초파리에서 인슐린 신호전달의 감소 확인 본 발명자들은 miR-8 널 초파리가 왜 천천히 성장하는지 알아보기 위하여, miR-8 널 초파리에서 인슐린 신호전달에 관련된 단백질의 활성 및 유전자 발현을 확인하였다. 먼저, 항-인산화 Akt 특이적 항체를 이용하여 활성화된 Akt(p-Akt)의 수준을 웨스턴 블롯으로 확인하였다(도 5). 구체적으로, 야생형 및 miR-8 널 초파리에서 각각 같은 수의 암/수 초파리를 300 ㎕의 용해 완충 용액(1% Triton X-100, 50 mM Tris pH7.4, 500 mM NaCl, 7.5 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 1 mM NaVO4, 50 mM β-glycerophosphate, 1 mM DTT, 25% glycerol)을 사용하여 공지의 방법으로 균질화(homogenize)한 뒤 ( Lee, SB et al., 2007, EMBO Rep 8, 360-365), RIPA 버퍼(25 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS)를 이용하여 분리한 각 그룹의 단백질을 6~10% SDS-PAGE를 이용하여 분리하였다. 분리된 단백질을 반건조 전달(semi-dry transfer) 방식을 이용하여 PVDF 막으로 전달한 후 2% BSA 용액에서 배양하여 블로킹 시킨 다음, 항-인산화-Akt(P-Akt) 항체[1:1,000, ( #9271S, Ser473) Cell Signaling Technology, 미국]를 포함하는 2% BSA 용액에서 배양하였다. 이후, 페록시다아제(Peroxidase)가 부착된 항마우스 이차항체(SantaCruz, 미국)가 포함된 2% BSA 용액에서 배양한 후 면역화학법을 이용하여 화학형광 기질(Chemiluminescence, Roche, 미국)을 이용하여 X-ray 필름에 현상시켜 밴드를 확인하였다. 그 결과, miR-8 널 초파리에서 p-Akt의 수준이 감소된 것을 확인하여, miR-8이 없을 경우 Akt 신호 전달 과정이 제대로 이루어지지 않는 것을 알 수 있었다(도 5). 활성화된 p-Akt는 FOXO를 인산화시켜 비활성화시키는 것으로 알려져 있다. FOXO의 인산화는 핵 위치화를 막는데, 이로인해 FOXO 표적 유전자의 전사가 감소된다. 이에 본 발명자들은 FOXO 표적 유전자인 4EBP의 발현량을 miR-8 널 유충에서 4EBP 유전자 Q-PCR을 통해서 발현량을 조사하였다. 우선, 야생형 및 miR-8 널 초파리의 3기 유충(부화 후 96시간 경과)으로부터 Trizol reagent를 이용하여 전체 RNA를 추출한 뒤, 전체 RNA 1 ㎍과 Oligo-dT 1 ㎕(Invitrogen, 미국)에 증류수를 50 ㎕까지 채운 후, SuperScript First-Strand Synthesis System(Invitrogen, 미국)에 넣어 RT-PCR 반응 시켰다. 65℃에서 6분, 4℃에서 5분, 42℃에서 60 분, 95℃에서 5 분, 4℃에서 5 분간 반응하여 cDNA를 합성하였다. 상기 cDNA를 주형으로 하여, 4ebp 센스 프라이머(서열번호 5: 5'-ATGCAGCAACTGCCAAATC-3') 및 4ebp 안티센스 프라이머(서열번호 6: 5'-CCGAGAGAACAAACAAGGTGG--3')의 프라이머 쌍 및 ABI SYBR PCR master mix ( Applied Biosystems, 미국)를 이용하여 ABI Prism 7900 Sequence Detection System(Applied Biosystems, 미국)에서 4ebp mRNA에 대한 정량적 PCR을 각각 수행하였다. 이때, rp49 센스 프라이머(서열번호 7: 5'-AGGGTATCGACAACAGAGTG-3') 및 rp49 안티센스 프라이머(서열번호 8: 5'-CACCAGGAACTTCTTGAATC-3')의 프라이머 쌍을 이용하여 rp49 유전자를 정량적 대조군으로서 함께 PCR하였다. 4ebp mRNA 발현량은 rp49 mRNA 양에 따른 상대값으로 환산한 후, Ct(comparative cycle threshold) 값을 매뉴얼(User Bulletin 2, Applied Biosystems, 미국)에 따라 분석하였다. 상기 실험을 3번 반복한 다음, 평균값을 ( 도 6)에 그래프로 나타내었다. 이로부터, miR-8 널 초파리에서 인슐린 신호전달이 상당히 감소되어 있는 것을 알 수 있었다. 실시예 5 . 초파리 조직에서 miR-8 발현량 확인 Cohen 등이 초파리의 뇌, 날개 디스크 및 다리 디스크에서 miR-8 발현(Karres et al. , 2007)을 확인한 바 있다. 본 발명자들은 유충에서 miR-8의 공간적 발현 패턴을 mir-8 인핸서 트랩(trap) GAL4 계통 초파리( mir-8 gal4 )(Karres et al. , 2007)의 3기 유충(산란 후 96시간 경과)의 지방체(fat body), 큐티클 및 뇌 조직에서 공지의 방법으로 면역염색을 수행하여 살펴본 결과(Lee, Y et al., 2005, Nat Genet 37, 305-310), 지방체에서 GFP 발현이 가장 높았다(도 7). 또한, 전체 유충, 지방체, 장, 뇌 및 큐티클에서 전체 RNA를 분리하여 노던 블롯을 통해 miR-8 발현량을 확인하였다. 구체적으로, miR-8 Gal4 초파리 전체 및 miR-8 Gal4 초파리를 해부하여 분리한 지방체, 장, 뇌 및 큐티클에서 Trizol reagent(Invitrogen, 미국)을 이용하여 전체 RNA를 추출한 뒤, 각 조직의 전체 RNA 5.4 ㎍을 12.5% 유레아-폴리아크릴아미드 겔에서 전개시켰다. 상기에서 전개된 RNA를 Zeta probe GT 막(Biorad, 미국)으로 전류를 흘려 전달시켰다. miR-8에 상응하는 올리고뉴클레오티드를 [γ- 32 ATP]로 말단-표지하여 노던 블롯의 프로브로 사용하였다. 상기 프로브를 처리한 막을 인산화 이미징 플레이트(phosphor imaging plate, fugi film, 일본)에 노출시킨 뒤, BAS-2500 시스템(Fugi)을 이용하여 확인하였다. 그 결과 유충의 지방체에서 miR-8 발현량이 가장 많았다(도 8). 실시예 6 . miR-8의 지방체(fat body)-특이적 발현에 의한 초파리 체구 증가 확인 최근의 연구에서 초파리 지방체는 에너지 대사 및 성장을 조절하는데 중요한 기관인 것으로 밝혀졌다(Colombani et al. , 2005; Colombani et al. , 2003; Edgar, 2006; Leopold and Perrimon, 2007). 본 발명자들은 유충의 지방체의 miR-8 발현량이 초파리 체구 조절에 중요할 것이라는 가설을 세우고, miR-8 널 초파리의 지방체 특이적으로 miR-8을 발현시켜주었을 때 초파리의 체중을 관찰하기 위하여 하기 실험을 수행하였다. <6-1> miR-8 및 miR-200 miRNA 발현 벡터의 제조 본 발명자들은 miR-8 miRNA 및 miR-200c miRNA 클러스터를 발현하는 형질전환 초파리를 제작하기 위하여, 하기와 같이 클로닝을 수행하였다. 먼저, 서열번호 9(5'-TAATACTGTCAGGTAAAGATGTC-3')으로 기재되는 \"miR-8 miRNA의 유전체 부위\"를 수득하기 위하여, 초파리로부터 Trizol reagent를 이용하여 게놈 DNA를 추출한 뒤, 상기 게놈 DNA(3~5 ㎍)를 주형으로 하여, 서열번호 10(5'-TCACAAAGAATTCCTTATCGCCA-3') 및 서열번호 11(5'-GCTCTAGAATTTTCAGCCGCTTGTCTTCGC-3')의 프라이머 쌍 및 PCR Mastermix(Promega, 미국)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 상기의 반응 완료 후 생성된 miR-8의 PCR 산물을 Eco RI의 제한 효소로 각각 절단한 다음, 동일한 제한 효소로 절단한 pUAS 벡터에 삽입하여 UAS-mir-8 벡터를 제조하였다. 또한, 본 발명자들은 miR-200c 및 mir-141 를 포함하는 인간 miR-200c 클러스터를 발현하는 형질전환 초파리를 제작하기 위하여, 하기와 같이 클로닝을 수행하였다. 먼저, 서열번호 12로 기재되는 \"miR-200c 클러스터\"를 발현하는 세포주 HeLa 세포주로 부터 Trizol reagent를 이용하여 게놈 DNA를 추출한 뒤, 상기 게놈 DNA(3~5 ㎍)를 주형으로 하여, 서열번호 13(5'-CGGAATTCACGGTCGAGGGGCTTCGGAG-3') 및 서열번호 14(5'-GCTCTAGACATGCTCCCAAGGCGGGAAGAC-3')의 프라이머 쌍 및 PCR Mastermix(Promega, 미국)를 이용하여 miR-200c 및 mir-141 를 포함하는 인간 miR-200c 클러스터를 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 대한 PCR 산물을 수득하였다. 상기 PCR 산물을 Eco RI과 Xba I의 제한 효소로 각각 절단한 다음, 동일한 제한 효소로 절단한 pUAS 벡터에 삽입하여 UAS- 인간 miR-200c 클러스터 벡터를 제조하였다. <6-2> 지방체 특이적으로 miR-8을 발현시키는 miR-8 결손 초파리의 제조 표 1의 mir-8 △2 및 Cg gal4 를 교배하여 miR-8이 결손된 Cg gal4 초파리인 mir8 CgG4 초파리를 선별하였다. 또한, 표 1의 mir-8 △2 및 ppl gal4 를 교배하여 miR-8이 결손된 ppl gal4 초파리인 mir8 pplG4 초파리를 선별하였다. 각각의 mir-8 △2 , Cg gal4, ppl gal4 초파리들을 더블 밸런서 초파리와 교배하여 표준 교배 방법으로 mir8 CgG4 및 mir8 pplG4 초파리를 만들었다. 이후, 상기 실시예 1-1에서 제조한 UAS-mir-8 벡터를 mir8 CgG4 및 mir8 pplG4 에 공지의 방법인 P-인자 매개 생식세포 형질전환(P-element-mediated germ line transformation)을 통해 형질전환하여 mir8 CgG4>mir8 및 mir8 pplG4>mir8 초파리를 수득하였다(Rubin GM et al., 1982, 357 Science 218: 348-353). 또한, 상기 실시예 1-1에서 제조한 UAS- 인간 miR-200c 클러스터 벡터를 mir8 CgG4 및 mir8 pplG4 에 상기와 동일한 방법을 통해 형질전환하여 mir8 CgG4>200c 및 mir8 pplG4>200c 초파리를 수득하였다. <6-3> miR-8 결손 초파리에서 지방체 특이적인 miR-8 발현이 초파리 성장에 미치는 영향 확인 본 발명자들은 지방체-특이적 Gal4 드라이버인 Cg 및 ppl 을 가지는 Cg gal4, mir8 CgG4, mir8 CgG4>mir8 및 mir8 CgG4>200c 또는 , ppl gal4, mir8 pplG4, mir8 pplG4>mir8 및 mir8 pplG4>200c 의 체중을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 측정한 결과, miR-8 널 초파리에서 지방체 특이적으로 miR-8을 발현시켰을 때( mir8 CgG4>mir8 및 mir8 pplG4 ), 야생형 초파리( Cg gal4 및 ppl gal4 )와 유사한 정도로 체중이 증가되는 것을 확인하였다(도 9). 이는 miR-8이 지방체 특이적으로 기능하는 것을 뒷받침하고, 지방체의 miR-8이 전체 신체 성장에 중요함을 시사한다. 또한, 인간 miR-200 클러스터를 초파리 지방체에서 발현시켰을 경우( mir8 CgG4>mir8 및 mir8 pplG4>mir8 )에도 초파리의 체중이 증가되었다(도 9). 두 염색체 클러스터에 존재하는 인간 miR-200 패밀리 miRNA는 miR-8과 매우 상동성이 높다(도 11). 인간 miR-200c 클러스터가 miR-8의 역할을 효과적으로 대체한다는 사실은 인간 miRNA가 초파리 miRNA 프로세싱 기구를 통해 프로세싱되었기 때문이며, 이는 그들이 보존된 생물학적 기능을 공유하는 것을 의미한다. <6-4> miR-8 결손 초파리에서 신경세포 특이적인 miR-8 발현이 초파리 성장에 미치는 영향 확인 전술한 바와 같이, miR-8 은 중추신경계에서 발현되어 신경퇴화를 예방하는 것으로 알려져있다(Karres et al. , 2007). miR-8이 신경세포에서도 간접적으로 섭식 행동을 조절하여 생물체 성장의 조절에 관여하는지 알아보기 위하여 표 1의 mir-8 △2 및 elav gal4 를 교배하여 miR-8이 결손된 elav gal4 초파리인 mir8 elavG4 초파리를 선별하였다.각각의 mir-8 △2 및 elav gal4 초파리를 더블 밸런서 초파리와 각각 교배하여 표준 교배 방법을 이용해 mir-8 △2 와 elav gal4 가 같이 들어가 있는 초파리를 만들었다. 상기 실시예 1-1에서 제조한 UAS-mir-8 벡터를 mir8 elavG4 에 상기와 동일한 방법을 통해 형질전환하여 mir8 elavG4>mir8 초파리를 수득하였다. mir8 elavG4 및 mir8 elavG4>mir8 의 체중을 측정한 결과, 초파리의 체중이 신경세포에서 miR-8의 발현 여부와 상관없이 유사하였다(도 10). 이는 miR-8의 지방체에서의 기능이 신경세포와 위치-시기(spatio-temporally) 특이적으로 다른 것을 의미한다. 실시예 7 . miR-8 및 miR-200의 표적 유전자 선별 본 발명자들은 체구를 조절하는 miR-8 표적 유전자를 찾아내어 miR-8 분자의 기능을 더 알아보고자 하였다. 본 발명자들은 miR-8은 고도로 보존된 miRNA이고, miR-8의 인간 상동유전자가 인간 세포에서 세포 증식을 촉진하므로(도 12) miR-8의 표적 유전자 또한 세포 증식 표현형에 연관되어 있을 것이라고 가정하였다. 본 발명자들은 다섯 가지의 표적 예측 프로그램(도 14)을 사용하여 초파리 miR-8 및 인간 miR-200 miRNA에 대한 표적 유전자 후보를 선별하였다: miRanda(John et al. , 2004), miTarget(Kim et al. , 2006), microT(Kiriakidou et al. , 2004), PicTar(Krek et al. , 2005), 및 Target Scan(Lewis et al. , 2005). 상기에서 선별된 후보들은 초파리 및 인간 유전자의 두 그룹으로 분류되었는데, Ensembl Orthologous data(//www.ensembl.org/), NCBI Homologene data(//www.ncbi.nlm.nih.gov/Homologene/) 및 Inparanoid data(//inparanoid.sbc.su.se/)를 사용하여 상기 두 그룹에서 종간 상동성 유전자쌍을 동정하였다(도 13). 본 발명자들은 상기 표적 후보 목록에서 적어도 하나의 종에서 종양 억제자 또는 세포 증식의 음성 조절자로 알려진 초파리 유전자로 ush, Lap1, CG8445, dbo, Lar, Ced-12, CG12333, cbt, Scr, pan, pnut, Spri, Shc, Rassf 및 CG5608 , 상기 각 초파리 유전자의 인간 오르쏘로그인 FOG2, SEPT7, RIN2, SHC1, HOXB5, KLF11, TCF7L1, ERBB2IP, ELMO2, BAP1, WDR37, KLHL20, PTPRD, RASSF2 및 VAC14 를 표적 유전자로 선별하였다. 초파리 유전자인 u-shaped(ush ) 및 이의 인간 상동유전자인 Friend of GATA 2(FOG2, ZFPM2 )가 상기 두 종에서 예측된 유전자 중에서 가장 보존되어 있었다. 실시예 8 . 신체 성장의 조절에서 중요한 역할을 하는 miR-8의 표적 유전자 선별 <8-1> miR-8 및/또는 miR-200 miRNA의 표적 유전자에 대한 리포터 유전자 발현 벡터의 제조 본 발명자들은 상기 실시예 7에서 선별한 표적 유전자가 실제로 miR-8 및 miR-200 패밀리 miRNA의 표적인지 확인하기 위하여 miRNA 표적 부위를 포함하는 각 표적 유전자의 3' UTR의 하류에 루시퍼라제 유전자를 삽입시키는 클로닝을 수행하였다. 구체적으로, 각 표적 유전자들의 cDNA를 수득하기 위하여, 초파리 S2 세포주 또는 인간 Hela 세포주로부터 RNeasy mini kit(QIAGEN, 미국)를 이용하여 전체 RNA를 추출한 뒤, 전체 RNA 1 ㎍과 Oligo-dT 1 ㎕(Invitrogen, 미국)에 증류수를 50 ㎕까지 채운 후, SuperScript First-Strand Synthesis System(Invitrogen, 미국)에 넣어 각각 RT-PCR 반응 시켰다. 65℃에서 6분, 4℃에서 5분, 42℃에서 60 분, 95℃에서 5 분, 4℃에서 5 분간 반응하여 cDNA를 합성하였다. 상기 cDNA(3~5 ㎍)을 주형 합성하여, 표 3의 각 유전자에 대한 프라이머 쌍 및 PCR Mastermix(Promega, 미국)를 이용하여 상기 실시예 7에서 선별한 표적 유전자 중 ush, Lap1, CG8445, dbo, Lar, Ced-12, CG12333, cbt , FOG2, SEPT7, RIN2, SHC1, HOXB5, LF11, TCF7L1, ERBB2IP, ELMO2, BAP1, WDR37, KLHL20, PTPRD, RASSF2 및 VAC14 의 3' UTR에 대한 PCR을 각각 수행하였다. 이때 초파리 대조 유전자로 atro 에 대한 PCRP,함께 수행하였다. 상기의 반응 완료 후 생성된 각 유전자의 3' UTR 부위에 대한 PCR 산물을 하기의 제한 효소로 각각 절단하였다: ush, atro, CG 8445, cbt, lap 1, Ced- 12, CG 12333, dbo, lar 은 Sac I과 Bam HI 제한효소 사용; FOG 2 , SEPT 7 , HOXB 5, KLF 11 , ERBB 2IP, ELMO 2, BAP 1 , PTPRD 는 Xba I과 Eco RI 제한효소 사용; RIN 2, SHC 1 , WDR 37 , KLHL 20 , RASSF 2 , VAC 14는 Xba I 제한효소 사용; 및, TCF 7l1은 Eco RI과 Eco RV 제한효소 사용. 동일한 제한 효소로 절단한 pAC5.1 루시퍼라제 vector(a kind gift of Elisa Izaurralde)에 삽입하여 루시퍼라제 유전자의 3' UTR 서열에 miR-8 또는 miR-200 패밀리 표적 서열을 가지는 리포터 플라스미드를 제조하였으며, 이를 표 4에 나타내었다. 표 3 유래 유전자 서열번호 프라이머 서열 서열번호 센스 프라이머 서열번호 안티센스 프라이머 초파리 ush 서열번호 15 서열번호 16 5'-ATCGATGAGCTCGAAAGCCAGCTGCGGTGGGAG-3' 서열번호 17 5'-ACGCGGATCCGGCAGCACTCAAATCGTTCGTTG-3' 초파리 atro 서열번호 18 서열번호 19 5'-ATCGATGAGCTCGTGGACAGACAGCAATTGTAGAGAGC-3' 서열번호 20 5'-ACGCGGATCCGCAGAGAAGGTTTTCTGGGATTTGG-3' 초파리 CG8445 서열번호 21 서열번호 22 5'-ATCGATGAGCTCCCAGACGACCAGCATGTACATG-3' 서열번호 23 5'-ACGCGGATCCCAATAACGTTAGGATTCACCCGATT-3' 초파리 cbt 서열번호 24 서열번호 25 5'-ATCGATGAGCTCGAAGAGCAATGCGAGCAGCATC-3' 서열번호 26 5'-ACGCGGATCCGATTGGAATCGTGCGATGATCC-3' 초파리 Lap1 서열번호 27 서열번호 28 5'-GAGCTCTTATTGTCCAATCGATCGAAGTGTC-3' 서열번호 29 5'-GGATCCGCGTGTGTTCTTCAATAATGCA-3' 초파리 Ced-12 서열번호 30 서열번호 31 5'-GAGCTCCATAACGAGCACAATTACTTCACG-3' 서열번호 32 5'-GGATCCCGTCACCAGTTTGTTCATTTTG-3' 초파리 CG12333 서열번호 33 서열번호 34 5'-GAGCTCTCTGCGAAATCCCAAACATCT-3' 서열번호 35 5'-GGATCCCGCTATGCCACGACTATTTGG-3' 초파리 dbo 서열번호 36 서열번호 37 5'-GAGCTCTGTTTATTTGGTAGAGCCTAAAGCG-3' 서열번호 38 5'-GGATCCCCACCGGCAACATTTAGATAT-3' 초파리 Lar 서열번호 39 서열번호 40 5'-GAGCTCCAATGGGATTGCCAGGTCCAC-3' 서열번호 41 5'-GGATCCTCCCCCAAAGAATCGTAATGG-3' 인간 FOG2 서열번호 42 서열번호 43 5'-GCTCTAGACAGTCACCTTTGGTATCAGTGTTTAG-3' 서열번호 44 5'-CGGAATTCCATACTTGCAGCATTGAGTTTAGGG-3' 인간 SEPT7 서열번호 45 서열번호 46 5'-GCTCTAGAGACCACCAGTTAACGTATTAGTTGCC-3' 서열번호 47 5'-CGGAATTCGAGGCCATGATTCCCATTTCTAGT-3' 인간 RIN2 서열번호 48 서열번호 49 5'-GCTCTAGACTTCCCAGTGGTGCATCCAAAGG-3' 서열번호 50 5'-CATAAGTTTAATTTCACTGCAGGTTCTG-3' 인간 SHC1 서열번호 51 서열번호 52 5'-GCTCTAGACTAGCGCTCTCTTCCAGAAGATGC-3' 서열번호 53 5'-GTACTCAGGAACTGCAGGTTTTGC-3' 인간 HOXB5 서열번호 54 서열번호 55 5'-GCTCTAGACAGAGGAGCCCAGCGGCCCA-3' 서열번호 56 5'-CGGAATTCCACTGAGACAGGCCCCGCAAAGACA-3' 인간 KLF11 서열번호 57 서열번호 58 5'-TCTAGAGGTCCATTAGGACATCACTC-3' 서열번호 59 5'-GAATTCCTGCCCAGGCAATAAAGTG-3' 인간 TCF7L1 서열번호 60 서열번호 61 5'-GAATTCGACCCCTGCAGGCTGTCAC-3' 서열번호 62 5'-GATATCGGGAGTTTAAATTGCTCC-3' 인간 ERBB2IP 서열번호 63 서열번호 64 5'-GGGGAGAGCTACGTGGTAGTATG 서열번호 65 5'-CCAATACTTTCAAAGAAAACTT-3' 인간 ELMO2 서열번호 66 서열번호 67 5'-CTCTAGAAGACCCCAGGAAGTTGGCCTT-3' 서열번호 68 5'-GAATTCCCCCAAGGTTCCATCCTAAGA-3' 인간 BAP1 서열번호 69 서열번호 70 5'-CTCTAGACCTGACTCTGCAGCCCACTCTT-3' 서열번호 71 5'-GAATTCAGGAAGAGCTGAGTGGTGCCAG-3' 인간 WDR37 서열번호 72 서열번호 73 5'-TCTAGAGTCTGGGTGTCTTAGGATGATGG-3' 서열번호 74 5'-TCTAGAGTTCAATTTCTAGCTCATCGTGATG-3' 인간 KLHL20 서열번호 75 서열번호 76 5'-TCTAGAAGAAAAATCTTTGAATAAGACTAAC-3' 서열번호 77 5'-TCTAGAAGCTAAAATTTTTTTAATGGTAA-3' 인간 PTPRD 서열번호 78 서열번호 79 5'-CTCTAGACGTTATGTGGCTTTGCCATCC-3' 서열번호 80 5'-GAATTCGTAACAAATGGAACTTGTGTCAGC-3' 인간 RASSF2 서열번호 81 서열번호 82 5'-TCTAGATGTGTGCACACATGGTACGTGTC-3' 서열번호 83 5'-TCTAGATGTATGGCTCCCTTGCTGAGG-3' 인간 VAC14 서열번호 84 서열번호 85 5'-TCTAGAAACACTAAGGGTCGTCACGCC-3' 서열번호 86 5'-TCTAGACTTTGTGCTGGTGCCTACGTG-3' 표 4 유전자 GenBank 접근 번호 3'UTR의 클로닝 부위 벡터 명칭 초파리 유전자 ush NM_057432.2 4154-4168 pAC- ush atro NM_206303.1 6524-8298 pAC- atro CG8445 NM_176194.1 1718-2091 pAC- CG8445 cbt NM_164384.1 1495-2003 pAC- cbt Lap1 NM_137163.3 3817-4029 pAC- Lap1 Ced-12 NM_135704.2 2285-2451 pAC- Ced-12 CG12333 NM_142466.2 1761-1948 pAC- CG12333 dbo NM_080250.2 2416-2604 pAC- dbo Lar NM_078880.2 6218-6458 pAC- Lar 인간 유전자 FOG2 NM_012082.2 3494-4322 pAC- FOG2 SEPT7 NM_001788.4 1518-2410 pAC- SEPT7 RIN2 NM_018993.2 2738-3963 pAC- RIN2 SHC1 NM_003029.3 1552-2860 pAC- SHC1 HOXB5 NM_002147.3 877-1759 pAC- HOXB5 KLF11 NM_003597.4 1704-3867 pAC- KLF11 TCF7L1 NM_031283.1 1851-2717 pAC- TCF7L1 ERBB2IP NM_018695.2 5022-6826 pAC- ERBB2IP ELMO2 NM_133171.3 3235-3554 pAC- ELMO2 BAP1 NM_004656.2 2317-3244 pAC- BAP1 WDR37 NM_014023.3 3627-4589 pAC- WDR37 KLHL20 NM_014458.3 3229-3462 pAC- KLHL20 PTPRD NM_002839.2 9771-10044 pAC- PTPRD RASSF2 NM_014737.2 1436-5354 pAC- RASSF2 VAC14 NM_018052.3 2649-3040 pAC- VAC14 <8-2> miR-8 및/또는 miR-200 miRNA의 표적 유전자에 대한 조절 확인 표 4의 각 리포터 플라스미드 및 레닐라 루시퍼라제 발현 벡터(Promega, 미국)와 miR-141, miR-200a(hsa-miR-200a, 서열번호 87: 5'-UAACACUGUCUGGUAACGAUGU-3'), miR-200b, miR-200c(has-miR-200c, 서열번호 88: 5'-UAAUACUGCCGGGUAAUGAUGGA-3') 및 miR-429의 miR-200 패밀리 및 miR-8(dme-miR-8, 서열번호 89: 5'-UAAUACUGUCAGGUAAAGAUGUC-3')의 각 miRNA를 삼천리 사로부터 구입하여 초파리 S2 세포주 또는 인간 Hela 세포주에 함께 형질전환 시킨 다음, 루시퍼라아제 활성을 dual-luciferase assay ( Promega, 미국)을 이용하여 형광측정기(luminometer, Biorad)에서 측정하였고 그 결과를 표 5에 나타내었다. 초파리 및 인간 세포 각각에서 miR-8 및 mir-200 패밀리 miRNA 모두에 대하여 반응하는 7개 유전자 쌍을 선별하였다(도 15) 표 5 ※ Ts: Targetscan; pt: Pictar;, mr: Miranda; mt: miTarget; mc: microT ※ 최소 두 번의 독립적인 실험에서의 발현량에 대한 배수의 평균을 나타냄 ※ 0.8배 이하로 감소된 값은 볼드체로 나타냄 ※ n.d.: 검출되지 않음 실시예 9 . 신체 성장을 조절하는 miR-8의 표적 유전자인 ush <9-1> miR-8 표적 유전자가 나타내는 표현형 확인 상기 실시예 8-2에서 선별된 표적 유전자가 miR-8 널 초파리에서 관찰된 표현형과 생리적으로 상응되는 활성을 가지는지 확인하기 위하여 하기 실험을 수행하였다. 구체적으로, 상기 실시예 6-2에서 제조한 mir8 CgG4 초파리에 표적 유전자인 ush, Lap1, Ced-12, CG8445 및 CG12333 및, 대조 유전자인 atro (신경퇴화를 예방한다고 알려져 있음)에 대한 dsRNA를 발현하는 UAS 벡터(Vienna RNAi Library Centre)를 mir8 CgG4 유충에 상기 실시예 6-2와 동일한 방법으로 형질전환시켜 ush, Lap1, Ced-12, CG8445, CG12333 및 atro 가 각각 지방체 특이적으로 녹다운된 mir8 Cg> ush i, mir8 Cg> Lap1 i, mir8 Cg> Ced-12 i, mir8 Cg> CG8445 i, mir8 Cg> CG12333 i 및 mir8 Cg>atro i 형질전환 초파리를 제조하였다. 상기 녹다운 초파리들에서 각 유전자가 실제로 녹다운 되었는지 정량적-RT-PCR을 통해 확인하였다. 구체적으로, 상기 형질전환 초파리의 3기 유충(부화 후 96시간 경과)으로부터 전체 RNA를 추출하여 표 6의 각 유전자에 대한 프라이머 쌍을 이용하여 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 ush, Lap1, Ced-12, CG8445, CG12333 또는 atro mRNA에 대한 정량적 PCR을 각각 수행하였다. 이때, 실시예 4의 rp49에 대한 프라이머 쌍을 이용하여 rp49 유전자를 정량적 대조군으로서 함께 PCR하였다. ush, Lap1, Ced-12, CG8445, CG12333 및 atro mRNA 발현량은 rp49 mRNA 양에 따른 상대값으로 환산한 후, Ct(comparative cycle threshold) 값을 매뉴얼(User Bulletin 2, Applied Biosystems, 미국)에 따라 분석하였다. 상기 실험을 3번 반복한 다음, 평균값을 ( 도 17)에 그래프로 나타내었다. 상기 정량적-RT-PCR 결과, Lap1 을 제외한 다른 유전자들이 녹다운 된 것을 확인하였다(도 17). 표 6 유전자 프라이머 센스 프라이머 안티센스 프라이머 ush 서열번호 90 5'-ATTAAATCGGAGCCTCTGGA-3' 서열번호 91 5'-GGCTGTCGCTGGCCT-3' Ced-12 서열번호 92 5'-GTGCCGGAAAACTCATTC-3' 서열번호 93 5'-GTACAGCTGGTGGGTCATCT-3' CG8445 서열번호 94 5'-CATGAATCACGGCGG-3' 서열번호 95 5'-TGAACTTATCGTAGTTGTGGGT-3' CG12333 서열번호 96 5'-GGACTTCCGAGAGGCAAT-3' 서열번호 97 5'-ATCGCAGTCCAGCAGC-3' Lap1 서열번호 98 5'-CACAACAAGTGCAATATACGG-3' 서열번호 99 5'-TGCTATTCAAAGCATCTTGGT-3' atro 서열번호 100 5'-AGCAGGATACGCCCAAC-3' 서열번호 101 5'-TGCGGCTACCGGACT-3' <9-2> miR-8 miRNA의 표적 유전자인 ush 표 1의 CgG4 (야생형) , 상기 실시예 6-2에서 제조한 mir8 CgG4 (miR-8 널 초파리) 및 mir8 Cg>mir8 (miR-8 널 초파리에서 지방체 특이적으로 miR-8을 발현시킨 초파리) 및 , 상기 실시예 9-1에서 제조한 mir8 Cg> ush i, mir8 Cg> Lap1 i, mir8 Cg> Ced-12 i, mir8 Cg> CG8445 i, mir8 Cg> CG12333 i 및 mir8 Cg>atro i 초파리 계통의 체중을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 측정한 결과, miR-8 널 초파리에서 지방체 특이적으로 miR-8을 발현시켰을 때 야생형과 유사한 정도로 체중이 증가되었고, miR-8 널 초파리에서 지방체 특이적으로 ush를 녹다운 시킨 경우에서 같은 효과가 나타났다(도 16). 이로부터 miR-8 miRNA의 표적 유전자가 ush인 것을 확인하였다. miR-8가 atrophin(atro )를 표적하여 신경세포 퇴화를 예방하는 것이 보고된 바 있었다(Karres et al. , 2007). 본 발명자들은 atro 가 지방체에서 발현되어 체구 조절에도 관여하는지 확인하기 위하여 하기 실험을 수행하였다. atro는 초파리 환추(環椎, Atlas, 제 1 경추)를 따라, 유충의 지방체에서 발현되는 것이 알려져 있다(Chintapalli, VR et al., 2007, Nat Genet 39, 715-720). 그러나 지방체의 atro 녹다운은 miR-8 널 초파리의 작은 체구 표현형을 치유하지 못했다(도 16). 이로부터 miR-8의 신경 퇴화 예방에 대한 기능(Karres et al. , 2007)은 신체 성장에 대한 기능과 공간적으로 뿐만 아니라 분자 수준에서도 분리되어 있는 것을 알 수 있었다. <9-3> ush 녹다운 초파리의 표현형 확인 본 발명자들은 dsRNA에 의한 ush 녹다운의 비표적 효과의 가능성을 배재하기 위하여 ush1513 초파리(Cubadda, Y et al., 1997, Genes Dev 11, 3083-3095)를 야생형 초파리(w 1118 ) 또는 miR-8 널 초파리(mir-8 Δ2 )와 교배하여 ush1513 이형 접합체(w 1118 ush1518) 및 miR-8 널 ush1513 이형 접합체(mir-8 Δ2 ush1518)를 제조하였다. 각각의 mir-8 Δ2 및 ush1513 파리를 더블 밸런서 초파리와 교배하여 표준 교배 방법을 이용하여 각각의 돌연변이가 한 개체에 들어가 있는 초파리를 만들었다. 상기 w 1118 , w 1118 ush1518, mir-8 Δ2 및 mir-8 Δ2 ush1518 초파리의 체구를 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 측정하여 비교한 결과, ush1513 이형 접합체는 야생형 초파리에 비해 성충의 체구가 더 크고, miR-8 널 초파리에서 ush가 낮은 수준으로 발현되는 경우에서 작은 체구 표현형이 완화되는 것을 관찰할 수 있었다(도 18). 이로써 USH가 신체 성장을 억제하는 것을 알 수 있었다. 실시예 10 . miR-8에 의한 USH의 발현 억제 확인 <10-1> miR-8 널 초파리에서 ush mRNA의 발현량 확인 본 발명자들은 miR-8 널 초파리에서 miR-8의 표적 유전자로 선별된 USH의 mRNA의 발현이 실제로 증가되어 있는지 정량적 RT-PCR을 수행하여 확인해보았다. 유충 또는 유충의 지방체로부터 분리한 전체 RNA에서 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 정량적 RT-PCR을 수행하여 내재적 ush mRNA 수준을 결정하였다. 이때, ush 센스 프라이머(서열번호 102: 5'-CGAATTCCGATGTATCCAACG-3') 및 ush 안티센스 프라이머(서열번호: 103: 5'-GGAGTTGTTGTTCTCGTGCACC-3')의 프라이머 쌍을 사용하였고, 실시예 4의 rp49에 대한 프라이머 쌍을 이용하여 rp49를 정량적 대조군으로 함께 PCR 하였다. 그 결과, ush mRNA는 miR-8 널 유충 전체(~1.3 배)보다 유충의 지방체(~2.0 배)에서 더욱 발현이 증가되어 있었는데, 이는 miR-8이 지방체에서 ush 를 억제하는 것을 가리킨다(도 19). 이로부터 ush 는 다른 신체 부위보다 지방체에서 더 강력하게 억제되어있는 것을 알 수 있었다. <10-2> miR-8 널 초파리에서 USH 단백질의 발현량 확인 본 발명자들은 miR-8 널 초파리에서 miR-8의 표적 유전자로 선별된 USH의 단백질의 발현이 실제로 증가되어 있는지 웨스턴 블롯을 수행하여 확인해보았다. 또한, 유충 또는 유충의 지방체에서 항-USH 항체(Peptron, 한국)를 이용하여 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 이때, 항-ACTIN 항체를 사용하여 ACTIN의 발현량을 함께 관찰하여 정량적 대조군으로 사용하였다. 그 결과, USH 단백질 수준은 mRNA 수준보다 더 현저하게 감소되는 것이 관찰되었는데(도 20), 이는 miR-8이 USH mRNA의 불안정화(destabilization) 및 번역 억제 모두를 통해 USH 발현을 억제하는 것을 가리킨다. <10-3> miR-8의 ush 3' UTR의 miR 표적 부위에 대한 조절 확인 <10-3-1> 돌연변이 ush 3' UTR miR 표적 부위를 가지는 벡터 제조 본 발명자들은 ush 의 3' UTR의 miR-8 표적 부위에 돌연변이를 도입시켰을 때 miR-8에 의한 조절에 변화가 생기는지 확인하기 위하여 하기 클로닝을 수행하였다. 구체적으로, 상기 8-1에서 PCR을 통해 수득한 ush 의 3' UTR 부위에 대한 PCR 산물을 Bam H1 및 Sac I 제한 효소로 각각 절단한 다음, 동일한 제한 효소로 절단한 pGL3_CMV 벡터(modified from Promega's pGL3, Kim et al. , Nucleic Acid Research, 2009) 에 삽입하여 루시퍼라제 유전자의 3' UTR 서열에 miR-8 표적 서열을 가지는 리포터 플라스미드를 제조하였으며, “Luc- ush 3'UTR”로 명명하였다 . 또한, 상기 Luc- ush 3'UTR에 서열번호 104(5'-CAACCATCGACGACAACTCTCCCGGAAAATCTCC-3') 및 서열번호 105(5'-GGAGATTTTCCGGGAGAGTTGTCGTCGATGG TTG-3')의 프라이머 쌍 및 QuickChange Site-Directed Mutagenesis kit ( Stratagene, 미국)을 사용하여 ush 의 3' UTR의 miR-8 표적 부위에 점돌연변이를 도입하여“Luc- ush 3'UTR mut”로 명명하였다. 아울러, 상기 실시예 6-1에서 PCR을 통해 수득한 miR-8 miRNA의 유전체 부위를 Eco RI 과 Xba I 의 제한 효소로 각각 절단한 다음, 동일한 제한 효소로 절단한 pAC 5.1 벡터(Invitrogen)에 삽입하여 “Ac mir8 ”벡터를 제조하였다. <10-3-2> ush 3' UTR의 돌연변이 miR 표적 부위에 도입된 돌연변이에 서 miR-8에 의한 조절 여부 확인 초파리 S2 세포에 pGL3_CMV 벡터(Luc null, 양성대조군), 상기 실시예 10-3-1에서 제조한 Luc- ush 3'UTR 또는 Luc- ush 3'UTR mut를 Ac mir8 및 renilla 루시퍼라제 발현 벡터(Rehwinkel J et al. , RNA,2005)를 공지의 방법인 DDAB 방법을 이용하여 공동 형질전환시킨 다음(Han, 1996), 루시퍼라아제 활성을 dual-luciferase assay(Promega, 미국)을 이용하여 형광측정기(luminometer, Biorad)에서 측정하였다. 그 결과, 루시퍼라아제의 3' UTR에 포함된 miR-8 표적 부위가 돌연변이 되었을 경우 루시퍼라제 활성은 양성 대조군 만큼 증가하는 것을 확인하였다(도 21). 이는 miR-8이 의 예측된 표적부위에 직접 결합하여 발현 억제를 매개하는 것을 가리킨다. miR-8에 대한 예측된 표적 부위는 계통이 먼 D.virilis 및 D.grimshawi 를 포함하여 실험한 모든 드로소필리드(Drosophilid)종에서 발견되었다. 이로써, ush 가 miR-8의 진정한 표적인 것을 알았다. 실시예 11 . miR-8 및 USH에 의한 PI3K 조절 확인 몇몇의 연구에서 유충 지방체의 인슐린 신호전달이 비자발적인 방법으로 생물체 성장을 조절하는 것이 밝혀진 바 있다(Britton et al. , 2002; Colombani et al. , 2005). 이를 확인하기 위하여 본 발명자들은 유충 지방체에서 인슐린 신호전달을 억제하였을 때 초파리의 성장이 억제되는지 확인하기 위하여 하기 실험을 수행하였다. 구체적으로, 표 1의 CgC4 초파리를 PI3K DN 초파리(지배적 네거티브 PI3K를 발현하는 초파리) 또는 dsInR 초파리(InR에 대한 dsRNA를 발현하는 초파리)와 교배하여 Cg>PI3K DN(지방체 특이적으로 지배적 네거티브 PI3K를 발현) 및 Cg>dsInR(지방체 특이적으로 InR에 대한 dsRNA를 발현)를 제조하였다. 상기 CgC4, Cg>PI3K DN 및 Cg>dsInR 초파리의 체구를 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 측정하여 비교한 결과, Cg>PI3K DN 및 Cg>dsInR 초파리는 CgC4 초파리에 비해 성충의 체구가 더 작았다. 또한, CgC4 및 Cg>PI3K DN 초파리의 날개의 세포 크기를 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 측정하여 비교하였으나, 유의한 차이는 없었고, CgC4 및 Cg>dsInR 초파리의 날개의 세포 수를 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 측정하여 비교하였을 때 Cg>dsInR 초파리의 날개 세포 수가 CgC4 초파리보다 적었다(도 18). 실시예 12 . miR-8 널 초파리의 지방체에서 인슐린 신호전달의 특이적 붕괴 확인 본 발명자들은 초파리 지방체에서 인슐린 신호전달을 억제시켰을 때 miR-8 널 초파리와 유사하게(도 4) 체구가 작고 날개의 세포수가 적은(도 22)초파리가 나타나는 것으로부터, USH가 인슐린 신호전달을 억제하여 신체 성장을 억제할 것이라는 가정을 하고, miR-8 널 초파리의 지방체에서 인슐린 신호전달에 결함이 있는지 살펴보았다. 구체적으로, tGPH 벡터(PH 도메인에 융합된 GFP 단백질을 발현하는 벡터, Britton et al. , 2002)를 야생형 유충 또는 miR-8 널 유충에 상기 실시예 6-2와 동일한 방법으로 형질도입해 발현시킨 다음, 각 그룹의 3기 유충을 해부하여 지방체에서 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 면역 염색을 수행하였다. 이때, tGFP 염색시에는 고정을 위해 Zamboni's fixative(4% paraformaldehyde, 7.5% saturated picric acid in PBS)를 사용하였고, 항 GFP 항체(Sigma, 미국) 및 항-FOXO 항체(1:200, O. Puig로부터 얻음)를 사용하였다. phalloidin 및 DAPI으로 상기 야생형 유충 또는 miR-8 널 유충의 지방체 조직 시료를 염색하여 액틴 및 핵을 각각 관찰하였다. PH 도메인은 PI3K에 의해 생성된 세포막-부착 PIP3(membraneanchored phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate)와 결합하므로, tGFP에 의해 발현되는 GFP 신호를 통해 세포막-부착 PIP3를 탐지하여 PI3K 활성을 측정할 수 있다. 본 발명자들은 야생형과 비교하였을 때 miR-8 널 초파리의 지방체에서 PI3K 활성이 하향 조절되어(도 23) FOXO의 핵위치화가 더 증가된 것(도 23)을 확인하였다. 또한, 야생형 유충 또는 miR-8 널 유충의 지방체 조직에서 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 항-p-Akt(인산화-Akt) 항체(Ser505, Cell Signalling), 항-Akt 항체(Cell Signalling, 미국), 항-p-JNK(인산화-JNK) 항체(Santa cruz, 미국) 및 항-JNK 항체(Santa cruz, 미국)를 이용하여 웨스턴 블롯을 수행한 결과 miR-8 널 초파리의 지방체에서 대조군과 비교하였을 때 인산화-JNK의 수준은 차이가 없었지만 인산화-Akt는 상당히 감소되어 있었다(도 24). 이로부터 miR-8 널 유충의 지방체에서 인슐린 신호전달이 특이적으로 붕괴되어 있음을 알 수 있었다. 실시예 13 . miR-8이 PI3K을 활성화시켜 세포-자발적인 방법으로 세포성장을 촉진 <13-1> miR-8에 의한 PI3K 활성화 여부 확인 본 발명자들은 지방 세포에서 miR-8의 기능을 더 알아보기 위하여, miR-8 이형 접합체의 지방체에서 miR-8이 발현될 때 GAL4가 과발현되는 모자이크 클론을 공지의 방법을 이용하여 제조하였다(Seth S. Blair, Generating Imaginal Disc Clones in Drosophila, CSH Protocols , 2007; pdb.prot4793). miR-8을 과발현하는 모자이크 지방 세포에서 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 tGPH 벡터를 형질전환한 후 항-GFP 항체(세포막 염색, PI3K 활성 측정) 및 항-CD2 항체(miR-8 널 세포 염색)를 이용하여 면역염색을 실시한 결과, miR-8 과발현 세포의 세포막에서 GFP 신호가 증가하였고, 세포 크기도 miR-8 널 세포에 비해 큰 것을 관찰하였다(도 25). 이는 miR-8이 세포-자발적인 방법으로 PI3K을 활성화시켜 세포성장을 촉진하는 것을 시사한다. <13-2> miR-8의 지방체 조직 특이적인 세포-자발적 성장 촉진 확인 본 발명자들은 다음으로 트윈-스폿 분석[Twin-spot analysis(mitotic clone analysis)]를 통해 기능 결핍 표현형(loss of function phenotype)을 관찰하고자 하였다. FLP/FRT 시스템을 사용하여 miR-8의 유사분열 널 클론(mitotic null clone)을 제조하였다(Golic, K.G . and Lindquist, S, 1989). 이때, 열충격을 주었을 때 특이적으로 크로모좀 리컴비네이션이 일어나 세포분열후 한 쪽 세포는 널 클론이 되고 다른 한쪽 세포는 두개의 표현형을 갖는 트윈-스폿이 된다. miR-8 널 클론의 세포는 트윈 스폿(miR-8 야생형 카피에서 얻은 세포)의 주변 세포보다 더 작았다(도 26 및 도 27). 이는 지방체에서 miR-8이 인슐린 신호전달을 증진시켰던 것에서 예견된 바에 의하면, miR-8이 지방 세포의 성장도 촉진한다는 것을 가리킨다. 본 발명자들은 배아기 또는 새로 부화된 유충기에서 클론을 유도하였을 때 트윈 스팟 세포 근처에 널 클론 세포가 거의 생기기 않는 것을 발견하였다. 이는 유충의 발달동안 miR-8 널 세포의 증식/생존의 실패가 빈번하다는 것을 의미한다(도 26). 날개 또는 눈 디스크에서 상기와 동일한 방법으로 트윈-스폿 분석을 실시하였을 때, miR-8 널 클론은 생성되었지만, 상기 기관의 성장 억제는 미미했다(Karres et al. , 2007)(도 28). 이로부터 세포 성장에서 miR-8의 효과는 조직 형태에 의존적인 것을 알 수 있었고, 이는 USH가 지방체에는 존재하지만 날개 전구 세포 또는 눈 디스크에서는 존재하지 않는 사실로부터 설명될 수 있을 것이다(Cubadda et al. , 1997)(도 29). 실시예 14 . 인슐린 신호전달 과정에서 ush 의 역할 확인 <14-1> 인슐린 신호전달 과정에서 USH의 역할 확인 본 발명자들은 USH가 인슐린 신호전달을 음성적으로 조절하는지 확인하기 위하여 USH를 과발현하는 지방세포의 모자이크 클론을 상기 실시예 13-1과 동일한 방법으로 제조하였다. 상기 USH-과발현 모자이크 클론에서 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 tGPH 벡터를 형질전환한 후 항-GFP 항체(세포막 염색, PI3K 활성 측정) 및 항-LacZ 항체(USH 발현 세포 염색)를 이용하여 면역염색을 실시한 결과, USH-과발현 세포는 주변의 야생형 세포와 비교하였을 때 크기가 작았고, 세포막에서 상당히 낮은 tGPH 신호가 나타났으며(도 30 및 도 31), 핵에서 FOXO 신호가 높았다(도 32). <14-2> 인슐린 신호전달 경로에서 USH의 조절 위치 확인 본 발명자들은 ush 녹다운 표현형을 관찰하기 위하여 ush 에 대한 dsRNA를 발현하는 모자이크 지방 세포를 상기 실시예 13-1과 동일한 방법으로 제조하였다. 상기 모자이크 ush 돌연변이 세포에서 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 tGPH 벡터를 형질전환한 후 항-GFP 항체(세포막 염색, PI3K 활성 측정) 및 항-CD2 항체(miR-널 세포 염색)를 이용하여 면역염색을 실시한 결과, tGPH 신호가 상당히 증가되었고(도 33), 핵의 FOXO 신호는 감소된 것을 확인하였다(도 34). 이로부터, 세포 자발적인 방법에서 USH는 PI3K와 평행하거나 상위에서 인슐린 신호 전달을 억제하는 것을 알 수 있었다. 실시예 15 . ush 발현의 증가에 의한 miR-8 널 유충의 지방체의 인슐린 신호전달 억제 확인 과도한 인슐린 신호전달은 인슐린 수용체( Inr ) 및 사이토헤신cytohesin Steppke(step )의 수준을 FOXO의 음성 피드백을 통하여 감소시키는 것으로 알려져 있다(Fuss et al. , 2006; Puig and Tjian, 2005). 본 발명자들은 miR-8이 발현되지 않을 때 인슐린 신호전달이 감소되는 것이 USH의 녹다운을 통해 회복되는지 확인하기 위하여 CgG4 , mir8 CgG4, mir8 CgG4>mir8 및 mir8 Cg>ush i 초파리의 지방체 세포에서 전체 RNA를 분리한 뒤 FOXO의 표적 유전자인 Inr 및 step mRNA에 대한 정량적 RT-PCR을 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 수행하였다. 이때, 사용한 프라이머를 표 7에 나타내었다. 그 결과, 상기 FOXO의 두 표적은 miR-8 널 유충의 지방체에서 상향 조절되어 있었고, miR-8의 재도입에 의해 급격히 발현이 감소되는 것을 확인하였다(도 35). 특히, mir8 Cg>ush i의 지방체에서 FOXO 표적 유전자인 Inr 및 step 의 mRNA 수준이 시켰다(도 35). 이로부터, miR-8 널 유충의 지방체에서 ush 발현의 증가가 인슐린 신호전달의 결핍에 적어도 일부 영향을 미치는 것을 알 수 있었다. 표 7 유전자 프라이머 센스 프라이머 안티센스 프라이머 Inr 서열번호 106 5'-AACAGTGGCGGATTCGGTT-3' 서열번호 107 5'-TACTCGGAGCATTGGAGGCAT-3' step 서열번호 108 5'-CACCAGGAACTTCTTGAATC-3' 서열번호 109 5'-TTCTTTGTACCAGGATGTCA-3' 실시예 16 . miR-200의 표적 유전자인 FOG2가 인간 세포주에서 PI3K를 조절 <16-1> fog2 3' UTR의 돌연변이 miR 표적 부위에 도입된 돌연변이에 서 miR-200에 의한 조절 여부 확인 상기 실시예 7의 miRNA 표적 유전자 탐색 결과 ush mRNA는 하나의 miR-8의 예측된 결합 부위를 가지고 있는데 반해, ush 의 포유동물 오르쏘로그인 FOG2 는 적어도 세 개의 miR-200 패밀리 miRNA의 예측된 결합부위를 가지고 있었다(도 36 및 37). 본 발명자들은 초파리 miR-8 miRNA가 ush mRNA의 3' UTR에 직접 결합하여 발현을 조절했던 것처럼, 인간 miR-200 패밀리 miRNA도 fog2 mRNA의 3' UTR에 직접 결합하여 발현을 조절하는지 확인하기 위하여 하기 실험을 수행하였다. 구체적으로, 서열번호 110으로 기재되는 FOG2의 cDNA를 수득하기 위하여, K562 세포주로부터 RNeasy mini kit(QIAGEN, 미국)를 이용하여 전체 RNA를 추출한 뒤, 전체 RNA 1 ㎍과 Oligo-dT 1 ㎕(Invitrogen, 미국)에 증류수를 50 ㎕까지 채운 후, SuperScript First-Strand Synthesis System(Invitrogen, 미국)에 넣어 RT-PCR 반응 시켰다. 65℃에서 6분, 4℃에서 5분, 42℃에서 60 분, 95℃에서 5 분, 4℃에서 5 분간 반응하여 cDNA를 합성하였다. 상기 cDNA(3~5 ㎍)을 주형으로 하여, 서열번호 111(5'-GGATCCATGTCCCGGCGAAAGCAAAGC-3') 및 서열번호 112(5'-GCGGCCGCTCATTTGACATGTTCTGCTGCATG -3')의 프라이머 쌍 및 PCR Mastermix(Promega, 미국)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 상기의 반응 완료 후 생성된 FOG2의 PCR 산물을 Bam HI 및 Not I의 제한 효소로 각각 절단한 다음, 동일한 제한 효소로 절단한 pCK-flag vector(Heo I et al ., Cell , 2009)에 삽입하여 \"pCK-FOG2\" 벡터를 제조하였다. 상기 pCK-FOG2, 표 8의 프라이머 및 QuickChange Site-Directed Mutagenesis kit를 사용하여 FOG2 3' UTR의 세 개의 miR-200 표적 부위에 하나(FOG2 m1, FOG2 m2, FOG2 m3), 두 개((FOG2 m12, FOG2 m23) 또는 세 개(FOG2 m123)의 돌연변이를 도입하였다. Hela 세포주에 야생형 FOG2(FOG2 wt), FOG2 m1, FOG2 m2, FOG2 m3, FOG2 m12, FOG2 m23 또는 FOG2 m123을 레닐라 루시퍼라제 발현 벡터 및, 합성된 siGFP, miR-141/200a 또는 miR-200b/c/429와 함께 형질전환 시킨 다음, 상기 실시예 8-2와 동일한 방법으로 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 상기 합성 miRNA는 각 씨드 서열을 포함하는 miRNA를 같은 양으로 혼합하여 사용하였다. 그 결과, fog2 mRNA의 3' UTR의 모든 추정된 표적 부위를 돌연변이 시켰을 때(도 38, m123), miR-200 패밀리 miRNA에 의해 루시퍼라제의 발현이 억제되지 않았다. 따라서 상기 fog2 mRNA의 3' UTR에 존재하는 예측된 표적 부위를 통해 miR-200-매개 FOG2 발현 억제가 조절되는 것을 시사한다. 한편, 씨드 서열에 하나의 뉴클레오티드 미스매치를 가지고 있는 miR-200a 및 miR-141은 다른 구성원에 비해 덜 효과적이기는 하나 루시퍼라제 발현을 억제시켰다. 이는 비정규 표적부위도 표적유전자의 발현 감소를 야기할 수 있음을 시사한다(Bartel, DP 2009, Cell 136, 215-233; Brennecke, J et al., 2005, PLoS Biol 3, e85). <16-2> 조직별 FOG2 단백질 및 miR-200c 클러스터 miRNA의 발현 사이의 상관관계 확인 FOG2는 심장, 뇌, 고환, 간, 폐 및 골격근에서 발현된다(Holmes et al. , 1999; Lu et al. , 1999; Svensson et al. , 1999; Tevosian et al. , 1999). 성충 조직에서는 상대적으로 광범위하게 발현됨에도 불구하고, FOS2의 기능에 대해서 배아 심장 발달에서의 역할에 비하여 알려진 바가 적다(Fossett and Schulz, 2001). 한편, miR-200 miRNA는 뇌하수체, 갑상선, 이자섬, 고환, 전립선, 난소, 유방 및 간을 포함하는 다양한 성충 기관에서 발현되는 것으로 알려져 있다(Landgraf et al. , 2007). 본 발명자들은 각각 다른 기관으로부터 유래한 인간 세포주에서 FOG2 단백질 및 miR-200c 클러스터 miRNA의 발현 사이의 상관관계를 각 세포주에서 FOG2 단백질 및 miR-200 패밀리 miRNA의 발현을 각각 웨스턴 블롯 및 노던 블롯을 수행하여 확인하였다. 구체적으로, HepG2, Hep3B, Huh7, FAO, AsPC1, PANC1, SW480, HCT116, HCT116p53KD, MCF7, MDAMB231, U2OS 및 Hela 세포주에서 항-FOG2 항체(Santa cruz) 및 항-GAPDH 항체(Santa cruz)를 이용하여 상기 실시예 4의 방법과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 또한, HepG2, Hep3B, Huh7, FAO, AsPC1, PANC1, SW480, HCT116, HCT116p53KD, MCF7, MDAMB231, U2OS 및 Hela 세포주에서 Trizol reagent를 이용하여 전체 RNA를 분리한 후 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 노던 블롯을 수행하였다. 이때, miR-141 및 miR-200c에 상응하는 올리고뉴클레오티드를 [γ 32 -ATP]로 말단-표지하여 노던 블롯의 프로브로 사용하였다. 그 결과, 일반적으로 miR-200c 클러스터 일원 및 FOG2의 발현 수준은 FOG2 조절에서 miR-200의 억제 역할을 뒷받침하는 음성적 상관관계를 가지고 있었다(도 39). 표 8 유전자 프라이머 센스 프라이머 안티센스 프라이머 m1 서열번호 113 5'-TTAATTTATTTTACCAGTGACATTCATAGCTGTGGTT-3' 서열번호 114 5'-AACCACAGCTATGAATGTCACTGGTAAAATAAATTAA-3' m2 서열번호 115 5'-ACAAAATTACTGGAAGTGACATTGTAAGTAATGAGG-3' 서열번호 116 5'-CCTCATTACTTACAATGTCACTTCCAGTAATTTTGT-3' m3 서열번호 117 5'-TTGTAAGTAATGAGGTGACGTTAATCAGTTTTATCT-3' 서열번호 118 5'-AGATAAAACTGATTAACGTCACCTCATTACTTACAA-3' 실시예 17 . miR-200에 의한 PI3K-Akt-FOXO 신호전달의 특이적 조절 확인 <17-1> FOG2의 인슐린 신호전달 과정에서의 연관성 확인 본 발명자들은 miR-200 miRNA에 의해 실제로 FOG2가 감소되고, 초파리 인간 miR-200이 miR-8 miRNA의 경우와 같이 인슐린 신호전달의 조절에서 보존된 역할을 가지고 있는지 확인하기 위하여, miR-200 및 FOG2가 상대적으로 낮지만 탐지가능한 수준으로 발현되는 간세포 암종인 Huh7 세포(도 39)에 30 nM의 합성된 siGFP, miR-141/200a 또는 miR-200b/c/429를 형질전환 시킨 다음, 항-FOG2 항체, 항-p-Akt 항체, 항-Akt 항체 및 항-GAPDH 항체를 이용하여 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 그 결과, FOG2 단백질 수준이 상당히 감소되었다(도 40). 또한, 상대적으로 높은 수준의 miR-200 miRNA를 발현하는 췌장암 세포주인 AsPC1 세포에 siGFP, miR-141/200a 또는 miR-200b/c/429에 대한 2'-O-메틸 올리고뉴클레오티드 안티센스(2'-O-methyl oligonuclelotides antisense)(표 9, 삼천리)를 200 nM로 처리한 후 상기와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하여 확인한 결과, FOG2 단백질 수준이 증가되었다(도 41 및 도 39). 상기 결과는 FOG2가 내재적 miR-200 miRNA의 진적한 표적임을 시사한다. miR-200 패밀리를 형질전환 시켰을 경우, 음성 대조군을 형질도입시킨 경우와 비교하여 Akt의 인산화가 증가하였고(도 40), miR-200 패밀리 억제자를 형질전환 시켰을 경우에는 Akt 인산화가 감소되었다(도 41). 또한, FAO 세포주에 siGFP 또는 siFOG2(서열번호 119: 5'-UUAUUCAAGUCCAUCUUCCdTdT-3', 삼천리) 를 처리한 후 상기와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하여 확인한 결과, FOG2녹다운은 p-Akt 수준을 증가시켜, miR-200 패밀리 miRNA와 유사한 효과를 나타내었다(도 42). 표 9 서열 번호 염기 서열 anti-siGFP 서열번호 120 5'-AACAUCGCCAUCUAAUUCA-3' anti-miR-141 서열번호 121 5'-CCAUCUUUACCAGACAGUGU UA-3' anti-miR-200a 서열번호 122 5'-ACAUCGUUACCAGACAGUGU UA-3' anti-miR-200b 서열번호 123 5'-UCAUCAUUACCAGGCAGUAU UA-3' anti-miR-200c 서열번호 124 5'-UCCAUCAUUACCCGGCAGUAUUA-3' anti-miR-429 서열번호 125 5'-ACGGUUUUACCAGACAGUAUUA-3' <17-2> FOG2의 인슐린 신호전달 과정에서의 역할 확인 본 발명자들은 Hep3B 세포주에 pCK-flag(공벡터) 및 상기 실시예 16-1에서 제조한 pCK-FOG2를 형질전환 시킨 다음, p85α에 대한 항체를 사용하여 면역복합체 키나아제 분석을 통해 PI3K 활성에 대한 FOG2의 효과를 확인하였다(도 43). 구체적으로, Hep3B 세포주에 pCK-flag(공벡터) 및 상기 실시예 16-1에서 제조한 pCK-FOG2를 형질전환 시킨 다음, 혈청이 없는 배지 또는 100 ng/㎖의 IGF-1을 포함하는 배지로 교체해 주었다. 24시간이 지난 후 용해 완충 용액(137 mM NaCl, 20 mM Tris-HCl(pH 7.4), 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.1 mM sodium orthovanadate, 1 % NP-40)으로 처리하여 단백질을 분리한 다음, 상기 시료에 항-p85α단일클론 항체(Santa Cruz)를 처리하여 PI3K를 면역침전 시켰다. 침전된 항체-PI3K 면역 복합체를 단백질 A-세파로즈 비드(protein A-Sepharose bead)(Pharmacia, 스웨덴)와 혼합시킨 다음, 용해 완충 용액으로 두 1, 세척 완충 용액(0.1 M Tris-HCl ( pH 7.4), 5 mM LiCl, and 0.1 mM sodium orthovanadate)으로 두 1 세척하였다. PI3K 활성은 상기 단백질-A 세파로즈 비드/항체-PI3K 면역 복합체, 10 ㎍의 음파-분쇄된 PIP2(Calbiochem, 미국) 및 1 ㎕의 [γ- 32 P]ATP(500 μCi/ml)를 60 ㎕ 키나아제 분석 버퍼[10 mM Tris-HCl ( pH 7.4), 150 mM NaCl, 1 mM sodium orthovanadate 및 10 ㎕의 100 mM MgCl2 함유]에 첨가하여 분석하였다. 37℃에서 20분간 반응시킨 뒤 20 ㎕의 6N HCl을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 지질은 CHCl3:MeOH ( 1:1)로 추출하였으며, scintillation counter를 사용하여 분석하였다. in vitro PI3K 활성 분석을 위하여, 상기 면역 복합체를 정제된 His-표지된 FOG2 단백질과 4℃에서 2시간 동안 배양하였다. 그 결과, Hep3B 세포에 FOG2-발현 플라스미드를 형질도입 시켰을 경우, IGF-1(insulin like growth factor-1)은 PI3K 활성을 유도하는데 실패하였고, 이는 POG2가 PI3K를 억제시키는 것을 시사한다(도 43). 또한, 상기와 동일한 조건으로 형질전환 시킨 후 IGF-1을 처리하거나 처리하지 않은 세포주에서 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 항-p-Akt 항체, 항-Akt 항체 및 항-GAPDH 항체를 이용하여 웨스턴 블롯을 수행한 결과, IGF-1-처리된 세포에서 FOG2를 처리했을 때, FOG2를 처리하지 않은 경우와 비교하여 Akt의 인산화가 감소하였다(도 44). <17-3> miR-8가 인슐린 신호전달 경로에 미치는 영향 확인 본 발명자들은 Akt의 하류 변환자에 대한 miR-200 miRNA의 효과를 분석하였다(도 44 내지 도 47). Akt는 FOXO 활성을 억제시키므로, 본 발명자들은 8개 FOXO 결합 결합 부위를 가지고 있는 루시퍼라제 리포터 플라스미드(pFK1tk-luc)(Biggs, WH et al., 1999, Proc Natl Acad Sci U S A 96, 7421-7426)를 이용하여 배양된 세포에서 FOXO 활성의 수준을 결정하였다. 구체적으로, Hep3B 세포에 합성된 siGFP, miR-141, miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-429 또는 siFOG2를 pFK1tk-luc 벡터와 함께 형질전환 시킨 다음, 상기 실시예 8-2와 동일한 방법으로 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 또한, Hep3B 세포에 루시퍼라제, miR-141, miR-200a, miR-200b, miR-200c 또는 miR-429에 상보적인 서열을 가지는 올리고뉴클레오티드를 pFK1tk-luc 벡터와 함께 형질전환 시킨 다음 상기와 동일한 방법으로 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 아울러, Hep3B 세포주에 pCK-flag(공벡터) 및 상기 실시예 16-1에서 제조한 pCK-FOG2를 형질전환 시킨 다음, 상기와 동일한 방법으로 루시퍼라제 활성을 측정하였다. Hep3B 세포에서 루시퍼라제의 활성은 miR-200 miRNA의 형질도입 및 FOG2 녹다운에 의해서 상당히 감소되었다(도 45). 또한, 상기 세포에 miR-200 억제자의 처리에 의해 FOXO 활성이 증가되었다(도 46). 이와 일치하게, FOG2가 과발현되었을 경우 FOXO 활성이 증가되었다(도 47). <17-4> miR-8에 의한 FOG2 발현 조절이 인슐린 신호전달 경로에 미치는 영향 확인 본 발명자들은 miR-200이 인슐린 신호전달 경로에 특이적으로 영향을 미치는지 확인하기 위하여 HepG2 세포주에 pCK-flag(공벡터) 또는 상기 실시예 16-1에서 제조한 pCK-FOG2를 형질전환 시킨 다음, 혈청이 없는 배지 또는 100 ng/㎖의 IGF-1을 포함하는 배지로 교체해 준 다음, 상기 세포에서 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 항-p-ERK 항체(Sigma, 미국), 항-ERK 항체(Sigma, 미국) 및 항-GAPDH 항체를 이용하여 웨스턴 블롯을 수행한 결과, PI3K 신호전달경로의 구성 요소의 경우와 다르게, Erk의 인산화 수준은 FOG2의 처리 여부와 상관없이 유사하였다(도 44). 또한, Huh7 세포주에 합성된 siGFP, miR-141/200a 또는 miR-200b/c/429를 형질전환 시킨 후, 아무것도 처리하지 않거나, Ly294002(PI3K 억제자), SB600125(JNK 억제자) 또는 U0126(Mek1 억제자)을 각각 10 μM로 처리한 다음 상기 실시예 17-3와 동일한 방법으로 FOXO 활성을 측정하였다. 그 결과, JNK 또는 Mek1/2의 억제자는 miR-200-매개 FOXO 조절에 영향을 주지 않았지만, PI3K 억제자를 처리한 경우 miR-200에 의해 FOXO 활성이 감소하지 않았다(도 45). 상기 결과로부터, miR-200은 PI3K-Akt-FOXO 신호전달을 특이적으로 조절하는 것을 알 수 있었다. 실시예 18 . PI3K의 음성 조절자로 기능하는 FOG2 PI3K 및 AKT의 자극은 세포 증식을 촉진하고, 아폽토시스를 억제한다고 알려져 있기 때문에(Pollak, 2008), 본 발명자들은 Hep3B 세포에서 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 통하여 세포 생존력을 측정하였다. 구체적으로, Hep3B 세포를 96-웰 플레이트에 분주한 후, 30 nM의 합성된 siGFP, miR-141, miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-429 또는 siFOG2를 형질전환 시킨 다음, 50 μl의 MTT 용액(2 mg/ml)(Promega, 미국)을 각 웰에 분주한 후 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 이후 각 웰에 150 μl의 DMSO를 첨가한 후 590 nm 파장에서 마이크로플레이트 리더기(Bio-rad, 미국)를 사용하여 측정하였다. 또한, Hep3B 세포에 200 nM의 루시퍼라제, miR-141, miR-200a, miR-200b, miR-200c 또는 miR-429에 각각 상보적인 서열을 가지는 200 nM의 올리고뉴클레오티드를 형질전환 시킨 다음 상기와 동일한 방법으로 MTT 분석을 실시하였다. 그 결과, miR-200 miRNA의 도입은 세포 생존력을 증가시켰고(도 48), 상기 miRNA의 억제자의 도입은 이와 반대 효과를 나타내었다(도 49). FOG2의 활동 메카니즘을 확인하기 위하여, 본 발명자들은 Hep3B 세포주에서 p85α에 대한 면역 침강법을 수행한 뒤, p85α, p110 및 IRS-1에 대한 웨스턴 블롯을 수행하였다(도 50). 특히, FOG2가 발현될 때, p85α와 함께 침전된 p110 및 IRS-1의 양은 감소하였다. 이로부터, FOG2는 IRS-1/p85αp110 복합체의 형성을 방해함으로써 PI3K의 음성 조절자로서 역할을 하는 것을 알 수 있었다. 실시예 19. p85α와 직접 결합하여 PI3K를 억제하는 FOG2 <19-1> 세포 내에서 FOG2 및 PI3K의 상호작용 확인 FOG2가 핵 전사 공동조절자인 것으로 생각되지만, 몇몇의 연구에서 FOG2는 세포질에도 위치하는 것으로 보고되었다(Bielinska et al. , 2005; Clugston et al. , 2008). 상기 결과를 확인하기 위하여, 본 발명자들은 Hela 또는 PANC1 세포에서 핵 및 세포질 분획을 분리한 다음, 각각의 분획에서 단백질을 분리하여 항-FOG2 항체, 항-Lamin 항체(핵 분획)(Santa Cruz, 미국) 및 항-Tubulin 항체(세포질 분획)(Santa Cruz)를 사용하여 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행한 결과, 핵 보다 세포질에서 더 우세하게 관찰되었다(도 51). HepG2 세포에서 DAPI 염색 및, 항-FOG2 항체 및 항-p85α항체를 사용하여 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 면역염색을 수행한 결과, FOG2가 세포질에서 위치하는 것을 보여주었고(도 52), 이는 FOG2가 세포질 내에서 기능을 담당하는 것을 시사하는 것이다. FOG2가 PI3K를 억제하고 p85α와 함께 위치하는 것을 감안할 때(도 38 내지 도 54), 본 발명자들은 FOG2가 PI3K와 상호작용하는 것이 아닌지 의문을 품게 되었다. 본 발명자들은 PANC1 세포에 1 ㎍의 (Santa cruz)를 처리하거나 처리하지 않은 경우에서 상기 17-2와 동일한 방법으로 면역침전을 수행한 뒤, 항-FOG2 항체 및 항-p85α항체를 이용하여 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하여 내재적 FOG2의 발현을 확인한 결과, PI3K의 조절 서브유니트인 p85α의 상당한 양이 항-FOG2 항체와 함께 침전되었다(도 56). <19-2> 시험관에서 FOG2 및 PI3K의 상호작용 확인 본 발명자들은 Hep3B 세포주에 pCK-flag(공벡터) 또는 상기 실시예 16-1에서 제조한 pCK-FOG2를 형질전환 시킨 다음, 혈청이 없는 배지 또는 100 ng/㎖의 IGF-1을 포함하는 배지로 교체해 준 다음, 항-85항체를 이용하여 상기 실시예 17-2와 동일한 방법으로 면역침전을 수행한 다음, 항-p85α항체, 항-p110 항체 및 항-FOG2 항체를 이용하여 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행한 결과, FOG2 및 p85α의 상호작용은 상기 두 단백질이 FLAG-표지된 형태로 발현이 유도된 경우에서도 관찰되었다(도 54 및 도 55). 실시예 20 . 종간에 보존된 miR-8/miR-200 및 USH/FOG2의 기능 <20-1> p85α와 결합하는 FOG2의 도메인의 맵핑 본 발명자들은 p85α와 결합하는 FOG2의 도메인의 맵핑하기 위하여, 상기 실시예 16-1의 FOG2의 cDNA를 주형으로 하여, 하기의 FOG의 절삭(truncated) 돌연변이에 대한 각각의 프라이머를 사용하여 각각의 FPG 절삭 돌연변이에 대한 폴리뉴클레오티드를 증폭하였다. FOG2[1-412](서열번호 126): 센스 프라이머; 서열번호 127, 5'-GGATCCATGTCCCGGCGAAAGCAAAGC-3', 안티센스 프라이머; 서열번호 128, 5'-GCGGCCGCGTGGCTGGCTGTAAGCTGTC-3', FOG2[413-789](서열번호 129) 센스 프라이머; 서열번호 130, 5'-GGATCCCAGACTTATTGACCAGAAG-3', 안티센스 프라이머; 서열번호 131 5'-GCGGCCGCGATATCACATCTTGGGTGGTAG-3', FOG2[802-1151](서열번호 132) 센스 프라이머; 서열번호 133, 5'-GGATCCCTCTGACGATCAACAAGTG-3', 안티센스 프라이머; 서열번호 134 5'-GCGGCCGCTCATTTGACATGTTCTGCTGCATG-3', FOG2[1-506](서열번호 135) 센스 프라이머; 서열번호 136, 5'-GGATCCATGTCCCGGCGAAAGCAAAGC-3', 안티센스 프라이머; 서열번호 137, 5‘-GCGGCCGCTCATTTGACATGTTCTGCTGCATG-3', FOG2[1-789](서열번호 138) 센스 프라이머; 서열번호 139, 5'-GGATCCATGTCCCGGCGAAAGCAAAGC-3', 안티센스 프라이머; 서열번호 140, 5'-GCGGCCGCTCATTTGACATGTTCTGCTGCATG-3', 상기에서 수득한 PCR 산물을 Bam HI 및 Not I의 제한 효소로 각각 절단한 다음, 동일한 제한 효소로 절단한 pCK-flag 벡터에 삽입하여 \"pCK-FOG2_1-412\", \"pCK-FOG2_413-789\", \"pCK-FOG2_802-1151\", \"pCK-FOG2_1-506\" 및 \"pCK-FOG2_1-789\"의 FOG 돌연변이에 대한 발현벡터를 제조하였다. 상기에서 수득한 N-말단에 FLAG-표지를 포함하는 각각의 돌연변이를 HepG2에서 각각 발현시킨 후, 항-FLAG 항체를 사용하여 상기 실시예 17-2와 동일한 방법으로 면역침강시킨 후, 항-p85α항체 및 항-FOG2 항체를 이용하여 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 분석하였다. 그 결과, FOG2(507-789 aa)의 중간 영역이 p85α와의 상호작용을 매개하는 것을 확인하였다(도 55). <20-2> p85α 결합-FOG2 도메인의 PI3K 활성 억제 확인 본 발명자들은 HepG2 세포에서 상기에서 제조한 돌연변이 FOG2 단백질들을 발현시켰을 때, 상기 중간 영역이 PI3K를 억제하는데 충분한지 확인해보았다(도 56). 그 결과, PI3K 활성에서 N-말단 부위 또는 C-말단 부위는 억제 효과가 없었지만 상기 중간 영역은 상당한 PI3K 억제효과를 가지고 있었다(도 56). <20-3> 종간에 보존된 FOG2 및 p85α의 직접적인 결합 본 발명자들은 FOG2가 p85α와 직접적으로 결합하는지 실험하기 위하여, 상기 실시예 20-1에서 수득한 p85α유전자에 대한 PCR 산물을 BamHI 과 EcoRI으로 절단한 다음, 동일한 제한효소부위로 절단된 pGEX5X-1 벡터(GE Healthcare, 미국)에 삽입하여 GST-융합 재조합 p85α발현 벡터를 제조하였다. 상기 발현벡터를 BL21(Promega, 미국)에 전기천공법으로 형질전환 시킨 후, 공지의 방법을 이용하여 단백질 FOG2 단백질을 박테리아에서 발현 및 정제하였고(Studier, F.W. et al ., 1986, J. Mol. Biol. 189, 113-130), 상기 정제된 GST-융합 재조합 p85α단백질을 하기 in vitro 결합 분석에 사용하였다. 상기 재조합 FOG2 단백질은 재조합 p85α와 특이적으로 결합하는 FOG2(413-789 aa)의 중간 영역을 포함한다(도 57). 본 발명자들은 FOG2가 재조합 FOG2를 이용한 in vitro PI3K 분석과 같이, 직접적으로 p85α를 억제하는지 확인하였다. 중간영역(tro PI3K 분석과)을 포함하는 재조합 FOG2 단백질을 면역침강된 PI3K 복합체에 첨가하였을 때 PI3K의 활성이 상당히 감소되었다(도 58). 이러한 결과는 FOG2가 p83에 직접적으로 결합하여 PI3K 활성의 억제를 야기하는 것을 시사한다. 특히, 본 발명자들은 dp60이 USH와 인간 HEK293T 세포에서 함께 발현되었을 때, 초파리 USH가 초파리 p60(dp60, p85α의 초파리 오르쏘로그)과 물리적으로 상호작용하는 것을 발견하였다(도 59 및 도 60). 이를 통해 USH/FOG2의 활동 메카니즘은 종족을 넘어서 보존된 것임을 알 수 있었다(도 61). 인간 암세포주에서 miR-200의 발현을 억제하거나 FOG2를 발현시켰을 때 세포 성장을 촉진하는 PI3K 활성이 감소되는 것을 확인하였으므로, miR-200 및 FOG2를 항암제 등 인슐린신호전달 조절물질의 스크리닝에 유용하게 사용할 수 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(P.C.T.)","inventorModel":{"inventors":[{"name":{"value":"KIM VIC NARRY","valueNormalised":"Kim Vic Narry"},"inventorship":null},{"name":{"value":"LEE JUNG HYUN","valueNormalised":"Lee Jung Hyun"},"inventorship":null},{"name":{"value":"HYUN SEOGANG","valueNormalised":"Hyun Seogang"},"inventorship":null},{"name":{"value":"JIN HUA","valueNormalised":"Jin Hua"},"inventorship":null}],"inventorships":[],"unmatchedInventorships":[],"activeUserHasInventorship":false},"simpleFamilyId":231753907,"citesPatentCount":0,"countrySpec":{"countryName":"WIPO (P.C.T.)","description":"INTERNATIONAL APPLICATION PUBLISHED WITH INTERNATIONAL Search Report","rule":"","docType":"PATENT_APPLICATION"},"pageTitle":"WO 2011/068260 A1 - Microrna Regulating The Insulin Signaling Pathway, And Method For Screening Material For Controlling The Action Of A Target Thereof","documentTitle":"Microrna Regulating The Insulin Signaling Pathway, And Method For Screening Material For Controlling The Action Of A Target Thereof"},"claims":{"source":"xml_claims","claims":[{"lines":["1) miR-200 패밀리 miRNA 또는 miR-8 miRNA를 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량 또는 활성을 측정하는 단계; 및, 3) 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성이 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법."],"number":1,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 1항에 있어서, 상기 miR-200 패밀리 miRNA를 발현하는 세포주는 심장, 뇌, 고환, 간, 폐 및 골격근 조직으로부터 유래한 인간 세포주인 것을 특징으로 하는 방법."],"number":2,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 1항에 있어서, 상기 miR-8 miRNA를 발현하는 세포주는 지방체 조직으로부터 유래한 초파리 세포주인 것을 특징으로 하는 방법."],"number":3,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 1항에 있어서, 상기 피검화합물은 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법."],"number":4,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 1항에 있어서, 상기 단계 2)의 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량은 웨스턴 블롯, 면역염색법, 형광염색법 및 리포터 분석(reporter assay)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법."],"number":5,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 1항에 있어서, 상기 단계 2)의 FOG2 또는 USH 단백질의 활성은 ⅰ) p85α/p110/IRS-1 복합체의 활성을 측정하는 단계; ⅱ) FOXO mRNA 또는 단백질의 발현량을 측정하는 방법; 및, ⅲ 세포 성장 및 증식을 측정하는 방법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법."],"number":6,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 6항에 있어서, 상기 p85α/p110/IRS-1 복합체의 활성은 AKT 단백질의 인산화를 측정함으로써 측정되는 것을 특징으로 하는 방법."],"number":7,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["1) FOG2 또는 USH를 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량 또는 활성을 측정하는 단계; 및, 3) 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성이 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법."],"number":8,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 8항에 있어서, 상기 FOG2를 발현하는 세포주는 심장, 뇌, 고환, 간, 폐 및 골격근 조직으로부터 유래한 인간 세포주인 것을 특징으로 하는 방법."],"number":9,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 8항에 있어서, 상기 USH를 발현하는 세포주는 지방체 조직으로부터 유래한 초파리 세포주인 것을 특징으로 하는 방법."],"number":10,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 8항에 있어서, 상기 피검화합물은 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법."],"number":11,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 8항에 있어서, 상기 단계 2)의 FOG2 또는 USH 단백질의 발현량은 웨스턴 블롯, 면역염색법, 형광염색법 및 리포터 분석(reporter assay)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법."],"number":12,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 8항에 있어서, 상기 단계 2)의 FOG2 또는 USH 단백질의 활성은 ⅰ) p85α/p110/IRS-1 복합체의 활성을 측정하는 단계; ⅱ) FOXO mRNA 또는 단백질의 발현량을 측정하는 방법; 및, ⅲ 세포 성장 및 증식을 측정하는 방법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법."],"number":13,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 13항에 있어서, 상기 p85α/p110/IRS-1 복합체의 활성은 AKT 단백질의 인산화를 측정함으로써 측정되는 것을 특징으로 하는 방법."],"number":14,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["1) 피검 화합물의 존재 하에 FOG2 단백질과 p85α단백질을 접촉시키는 단계; 2) 상기 에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질 사이의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 2)의 시험관에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질 사이의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법."],"number":15,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["1) 피검 화합물의 존재 하에 USH 단백질과 dp60 단백질을 접촉시키는 단계; 2) 상기 에서 USH 단백질 및 dp60 단백질 사이의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 2)의 시험관에서 USH 단백질 및 dp60(Drosophila p60) 단백질 사이의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법."],"number":16,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 피검화합물은 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법."],"number":17,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 단계 3)의 단백질 사이의 결합은 SPR, 단백질 chip, 겔 쉬프트 분석(gel shift assay), 면역침전법, 공동-면역분석방법, 형광면역분석법 및 방사선면역분석법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법."],"number":18,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["1) FOG2 단백질을 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법."],"number":19,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 19항에 있어서, 상기 FOG2를 발현하는 세포주는 심장, 뇌, 고환, 간, 폐 및 골격근 조직으로부터 유래한 인간 세포주인 것을 특징으로 하는 방법."],"number":20,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 19항에 있어서, 상기 단계 2)의 FOG2 단백질 및 p85α단백질의 결합여부는 SPR, 단백질 chip, 겔 쉬프트 분석(gel shift assay), 면역침전법, 공동-면역침전 분석(co-immunoprecipitation), 형광면역분석법 및 방사선면역분석법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법."],"number":21,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["1) USH 단백질을 발현하는 세포주에 피검화합물을 처리하는 단계; 2) 처리한 상기 단계 1)의 세포에서 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합 정도를 측정하는 단계; 및, 3) 피검화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 상기 단계 1)의 세포에서 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합 정도가 변화된 피검화합물을 선별하는 단계를 포함하는 인슐린 신호전달 조절 물질의 스크리닝 방법."],"number":22,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 22항에 있어서, 상기 USH를 발현하는 세포주는 지방체 조직으로부터 유래한 초파리 세포주인 것을 특징으로 하는 방법."],"number":23,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 22항에 있어서, 상기 단계 2)의 USH 단백질 및 dp60 단백질의 결합여부는 SPR, 단백질 chip, 겔 쉬프트 분석(gel shift assay), 면역침전법, 공동-면역침전 분석(co-immunoprecipitation), 형광면역분석법 및 방사선면역분석법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법."],"number":24,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 19항 또는 제 22에 있어서, 상기 피검화합물은 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법."],"number":25,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성을 변화시키는 물질을 유효성분으로 함유하는 인슐린 신호 전달 조절용 조성물"],"number":26,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 26항에 있어서, FOG2에 대한 siRNA를 유효성분으로 함유하는 인슐린 신호 전달 조절용 조성물."],"number":27,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 26항에 있어서, 상기 FOG2에 대한 siRNA는 서열번호 119로 기재되는 것을 특징으로 하는 인슐린 신호 전달 조절용 조성물."],"number":28,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["FOG2 또는 USH 단백질의 발현 또는 활성을 변화시키는 물질을 인슐린 신호전달 조절용 조성물의 제조에 이용하는 용도."],"number":29,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 29항에 있어서, FOG2에 대한 siRNA를 인슐린 신호전달 조절용 조성물의 제조에 이용하는 용도."],"number":30,"annotation":false,"claim":true,"title":false},{"lines":["제 30항에 있어서, 상기 FOG2에 대한 siRNA는 서열번호 119로 기재되는 것을 특징으로 하는 용도."],"number":31,"annotation":false,"claim":true,"title":false}]}},"filters":{"npl":[],"notNpl":[],"applicant":[],"notApplicant":[],"inventor":[],"notInventor":[],"owner":[],"notOwner":[],"tags":[],"dates":[],"types":[],"notTypes":[],"j":[],"notJ":[],"fj":[],"notFj":[],"classIpcr":[],"notClassIpcr":[],"classNat":[],"notClassNat":[],"classCpc":[],"notClassCpc":[],"so":[],"notSo":[],"sat":[]},"sequenceFilters":{"s":"SEQIDNO","d":"ASCENDING","p":0,"n":10,"sp":[],"si":[],"len":[],"t":[],"loc":[]}}